Výskumníci dostávajú grant NIH na pomoc pri vývoji génovej terapie pre HIV

Výskumníci dostávajú grant NIH na pomoc pri vývoji génovej terapie pre HIV

Výskumníci z lekárskej fakulty Washingtonskej univerzity v St. Louis získali grant vo výške 6,2 milióna dolárov od Národného inštitútu zdravia (NIH) na vývoj génovej terapie, ktorá by zmenila B bunky imunitného systému, aby ich stimulovala k produkcii široko neutralizujúcich protilátok proti HIV. Teoreticky by takýto prístup mohol kontrolovať alebo eliminovať infekciu bez potreby pokračujúcej antiretrovírusovej liečby. Zobrazený je manipulovaný adenovírus, ktorý má zaviesť gény superprotilátok HIV do B buniek.

Infekcie HIV možno kontrolovať liekmi, ale táto terapia musí pokračovať počas celého života, pretože neexistuje žiadna stratégia na odstránenie vírusu z tela alebo kontrolu infekcie bez pokračujúcej liečby.

S cieľom vyvinúť takúto stratégiu dostali výskumníci z Lekárskej fakulty Washingtonskej univerzity v St. Louis grant vo výške 6,2 milióna dolárov od Národného inštitútu zdravia (NIH) na vývoj génovej terapie, ktorá by naštartovala B bunky imunitného systému tak, aby produkovali široko neutralizujúce protilátky proti HIV. Teoreticky by takýto prístup mohol kontrolovať alebo eliminovať infekciu bez potreby pokračujúcej antiretrovírusovej liečby.

Trvalé spôsoby kontroly alebo eliminácie infekcie HIV zostávajú nepolapiteľné a ich rozvoj je hlavným cieľom tejto oblasti. Myšlienka modifikácie B buniek – ktoré prirodzene produkujú protilátky – aby sa zabezpečilo, že budú produkovať špecifické protilátky, ktoré sú vo všeobecnosti účinné v boji proti HIV, je vzrušujúcou stratégiou. Zostavili sme skvelý tím s odbornými znalosťami v oblasti HIV, génovej terapie a zvieracích modelov infekcie, aby sme dosiahli tento cieľ.“

David T. Curiel, MD, PhD, významný profesor radiačnej onkológie

Curielovi spoluhlavní vyšetrovatelia sú Michael R. Farzan, PhD, z Harvard Medical School a Boston Children's Hospital, a Mauricio de Aguiar Martins, PhD, z University of Florida.

Počas desaťročí od objavenia sa HIV vedci zistili, že asi 1 % ľudí infikovaných vírusom je schopných produkovať takzvané superprotilátky proti vírusu. Takíto jedinci – takzvaní elitní neutralizátori – môžu produkovať protilátky proti viacerým kmeňom HIV.

"Niektorí ľudia majú prirodzene protilátky, ktoré sa môžu viazať na a zničiť alebo deaktivovať veľmi odlišné kmene HIV, a teraz máme schopnosť produkovať tieto typy protilátok v laboratóriu," povedal Paul Boucher, postgraduálny študent v Curielovom laboratóriu. "Jednoduché podávanie týchto superprotilátok iným pacientom však nie je ideálnym riešením, pretože tieto proteíny by v tele zostali len dočasne. Namiesto toho je naším prístupom geneticky modifikovať bunky zodpovedné za produkciu protilátok - B bunky imunitného systému - tak, aby to vždy dokázali." Produkujte superprotilátky proti HIV, kedykoľvek je to potrebné.”

Takto upravené B bunky by teoreticky mohli vytvoriť stav permanentnej vakcinácie proti vírusu. Aj keď takáto génová terapia úplne neodstráni HIV z tela, stratégia by podľa vedcov mohla umožniť kontrolu množstva vírusu v tele, udržať ho na minimálnych úrovniach a vytvoriť funkčný liek.

Stratégiou je modifikácia iného typu vírusu nazývaného adenovírus. Pri použití v génovej terapii sú takéto vírusy geneticky deaktivované, takže nemôžu spôsobiť ochorenie. Vedci by potom mohli manipulovať s adenovírusom tak, aby niesol gén zodpovedný za produkciu široko neutralizujúcich protilátok proti HIV. V rovnakom vírusovom vektore by mohli obsahovať aj gény zodpovedné za produkciu proteínov na úpravu génov CRISPR/Cas9. Týmto spôsobom by dodávacie vehikulum génovej terapie dodalo do tela tak gén protilátky, ktorý je vložený do genómu B bunky, ako aj gény na vytvorenie molekulárnych nástrojov na vykonanie tejto úpravy.

Pomocou trojdielnej stratégie zacielenia by výskumníci navrhli adenovírus tak, aby doručoval svoje genetické zaťaženie iba B bunkám a vyhýbal sa iným typom buniek. Vyvinuli spôsoby, ako modifikovať vírus tak, aby sa priamo zameral na proteín exprimovaný na povrchu B buniek a nie na iné typy buniek. Výskumníci môžu ďalej obmedziť zacielenie pomocou genetických metód, aby zabezpečili, že proteíny CRISPR / Cas9 môžu byť vyrobené iba vtedy, keď sa ich gény zavedú do B buniek. Nakoniec vyvinuli stratégie na modifikáciu adenovírusu, aby zastavili jeho prirodzenú tendenciu hromadiť sa v pečeni.

Táto stratégia modifikácie B buniek sa líši od iného prístupu adenovírusovej génovej terapie k liečbe HIV, ktorý je v súčasnosti v klinických štúdiách pod vedením hlavnej výskumníčky Rachel M. Presti, MD, PhD, profesorky medicíny na oddelení infekčných chorôb na Lekárskej fakulte Washingtonskej univerzity. HIV je ťažké odstrániť z tela, pretože vírus integruje svoj genóm do DNA T buniek infikovanej osoby. Stratégia, ktorá je v súčasnosti v klinických štúdiách, sa zameriava na presné zacielenie proteínov na úpravu génov CRISPR/Cas9 na odstránenie vírusu z genómov všetkých infikovaných T buniek u pacienta. Táto stratégia bude prvýkrát testovaná na ľuďoch vo fáze 1 klinickej štúdie, aby sa určila jej bezpečnosť a predbežná účinnosť pri rôznych dávkach.

Curiel povedal, že upravené B bunky sú zrelé na vývoj nových terapií na liečbu rôznych chorôb. V novembri bola pacientovi v Medical Center University of Minnesota po prvýkrát podaná geneticky modifikovaná B-bunková terapia. V tomto prípade bola terapia navrhnutá na liečbu mukopolysacharidózy typu 1, život ohrozujúcej choroby, pri ktorej telu chýba enzým potrebný na rozklad veľkých molekúl cukru v bunkách.

"Génová terapia s upravenými B bunkami je vzrušujúcou novou oblasťou výskumu," povedal Curiel. "Tešíme sa na spojenie našich odborných znalostí v oblasti adenovírusovej génovej terapie, infekcie HIV a predklinických modelov chorôb, aby sme zrealizovali náš plán vyvinúť terapiu HIV, ktorá, ako dúfame, môže poskytnúť dlhodobú kontrolu infekcie."

Zdroje: