Raziskovalci prejmejo donacijo NIH za pomoč pri razvoju genske terapije za HIV

Raziskovalci prejmejo donacijo NIH za pomoč pri razvoju genske terapije za HIV

Raziskovalci na Medicinski fakulteti Univerze Washington v St. Louisu so od Nacionalnega inštituta za zdravje (NIH) prejeli nepovratna sredstva v višini 6,2 milijona dolarjev za razvoj genske terapije, ki bi spremenila celice B imunskega sistema in jih spodbudila k izdelavi široko nevtralizirajočih protiteles proti HIV. Teoretično bi takšen pristop lahko nadzoroval ali odstranil okužbo brez potrebe po stalnem protiretrovirusnem zdravljenju. Prikazan je manipuliran adenovirus, ki naj bi v celice B vnesel gene za superprotitelesa HIV.

Okužbe z virusom HIV je mogoče nadzorovati z zdravili, vendar je treba to terapijo nadaljevati vse življenje, saj ni strategije za odstranitev virusa iz telesa ali obvladovanje okužbe brez stalnega zdravljenja.

Da bi razvili takšno strategijo, so raziskovalci na Medicinski fakulteti Univerze Washington v St. Louisu od Nacionalnega inštituta za zdravje (NIH) prejeli nepovratna sredstva v višini 6,2 milijona dolarjev za razvoj genske terapije, ki bi spodbudila celice B imunskega sistema, da bi proizvedle široko nevtralizirajoča protitelesa proti HIV. Teoretično bi takšen pristop lahko nadzoroval ali odstranil okužbo brez potrebe po stalnem protiretrovirusnem zdravljenju.

Trajni načini za nadzor ali odpravo okužbe s HIV ostajajo nedosegljivi, njihov razvoj pa je glavni cilj tega področja. Zamisel o spreminjanju celic B – ki naravno proizvajajo protitelesa – za zagotovitev, da proizvajajo specifična protitelesa, ki so na splošno učinkovita v boju proti HIV, je vznemirljiva strategija. Zbrali smo odlično ekipo s strokovnim znanjem o HIV, genski terapiji in živalskih modelih okužbe, da bi delali v smeri tega cilja.«

David T. Curiel, MD, PhD, ugledni profesor radiacijske onkologije

Curielova soglavna raziskovalca sta dr. Michael R. Farzan s Harvardske medicinske šole in otroške bolnišnice v Bostonu ter dr. Mauricio de Aguiar Martins z Univerze na Floridi.

V desetletjih, odkar se je pojavil virus HIV, so raziskovalci ugotovili, da je približno 1 % ljudi, okuženih z virusom, sposobnih proizvajati tako imenovana superprotitelesa proti virusu. Takšni posamezniki – tako imenovani elitni nevtralizatorji – lahko proizvedejo protitelesa proti več sevom HIV.

"Nekateri ljudje imajo naravno protitelesa, ki se lahko vežejo na in uničijo ali deaktivirajo zelo različne seve virusa HIV, in zdaj imamo možnost proizvajati te vrste protiteles v laboratoriju," je dejal Paul Boucher, podiplomski študent v Curielovem laboratoriju. "Toda preprosto dajanje teh superprotiteles drugim bolnikom ni idealna rešitev, ker bi ti proteini ostali v telesu le začasno. Namesto tega je naš pristop gensko modificirati celice, ki so odgovorne za proizvodnjo protiteles - celice B imunskega sistema - tako da lahko to vedno počnejo." Izdelajte superprotitelesa proti virusu HIV, kadar koli je to potrebno."

Tako oblikovane celice B bi lahko teoretično ustvarile stanje trajnega cepljenja proti virusu. Tudi če taka genska terapija ne odstrani v celoti virusa HIV iz telesa, bi lahko strategija omogočila nadzor nad količino virusa v telesu, ga ohranjala na minimalni ravni in proizvedla funkcionalno ozdravitev, menijo raziskovalci.

Strategija je spremeniti drugo vrsto virusa, imenovanega adenovirus. Pri uporabi v genski terapiji so takšni virusi genetsko deaktivirani, tako da ne morejo povzročati bolezni. Raziskovalci bi nato lahko manipulirali z adenovirusom, tako da nosi gen, odgovoren za proizvodnjo široko nevtralizirajočih protiteles proti HIV. V istem virusnem vektorju bi lahko vsebovali tudi gene, odgovorne za proizvodnjo proteinov za urejanje genov CRISPR/Cas9. Na ta način bi prenašalec genske terapije v telo dostavil tako gen za protitelesa, ki je vstavljen v genom celice B, kot gene za izdelavo molekularnih orodij za izvajanje tega urejanja.

Z uporabo tridelne ciljne strategije bi raziskovalci zasnovali adenovirus tako, da bi svojo genetsko obremenitev dostavil le celicam B in se izognil drugim vrstam celic. Razvili so načine za spreminjanje virusa, da neposredno cilja na beljakovine, izražene na površini celic B, namesto na druge vrste celic. Raziskovalci lahko dodatno omejijo ciljanje z uporabo genetskih metod, s katerimi zagotovijo, da se lahko proteini CRISPR/Cas9 izdelajo šele, ko so njihovi geni vneseni v celice B. Končno so razvili strategije za spreminjanje adenovirusa, da bi ustavili njegovo naravno težnjo po kopičenju v jetrih.

Ta strategija za spreminjanje celic B se razlikuje od drugega pristopa adenovirusne genske terapije k zdravljenju HIV, ki je trenutno v kliničnih preskušanjih, ki jih vodi glavna raziskovalka Rachel M. Presti, doktorica medicine, profesorica medicine na Oddelku za nalezljive bolezni na Medicinski fakulteti Univerze v Washingtonu. HIV je težko odstraniti iz telesa, ker virus integrira svoj genom v DNK celic T okužene osebe. Strategija, ki je trenutno v kliničnih preskušanjih, se osredotoča na natančno ciljanje na proteine ​​za urejanje genov CRISPR/Cas9 za odstranitev virusa iz genomov vseh okuženih celic T pri bolniku. Ta strategija bo prvič preizkušena pri ljudeh v 1. fazi kliničnega preskušanja, da bi ugotovili njeno varnost in predhodno učinkovitost pri različnih odmerkih.

Curiel je dejal, da so spremenjene celice B zrele za razvoj novih terapij za zdravljenje različnih bolezni. Novembra so v medicinskem centru Univerze v Minnesoti bolniku prvič dali terapijo z gensko spremenjenimi celicami B. V tem primeru je bila terapija zasnovana za zdravljenje mukopolisaharidoze tipa 1, življenjsko nevarne bolezni, pri kateri telesu primanjkuje encima, potrebnega za razgradnjo velikih molekul sladkorja v celicah.

"Genska terapija z inženirskimi celicami B je vznemirljivo novo področje raziskav," je dejal Curiel. "Veselimo se združitve našega strokovnega znanja na področju genske terapije z adenovirusom, okužbe z virusom HIV in predkliničnih modelov bolezni, da bi uresničili naš načrt za razvoj terapije z virusom HIV, za katero upamo, da bo lahko zagotovila dolgoročni nadzor nad okužbo."

Viri: