研究人员获得美国国立卫生研究院 (NIH) 资助，帮助开发艾滋病毒基因疗法

研究人员获得美国国立卫生研究院 (NIH) 资助，帮助开发艾滋病毒基因疗法

圣路易斯华盛顿大学医学院的研究人员从美国国立卫生研究院 (NIH) 获得了 620 万美元的资助，用于开发一种基因疗法，该疗法可以改变免疫系统的 B 细胞，刺激它们产生广泛中和的抗 HIV 抗体。 理论上，这种方法可以控制或消除感染，而不需要持续的抗逆转录病毒治疗。 图中所示的是经过操纵的腺病毒，它应该将 HIV 超抗体基因引入 B 细胞中。

艾滋病毒感染可以通过药物控制，但这种治疗必须终生持续，因为没有持续治疗的策略可以从体内消除病毒或控制感染。

为了制定这样的策略，圣路易斯华盛顿大学医学院的研究人员从美国国立卫生研究院 (NIH) 获得了 620 万美元的资助，用于开发一种基因疗法，该疗法可以启动免疫系统的 B 细胞，使其产生针对 HIV 的广泛中和抗体。 理论上，这种方法可以控制或消除感染，而不需要持续的抗逆转录病毒治疗。

控制或消除艾滋病毒感染的永久方法仍然难以捉摸，其开发是该领域的主要目标。 修改自然产生抗体的 B 细胞，以确保它们产生通常能有效对抗 HIV 的特定抗体，这一想法是一个令人兴奋的策略。 我们组建了一支在艾滋病毒、基因治疗和感染动物模型方面拥有专业知识的优秀团队，致力于实现这一目标。”

David T. Curiel，医学博士、博士、放射肿瘤学杰出教授

Curiel 的联合首席研究员是哈佛医学院和波士顿儿童医院的 Michael R. Farzan 博士以及佛罗里达大学的 Mauricio de Aguiar Martins 博士。

自艾滋病毒出现以来的几十年里，研究人员发现大约 1% 的病毒感染者能够产生所谓的针对该病毒的超级抗体。 这些人——所谓的精英中和者——可以产生针对多种艾滋病毒株的抗体。

Curiel 实验室的研究生 Paul Boucher 说：“有些人天生就有抗体，可以结合并破坏或灭活非常不同的 HIV 病毒株，我们现在有能力在实验室中生产这些类型的抗体。” “但简单地给其他患者提供这些超级抗体并不是一个理想的解决方案，因为这些蛋白质只会暂时保留在体内。相反，我们的方法是对负责产生抗体的细胞（免疫系统的 B 细胞）进行基因改造，以便它们始终能够做到这一点。”在需要时产生针对艾滋病毒的超级抗体。”

理论上，这种工程化 B 细胞可以创造一种针对病毒的永久疫苗接种状态。 研究人员表示，即使这种基因疗法不能完全清除体内的艾滋病毒，该策略也可以控制体内的病毒数量，将其保持在最低水平并产生功能性治愈。

该策略是修改一种称为腺病毒的不同类型的病毒。 当用于基因治疗时，此类病毒的基因被灭活，因此它们不会引起疾病。 然后，研究人员可以操纵腺病毒，使其携带负责产生广泛中和艾滋病毒抗体的基因。 在同一病毒载体中，它们还可能包含负责产生 CRISPR/Cas9 基因编辑蛋白的基因。 通过这种方式，基因治疗递送载体将插入 B 细胞基因组的抗体基因和构建分子工具以进行这种编辑的基因递送到体内。

使用三部分靶向策略，研究人员将设计腺病毒，使其仅将其遗传负载传递给 B 细胞，并避开其他细胞类型。 他们已经开发出修改病毒的方法，使其直接靶向 B 细胞而不是其他细胞类型表面表达的蛋白质。 研究人员可以通过使用遗传方法进一步限制靶向，以确保 CRISPR/Cas9 蛋白只有在将其基因引入 B 细胞时才能生成。 最后，他们开发了修改腺病毒的策略，以阻止其在肝脏中积累的自然趋势。

这种修改 B 细胞的策略不同于另一种治疗 HIV 的腺病毒基因治疗方法，该方法目前正在进行临床试验，由首席研究员、华盛顿大学医学院传染病系医学教授 Rachel M. Presti 博士领导。 HIV 很难从体内清除，因为该病毒将其基因组整合到感染者 T 细胞的 DNA 中。 该策略目前正在进行临床试验，重点是精确靶向 CRISPR/Cas9 基因编辑蛋白，从患者所有受感染 T 细胞的基因组中去除病毒。 该策略将在一期临床试验中首次在人体上进行测试，以确定其在不同剂量下的安全性和初步有效性。

Curiel 表示，工程 B 细胞已经成熟，可以开发治疗多种疾病的新疗法。 11 月，明尼苏达大学医学中心首次对患者进行了转基因 B 细胞疗法。 在这种情况下，该疗法旨在治疗 1 型粘多糖贮积症，这是一种危及生命的疾病，患者体内缺乏分解细胞中大糖分子所需的酶。

“利用工程 B 细胞进行基因治疗是一个令人兴奋的新研究领域，”Curiel 说。 “我们期待结合我们在腺病毒基因治疗、艾滋病毒感染和临床前疾病模型方面的专业知识，以实现我们开发艾滋病毒疗法的计划，我们希望这种疗法能够长期控制感染。”

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