Pesquisadores recebem subsídio do NIH para ajudar a desenvolver terapia genética para o HIV

Pesquisadores recebem subsídio do NIH para ajudar a desenvolver terapia genética para o HIV

Pesquisadores da Escola de Medicina da Universidade de Washington, em St. Louis, receberam uma doação de US$ 6,2 milhões dos Institutos Nacionais de Saúde (NIH) para desenvolver uma terapia genética que alteraria as células B do sistema imunológico para estimulá-las a produzir anticorpos amplamente neutralizantes contra o HIV. Teoricamente, tal abordagem poderia controlar ou eliminar a infecção sem a necessidade de terapia antirretroviral contínua. É mostrado o adenovírus manipulado, que supostamente introduz genes de superanticorpos do HIV nas células B.

As infecções por VIH podem ser controladas com medicação, mas esta terapia deve ser continuada ao longo da vida, pois não existe estratégia para eliminar o vírus do corpo ou controlar a infecção sem tratamento contínuo.

Com o objectivo de desenvolver tal estratégia, investigadores da Escola de Medicina da Universidade de Washington, em St. Louis, receberam uma doação de 6,2 milhões de dólares dos Institutos Nacionais de Saúde (NIH) para desenvolver uma terapia genética que impulsionaria as células B do sistema imunitário para que produzissem anticorpos amplamente neutralizantes contra o VIH. Teoricamente, tal abordagem poderia controlar ou eliminar a infecção sem a necessidade de terapia antirretroviral contínua.

Formas permanentes de controlar ou eliminar a infecção pelo VIH permanecem indefinidas e o seu desenvolvimento é um dos principais objectivos desta área. A ideia de modificar as células B – que produzem anticorpos naturalmente – para garantir que produzem anticorpos específicos que são geralmente eficazes no combate ao VIH é uma estratégia estimulante. Reunimos uma grande equipa com experiência em VIH, terapia genética e modelos animais de infecção para trabalhar em prol deste objectivo.”

David T. Curiel, MD, PhD, Distinto Professor de Oncologia de Radiação

Os co-investigadores principais de Curiel são Michael R. Farzan, PhD, da Harvard Medical School e do Boston Children's Hospital, e Mauricio de Aguiar Martins, PhD, da Universidade da Flórida.

Ao longo das décadas desde o surgimento do VIH, os investigadores descobriram que cerca de 1% das pessoas infectadas com o vírus são capazes de produzir os chamados superanticorpos contra o vírus. Esses indivíduos – os chamados neutralizadores de elite – podem produzir anticorpos contra múltiplas estirpes de VIH.

“Algumas pessoas têm naturalmente anticorpos que se podem ligar e destruir ou desativar estirpes muito diferentes de VIH, e agora temos a capacidade de produzir estes tipos de anticorpos em laboratório”, disse Paul Boucher, estudante de pós-graduação no laboratório de Curiel. "Mas simplesmente dar a outros pacientes estes superanticorpos não é uma solução ideal porque estas proteínas só permaneceriam no corpo temporariamente. Em vez disso, a nossa abordagem é modificar geneticamente as células responsáveis ​​pela produção de anticorpos - as células B do sistema imunitário - para que possam sempre fazê-lo." Produzir superanticorpos contra o HIV sempre que necessário.”

Essas células B projetadas poderiam, teoricamente, criar um estado de vacinação permanente contra o vírus. Mesmo que essa terapia genética não elimine completamente o VIH do corpo, a estratégia poderá permitir o controlo da quantidade de vírus no corpo, mantendo-o em níveis mínimos e produzindo uma cura funcional, segundo os investigadores.

A estratégia é modificar um tipo diferente de vírus chamado adenovírus. Quando usados ​​em terapia genética, esses vírus são geneticamente desativados para que não possam causar doenças. Os investigadores poderiam então manipular o adenovírus para que transportasse o gene responsável pela produção de anticorpos amplamente neutralizantes contra o VIH. No mesmo vetor viral, eles também poderiam conter genes responsáveis ​​pela produção das proteínas de edição do gene CRISPR/Cas9. Desta forma, o veículo de entrega da terapia genética entregaria ao corpo tanto o gene do anticorpo que está inserido no genoma das células B como os genes para construir as ferramentas moleculares para realizar esta edição.

Usando uma estratégia de segmentação em três partes, os pesquisadores projetariam o adenovírus para entregar sua carga genética apenas às células B e evitar outros tipos de células. Eles desenvolveram maneiras de modificar o vírus para atingir diretamente uma proteína expressa na superfície das células B, em vez de outros tipos de células. Os pesquisadores podem limitar ainda mais o direcionamento usando métodos genéticos para garantir que as proteínas CRISPR/Cas9 só possam ser produzidas quando seus genes forem introduzidos nas células B. Finalmente, desenvolveram estratégias para modificar o adenovírus para impedir a sua tendência natural de se acumular no fígado.

Esta estratégia para modificar células B é diferente de outra abordagem de terapia genética adenoviral para o tratamento do VIH que está atualmente em ensaios clínicos liderados pela investigadora principal Rachel M. Presti, MD, PhD, professora de medicina na Divisão de Doenças Infecciosas da Escola de Medicina da Universidade de Washington. O VIH é difícil de remover do corpo porque o vírus integra o seu genoma no ADN das células T da pessoa infectada. A estratégia, atualmente em ensaios clínicos, centra-se em atingir com precisão as proteínas de edição do gene CRISPR/Cas9 para remover o vírus dos genomas de todas as células T infectadas num paciente. Esta estratégia será testada em humanos pela primeira vez num ensaio clínico de Fase 1 para determinar a sua segurança e eficácia preliminar em várias dosagens.

Curiel disse que as células B projetadas estão prontas para o desenvolvimento de novas terapias para tratar uma variedade de doenças. Em novembro, uma terapia com células B geneticamente modificadas foi administrada a um paciente pela primeira vez no Centro Médico da Universidade de Minnesota. Neste caso, a terapia foi concebida para tratar a mucopolissacaridose tipo 1, uma doença potencialmente fatal em que o corpo não possui uma enzima necessária para quebrar grandes moléculas de açúcar nas células.

“A terapia genética com células B modificadas é uma nova e excitante área de pesquisa”, disse Curiel. “Esperamos combinar a nossa experiência em terapia genética de adenovírus, infecção por VIH e modelos de doenças pré-clínicas para concretizar o nosso plano de desenvolver uma terapia de VIH que esperamos possa fornecer controlo da infecção a longo prazo.”

Fontes: