Malariaparasitter kaprer immunsystemet ved at nedbryde nøglegener

Malariaparasitter kaprer immunsystemet ved at nedbryde nøglegener

Forskere ved Weill Cornell Medicine har opdaget, hvordan en parasit, der forårsager malaria, når den overføres gennem et myggestik, kan skjule sig for kroppens immunsystem, nogle gange i årevis. Det viser sig, at parasitten, Plasmodium falciparum, kan slukke for et nøglesæt af gener og gøre sig selv "immunologisk usynlig".

"Dette fund giver endnu en brik i puslespillet om, hvorfor malaria har været så vanskelig at udrydde," sagde Dr. Francesca Florini, en forsker i mikrobiologi og immunologi ved Weill Cornell Medicine, som var med til at lede undersøgelsen. Malaria inficerer 300-500 millioner mennesker årligt, hvilket resulterer i næsten 600.000 dødsfald på verdensplan.

De prækliniske resultater, offentliggjort 16. maj i Nature Microbiology, viser, at i regioner, hvor malaria er endemisk, har asymptomatiske voksne sandsynligvis uopdagelige parasitter, som myg kan opsamle og overføre til den næste person, de bider.

Nuværende malariakontrolkampagner fokuserer på at behandle mennesker, normalt børn, der udviser symptomer. Disse resultater tyder på, at vi er nødt til at overveje asymptomatiske voksne, der potentielt kan bære overførbare parasitter - hvilket betyder, at eliminering af malaria fra en geografisk region vil være mere kompliceret end forventet. “

Dr. Kirk Deitsch, professor i mikrobiologi og immunologi ved Weill Cornell Medicine, avisens seniorforfatter

Undgå eliminering

Når den først er i menneskekroppen, trænger parasitten ind i røde blodlegemer for at replikere – men den skal undgå at alarmere immunsystemet eller blive fjernet af milten, som filtrerer defekte blodceller fra. Dens løsning til at undslippe disse potentielle farer afhænger af en suite på omkring 60 gener kaldet en var. Hvert Var-gen koder for et protein, der kan binde sig til overfladen af ​​røde blodlegemer.

Når parasitten tænder for et af disse VAR-gener, tillader det fremspringende protein de røde blodlegemer at klæbe til blodkarvæggen og tillader cellen – og dens fastboende parasitter – at undgå en tur til milten. Det eneste problem med denne strategi er, at immunsystemet kan producere antistoffer, der genkender det klæbrige protein inden for cirka en uge. For at omgå dette immunmodangreb udelukker parasitten dette var-gen og udtrykker et andet fra dets samling, hvorved man undgår påvisning og forlængelse af infektionen.

"Paradigmet var, at parasitten har en streng, gensidigt eksklusiv ekspressionsmekanisme, hvilket betyder, at den altid udtrykker ét og kun ét Var-gen ad gangen," sagde Dr. German. Men hvad sker der, efter at parasitten løber gennem hele sættet? Reaktivering af en tidligere brugt vil udløse hurtig immunimination. En kronisk malariainfektion kan dog fortsætte i et årti eller længere.

For at løse dette mysterium brugte Dr. Florini og kandidatstuderende Joseph Visone enkeltcelle-sekventeringsteknologier til at vurdere, hvordan individuelle parasitter håndterer Var-genekspression. De fandt ud af, at mens mange kun tænder et enkelt var-gen ad gangen, tænder nogle to eller tre, mens andre slet ikke udtrykker noget.

Luk, skjul

De parasitter, der udtrykte nogle få VAR-gener, blev sandsynligvis fanget i færd med at skifte mellem det ene og det andet. "Der er en forbigående fase, hvor begge gener er tændt, og vi fanger tilfældigvis tidspunktet for skiftet," forklarede Dr. German.

Men de snigende parasitter, der lukkede alle deres VAR-gener, var en overraskelse. "Denne 'nultilstand', hvor parasitter har ringe eller ingen VAR-genekspression, ville have været umulig at identificere ved hjælp af populationsbaserede assays," sagde Dr. Florini. "Det fremhæver et nyt aspekt af, hvordan malaria undgår at blive opdaget af vores immunsystem."

Men uden Var-genekspression mister parasitterne også evnen til at klamre sig til blodkarvæggene. Så hvordan undgår de miltens filtreringssystem? "Vi har mistanke om, at de gemmer sig i knoglemarven eller i en ekspanderbar lomme af ikke-cirkulerende røde blodlegemer samlet i midten af ​​milten," sagde Dr. German. "Hvis en rød celle kan sidde der i 24 timer, er det længe nok til, at parasitten kan fuldføre sin livscyklus."

Dr. Deitsch planlægger at udføre feltforskning i Vestafrika for at lokalisere disse skjulte anatomiske reservoirer. De finder - og lærer, hvordan malariaparasitter udnytter denne nyopdagede flugtudskillelsesmekanisme - kunne give nye strategier til behandling af problemet med kroniske malariainfektioner.

Dette arbejde blev støttet af National Institutes of Health (AI 52390, AI 99327 og et F31 Predoctoral Fellowship F31AI164897), det schweiziske NSF (Early Postdoc. Mobility Grant P2bep3_191777) og William Randolph Hearst Foundation F8971AI).

Kilder: