Forskare får NIH-anslag för att hjälpa till att utveckla genterapi för HIV

Forskare får NIH-anslag för att hjälpa till att utveckla genterapi för HIV

Forskare vid Washington University School of Medicine i St Louis har fått ett anslag på 6,2 miljoner dollar från National Institutes of Health (NIH) för att utveckla en genterapi som skulle förändra immunsystemets B-celler för att stimulera dem att producera brett neutraliserande antikroppar mot HIV. Teoretiskt sett skulle ett sådant tillvägagångssätt kunna kontrollera eller eliminera infektionen utan behov av pågående antiretroviral terapi. Visat är det manipulerade adenoviruset, som är tänkt att introducera HIV-superantikroppsgener i B-celler.

HIV-infektioner kan kontrolleras med medicin, men denna terapi måste fortsätta hela livet eftersom det inte finns någon strategi för att eliminera viruset från kroppen eller kontrollera infektionen utan pågående behandling.

I syfte att utveckla en sådan strategi har forskare vid Washington University School of Medicine i St Louis fått ett anslag på 6,2 miljoner dollar från National Institutes of Health (NIH) för att utveckla en genterapi som skulle sätta fart på immunsystemets B-celler så att de producerar brett neutraliserande antikroppar mot HIV. Teoretiskt sett skulle ett sådant tillvägagångssätt kunna kontrollera eller eliminera infektionen utan behov av pågående antiretroviral terapi.

Permanenta sätt att kontrollera eller eliminera HIV-infektion förblir svårfångade, och deras utveckling är ett viktigt mål på området. Idén att modifiera B-celler – som naturligt producerar antikroppar – för att säkerställa att de producerar specifika antikroppar som generellt är effektiva för att bekämpa HIV är en spännande strategi. Vi har satt ihop ett fantastiskt team med expertis inom HIV, genterapi och djurmodeller för infektion för att arbeta mot detta mål.”

David T. Curiel, MD, PhD, framstående professor i strålningsonkologi

Curiels huvudutredare är Michael R. Farzan, PhD, vid Harvard Medical School och Boston Children's Hospital, och Mauricio de Aguiar Martins, PhD, vid University of Florida.

Under decennierna sedan hiv uppstod har forskare funnit att cirka 1 % av personer som är infekterade med viruset kan producera så kallade superantikroppar mot viruset. Sådana individer – så kallade elitneutraliserande – kan producera antikroppar mot flera stammar av HIV.

"Vissa människor har naturligt antikroppar som kan binda till och förstöra eller avaktivera mycket olika stammar av HIV, och vi har nu förmågan att producera dessa typer av antikroppar i laboratoriet", säger Paul Boucher, doktorand i Curiels labb. "Men att helt enkelt ge andra patienter dessa superantikroppar är ingen idealisk lösning eftersom dessa proteiner bara skulle stanna kvar i kroppen tillfälligt. Istället är vårt tillvägagångssätt att genetiskt modifiera de celler som är ansvariga för att producera antikroppar - immunsystemets B-celler - så att de alltid kan göra det." Producera superantikroppar mot HIV när det behövs."

Sådana konstruerade B-celler skulle teoretiskt kunna skapa ett tillstånd av permanent vaccination mot viruset. Även om sådan genterapi inte helt tar bort HIV från kroppen, kan strategin tillåta kontroll av mängden virus i kroppen, hålla den på minimala nivåer och producera ett funktionellt botemedel, enligt forskarna.

Strategin är att modifiera en annan typ av virus som kallas adenovirus. När de används i genterapi deaktiveras sådana virus genetiskt så att de inte kan orsaka sjukdom. Forskarna kunde sedan manipulera adenoviruset så att det bär genen som är ansvarig för att producera brett neutraliserande antikroppar mot HIV. I samma virala vektor kan de också innehålla gener som är ansvariga för att producera CRISPR/Cas9-genredigeringsproteinerna. På detta sätt skulle genterapileveransen leverera till kroppen både antikroppsgenen som infogas i B-cellsgenomet och generna för att bygga de molekylära verktygen för att utföra denna redigering.

Med hjälp av en tredelad inriktningsstrategi skulle forskarna designa adenoviruset för att leverera sin genetiska nyttolast endast till B-celler och undvika andra celltyper. De har utvecklat sätt att modifiera viruset för att direkt rikta ett protein som uttrycks på ytan av B-celler snarare än andra celltyper. Forskare kan ytterligare begränsa målsökningen genom att använda genetiska metoder för att säkerställa att CRISPR/Cas9-proteinerna endast kan tillverkas när deras gener introduceras i B-celler. Slutligen utvecklade de strategier för att modifiera adenoviruset för att stoppa dess naturliga tendens att ackumuleras i levern.

Denna strategi för att modifiera B-celler skiljer sig från en annan adenoviral genterapi tillvägagångssätt för HIV-behandling som för närvarande är i kliniska prövningar ledda av huvudforskaren Rachel M. Presti, MD, PhD, professor i medicin vid avdelningen för infektionssjukdomar vid Washington University School of Medicine. HIV är svårt att ta bort från kroppen eftersom viruset integrerar sitt genom i DNA från den infekterade personens T-celler. Strategin, som för närvarande befinner sig i kliniska prövningar, fokuserar på att exakt rikta in sig på CRISPR/Cas9-genredigeringsproteinerna för att ta bort viruset från genomen från alla infekterade T-celler i en patient. Denna strategi kommer att testas på människor för första gången i en klinisk fas 1-studie för att fastställa dess säkerhet och preliminära effektivitet vid olika doser.

Curiel sa att konstruerade B-celler är mogna för att utveckla nya terapier för att behandla en mängd olika sjukdomar. I november gavs en genetiskt modifierad B-cellsterapi till en patient för första gången vid University of Minnesota Medical Center. I det här fallet var terapin utformad för att behandla mukopolysackaridos typ 1, en livshotande sjukdom där kroppen saknar ett enzym som behövs för att bryta ner stora sockermolekyler i celler.

"Genterapi med konstruerade B-celler är ett spännande nytt forskningsområde," sa Curiel. "Vi ser fram emot att kombinera vår expertis inom adenovirusgenterapi, HIV-infektion och prekliniska sjukdomsmodeller för att förverkliga vår plan att utveckla en HIV-terapi som vi hoppas kan ge långsiktig kontroll av infektionen."

Källor: