Cercetătorii primesc grant NIH pentru a ajuta la dezvoltarea terapiei genice pentru HIV

Cercetătorii primesc grant NIH pentru a ajuta la dezvoltarea terapiei genice pentru HIV

Cercetătorii de la Washington University School of Medicine din St. Louis au primit o subvenție de 6,2 milioane de dolari de la National Institutes of Health (NIH) pentru a dezvolta o terapie genetică care ar modifica celulele B ale sistemului imunitar, pentru a le stimula să producă anticorpi neutralizanți împotriva HIV. Teoretic, o astfel de abordare ar putea controla sau elimina infecția fără a fi nevoie de terapie antiretrovială continuă. Este prezentat adenovirusul manipulat, care ar trebui să introducă gene de superanticorpi HIV în celulele B.

Infecțiile cu HIV pot fi controlate cu medicamente, dar această terapie trebuie continuată pe tot parcursul vieții, deoarece nu există o strategie de eliminare a virusului din organism sau de control al infecției fără tratament continuu.

Intenționând să dezvolte o astfel de strategie, cercetătorii de la Școala de Medicină a Universității Washington din St. Louis au primit o subvenție de 6,2 milioane de dolari de la National Institutes of Health (NIH) pentru a dezvolta o terapie genetică care să pună în funcțiune celulele B ale sistemului imunitar, astfel încât acestea să producă anticorpi neutralizanți pe scară largă împotriva HIV. Teoretic, o astfel de abordare ar putea controla sau elimina infecția fără a fi nevoie de terapie antiretrovială continuă.

Modalitățile permanente de control sau eliminare a infecției cu HIV rămân evazive, iar dezvoltarea lor este un obiectiv major al domeniului. Ideea de a modifica celulele B – care produc în mod natural anticorpi – pentru a se asigura că produc anticorpi specifici care sunt în general eficienți în combaterea HIV este o strategie interesantă. Am adunat o echipă grozavă cu experiență în HIV, terapie genetică și modele animale de infecție pentru a lucra în acest scop.”

David T. Curiel, MD, PhD, profesor distins de radiații oncologie

Co-investigatorii principali ai lui Curiel sunt Michael R. Farzan, PhD, de la Harvard Medical School și Boston Children's Hospital, și Mauricio de Aguiar Martins, PhD, de la Universitatea din Florida.

De-a lungul deceniilor de când a apărut HIV, cercetătorii au descoperit că aproximativ 1% dintre persoanele infectate cu virusul sunt capabile să producă așa-numiții superanticorpi împotriva virusului. Astfel de indivizi – așa-numiții neutralizatori de elită – pot produce anticorpi împotriva mai multor tulpini de HIV.

„Unii oameni au în mod natural anticorpi care se pot lega și distruge sau dezactiva tulpini foarte diferite de HIV, iar acum avem capacitatea de a produce aceste tipuri de anticorpi în laborator”, a spus Paul Boucher, un student absolvent în laboratorul lui Curiel. „Dar pur și simplu a oferi altor pacienți acești superanticorpi nu este o soluție ideală, deoarece aceste proteine ​​ar rămâne doar temporar în organism. În schimb, abordarea noastră este de a modifica genetic celulele responsabile de producerea anticorpilor - celulele B ale sistemului imunitar - astfel încât să poată face asta întotdeauna". Produceți superanticorpi împotriva HIV ori de câte ori este necesar.”

Astfel de celule B create teoretic ar putea crea o stare de vaccinare permanentă împotriva virusului. Chiar dacă o astfel de terapie genică nu îndepărtează complet HIV din organism, strategia ar putea permite controlul cantității de virus din organism, menținându-l la niveluri minime și producând o vindecare funcțională, potrivit cercetătorilor.

Strategia este de a modifica un alt tip de virus numit adenovirus. Când sunt utilizați în terapia genică, astfel de viruși sunt dezactivați genetic, astfel încât să nu provoace boli. Cercetatorii ar putea apoi manipula adenovirusul astfel incat sa poarte gena responsabila cu producerea de anticorpi de neutralizare in general impotriva HIV. În același vector viral, ele ar putea conține, de asemenea, gene responsabile de producerea proteinelor de editare a genei CRISPR/Cas9. În acest fel, vehiculul de livrare a terapiei genice ar livra în organism atât gena anticorpului care este inserată în genomul celulei B, cât și genele pentru a construi instrumentele moleculare pentru a efectua această editare.

Folosind o strategie de direcționare în trei părți, cercetătorii ar proiecta adenovirusul pentru a-și livra sarcina utilă genetică numai celulelor B și pentru a evita alte tipuri de celule. Ei au dezvoltat modalități de a modifica virusul pentru a viza direct o proteină exprimată pe suprafața celulelor B, mai degrabă decât alte tipuri de celule. Cercetătorii pot limita și mai mult țintirea utilizând metode genetice pentru a se asigura că proteinele CRISPR/Cas9 pot fi produse numai atunci când genele lor sunt introduse în celulele B. În cele din urmă, au dezvoltat strategii de modificare a adenovirusului pentru a opri tendința sa naturală de a se acumula în ficat.

Această strategie de modificare a celulelor B este diferită de o altă abordare a terapiei genice adenovirale pentru tratamentul HIV, care se află în prezent în studii clinice conduse de cercetătorul principal Rachel M. Presti, MD, PhD, profesor de medicină în Divizia de Boli Infecțioase de la Școala de Medicină a Universității din Washington. HIV este greu de îndepărtat din organism deoarece virusul își integrează genomul în ADN-ul celulelor T ale persoanei infectate. Strategia, aflată în prezent în studii clinice, se concentrează pe vizarea exactă a proteinelor de editare a genei CRISPR/Cas9 pentru a elimina virusul din genomul tuturor celulelor T infectate la un pacient. Această strategie va fi testată la om pentru prima dată într-un studiu clinic de fază 1 pentru a determina siguranța și eficacitatea preliminară la diferite doze.

Curiel a spus că celulele B modificate sunt coapte pentru dezvoltarea de noi terapii pentru a trata o varietate de boli. În noiembrie, o terapie cu celule B modificate genetic a fost administrată unui pacient pentru prima dată la Centrul Medical al Universității din Minnesota. În acest caz, terapia a fost concepută pentru a trata mucopolizaharidoza de tip 1, o boală care pune viața în pericol, în care organismului îi lipsește o enzimă necesară pentru a descompune moleculele mari de zahăr din celule.

„Terapia genetică cu celule B modificate este un domeniu nou de cercetare interesant”, a spus Curiel. „Așteptăm cu nerăbdare să combinăm experiența noastră în terapia genetică cu adenovirus, infecția cu HIV și modelele preclinice de boală pentru a realiza planul nostru de a dezvolta o terapie HIV care sperăm că poate asigura controlul pe termen lung al infecției.”

Surse: