Krankheiten

Gen-bearbeitete Mücken Slash Malaria verbreiten 93% mit selbstpropagierenden Schild

Outsmarting Insektizidresistenz: Wie eine genetische Bearbeitung in Mücken selbst über Generationen hinweg selbstpropagiert, die Malaria-Übertragung auf nahe Null abschneidet, ohne das Überleben zu schädigen.

In einer kürzlich im Journal veröffentlichten Studie NaturEine Gruppe von Forschern untersuchte, ob das Fibrinogen-verwandte Protein 1 (FREP1) Glutamin 224 (Q224) Allel Anopheles Stephensi-Mücken refraktorisch mit Plasmodium-Infektion die mit diesem Allel verbundene Fitnesskosten quantifizierte, um ein verbundenes Allele-Antriebssystem zu bewerten, um dies durch die Populationen zu verteilt.

Hintergrund

Rund 600.000 Menschen starben 2023 an Malaria, hauptsächlich Kinder in Afrika Subsahara und Südasien. Traditionelle Werkzeuge wie insektizid behandelte Bettnetze, Innenreste und Antimalariamedikamente verlieren gegen insektizidresistente Mücken und drogenresistente Parasiten an Boden. Gen-Drive-Technologien, die nützliche Allele durch Mückenpopulationen verbreiten, bieten eine komplementäre und langlebige Lösung. Die Mückenfrep1 hilft Parasiten, das Mitteltar zu überqueren, und ein natürlich vorkommendes Q224 scheint schützend zu sein, ohne die Mückenbiologie zu schädigen. Das Testen und sicheres Treiben solcher endogenen Allele könnte die Übertragung reduzieren und gleichzeitig die Fitness erhalten. Weitere Untersuchungen sind erforderlich, um die Wirksamkeit, Fitness, Ausbreitung und Eindämmung zu validieren.

Über die Studie

Unter Verwendung von Clustered regelmäßig miteinander verwickelten kurze Palindrom-Wiederholungen (CRISPR) und CRISPR-assoziiertes Protein 9 (Cas9) erzeugte das Team kongene Anopheles Stephensi-Mückenstämme, die sich nur bei Aminosäure 224 von FREP1 unterschieden: dem Wildtyp (WT) Leucine (L224) und dem putativen Schutzglutamin (q224). Eine Führungs-Ribonukleinsäure (GRNA) zielte auf eine intronische Stelle 126 Basenpaare (BP) stromaufwärts des Codons ab und ermöglichte es, die Homologie-gerichtete Reparatur (HDR) zusammen mit grünem fluoreszierendem Protein (GFP) oder rot fluoreszierendem Protein (RFP) -Markern zu installieren. Die Fitness wurde durch Flügellänge, Fruchtbarkeit, Eierluckenrate, Verpuppung, Entstehung und Langlebigkeit für Erwachsene bei Kaplan-Meier-Überlebens-Assays bewertet.

Die Vektorkompetenz wurde durch Standardmembran -Fütterung mit Plasmodium falciparum (ein humaner Malaria -Parasit) bei niedriger und hoher Gametozytämie und durch Mausfütterung mit Plasmodiumberghei (einem Nagetier -Malaria -Parasit) gemessen, die Oozysten und Speichelendrüsensporozoiten quantifizierten. Eine verknüpfte Allelkassette mit GRNA L224 wurde mit Vasa Cas9 zu einer Verzerrung der Vererbung und den Käfigstudien mit mehreren Generationen (10 Generationen) kombiniert. Die Empfänger-Allele wurden unter Verwendung der Polymerase-Kettenreaktion (PCR), der Sanger-Sequenzierung und der Sequenzierung der nächsten Generation (NGS) genotypisiert, um die Ergebnisse der Reparatur von Doppelstrangbrüche (DSB), einschließlich nicht-homologen Endverbinden (NHEJ), zu schätzen. Bayesianische mathematische Modellierung schließen die Konversionsraten, die Fitnesskosten und die Dynamik unter Labor, frei Paarungskäfigbedingungen ab.

Studienergebnisse

Bei umfassenden Fitness -Assays führte das FREP1Q224 -Allel vernachlässigbare Gesamtfitnesskosten auf. Die Flügellänge, Fruchtbarkeit, Eierluke, die Pupierung und das Auftreten von Erwachsenen waren nicht von den Kontrollpersonen von WT Leucin 224 (FREP1L224) zu unterscheiden, wobei nur geringfügige, inkonsistente Unterschiede in der Größe der männlichen Körpergröße und der Lebensdauer, die die Wettbewerbsleistung in Multi-Generations-Käfigen nicht veränderten. Jungfrauen, die Frep1q224 trugen, lebten so lange wie Kontrollpersonen, und blutige Frauen zeigten eine leichte Verringerung der Langlebigkeit im Vergleich zu Jungfrauen, aber bescheidene Langlebigkeitsunterschiede bei Männern oder blutigen Weibchen veränderten keine Allelfrequenzen im Laufe der Zeit.

Infektionsexperimente zeigten einen starken Schutz in homozygoten Mücken. Bei niedriger Plasmodium -Falciparum -Gametozytämie (0,08%) sank die Infektionsprävalenz bei VASA CAS9 von rund 80% und FREP1L224 -Kontrollen auf etwa 30% bei FREP1Q224 -Mücken, während die mediane Ookyistennummer von drei bis null fiel. Die Sporozoitenlasten in Speicheldrüsen sanken ungefähr Fünffache von Medianen über 4.000 bis Null. Selbst bei höheren Gametozytämie (0,15%) sank die durchschnittliche Anzahl von Oozysten von rund 32 pro Mittelsout auf weniger als 10, und Sporozoiten wurden stark reduziert. Gegen Plasmodium Berghei senkte FREP1Q224 auch einen unterschiedlichen Nagetierparasiten, und senkte auch die mittleren Oozystenzahlen (43 bis 25) und Sporozoit -Zahlen (ca. 19.000 bis 11.000). Die Oozystenprävalenz nahm jedoch nicht signifikant ab, wahrscheinlich aufgrund der unnatürlichen Paarung von Mücken und Parasiten, was die Refraktivalität des Breitspektrums bestätigte. Resistenz erforderte Homozygotie: Heterozygoten (FREP1L224/FREP1Q224) wurden nicht signifikant geschützt.

Das verknüpfte allelische Laufwerk arbeitete effizient. Praktische Paarungstests leitete die Ribonukleinsäure L224 plus Cas9 50 bis 86% des Empfängers FREP1L224 -Allele in FREP1Q224 durch HDR mit höherer Umwandlung, wenn Cas9 in der zweiten Generation eine Gesamthäufigkeit von bis zu 93% matnal zur Verfügung stellte. Nicht-homologe Endverbindungsmutationen waren bescheiden (0–12%) und wirkten oft schädlich. In freien Paarungsbevölkerungskäfigen, die mit einem Verhältnis von Spender: Empfänger -Allel ausgesät wurden, stieg die Häufigkeit des Schutzalels innerhalb von 10 Generationen von 25 Prozent auf über 90%. Der Anteil der NHEJ-Allele ging von 5,4% auf weniger als 0,5% zurück, was mit den Fitnesskosten übereinstimmte, die mit Funktionsverlustvarianten von fibrinogenem Protein 1 verbunden sind.

Die Bayes’sche Modellierung unterstützte eine Synthese mit hoher Allelumwandlung, niedrigen Raten von funktionellen Resistenz-Allelen und tödlicher steriler Mosaikismus, bei denen Homozygoten mit maternal abgelagerten Cas9-GRNA-Komplexen aufgrund einer somatischen Mutation von FREP1-Alleles, wie Treiber der beobachteten Fitness-Strafen ausgesetzt sind, als Treiber der beobachteten Fitness-Strafen ausgesetzt sind. Schließlich zeigten Mücken, die aus Käfigen der späten Generation beprobt wurden, eine nahezu vollständige Unterdrückung von Plasmodium-Falciparum-Oozysten (Median Null bis 5,5) bei niedriger Gametozytämie, was bestätigt, dass die angetriebene Population weitgehend übertragungsfrei refraktär geworden war. Bemerkenswerterweise hielt das Schutzalel die Parität bei der Kopf-an-Kopf-Konkurrenz mit kongenen Chromosomen und verstärkt sich, dass sich die Ausbreitung des Antriebs, nicht den Vorteilen von Fitness oder anderen ökologischen Kosten widerspiegelt.

Schlussfolgerungen

Zusammenfassend zeigt diese Studie, dass das Ersetzen einer einzelnen Aminosäure in FREP1 und das Verzerrung ihres Erbs durch einen verknüpften Allelantrieb Anopheles Stephensi sowohl für menschliche als auch für nagierende Malaria -Parasiten weitgehend refraktär machen kann, ohne wesentliche Federnstrafen zu verursachen. Da die Schutzvariante die normale Mückenbiologie bewahrt, bietet sie einen realistischen, bevölkerungsfreundlichen Weg zu niedrigeren Übertragung, ergänztem Bettnetz, im Innenreste und Antimalariamedikamenten, die jetzt durch Resistenz bedroht sind. Das gleiche Rahmen könnte Insektizidwiderstands -Allele wieder in die Empfindlichkeit umwandeln oder andere Schutzhostvarianten einsetzen. Rigorose ökologische, ethische und Governance -Rahmenbedingungen sowie Beschränkungsstrategien werden vor jeglichem Einsatz von wesentlicher Bedeutung sein.


Quellen:

Journal reference:
  • Li, Z., Dong, Y., You, L., Corder, R. M., Arzobal, J., Yeun, A., Yang, L., Marshall, J. M., Dimopoulos, G., & Bier, E. (2025). Driving a protective allele of the mosquito FREP1 gene to combat malaria. Nature. DOI: 10.1038/s41586-025-09283-6, https://www.nature.com/articles/s41586-025-09283-6

Daniel Wom

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