Malarialoiset kaappaavat immuunijärjestelmän hajottamalla avaingeenejä

Malarialoiset kaappaavat immuunijärjestelmän hajottamalla avaingeenejä

Weill Cornell Medicinen tutkijat ovat havainneet, kuinka loinen, joka aiheuttaa malariaa, kun se tarttuu hyttysen pureman kautta, voi piiloutua kehon immuunijärjestelmästä, joskus vuosia. Osoittautuu, että loinen, Plasmodium falciparum, voi sammuttaa keskeisen geenijoukon ja tehdä itsestään "immunologisesti näkymätön".

"Tämä löydös tarjoaa toisen palapelin siitä, miksi malariaa on ollut niin vaikea hävittää", sanoi tohtori Francesca Florini, Weill Cornell Medicinen mikrobiologian ja immunologian tutkija, joka johti tutkimusta. Malaria tartuttaa vuosittain 300-500 miljoonaa ihmistä, mikä johtaa lähes 600 000 kuolemaan maailmanlaajuisesti.

Nature Microbiology -lehdessä 16. toukokuuta julkaistut prekliiniset tulokset osoittavat, että alueilla, joilla malaria on endeeminen, oireettomilla aikuisilla on todennäköisesti havaitsemattomia loisia, joita hyttyset voivat poimia ja siirtää seuraavalle puremalleen.

Nykyiset malarian torjuntakampanjat keskittyvät sellaisten ihmisten, yleensä lasten, hoitoon, joilla on oireita. Nämä tulokset viittaavat siihen, että meidän on otettava huomioon oireettomia aikuisia, jotka voivat mahdollisesti kantaa tarttuvia loisia - mikä tarkoittaa, että malarian poistaminen maantieteelliseltä alueelta on odotettua monimutkaisempaa. "

Tri Kirk Deitsch, Weill Cornell Medicinen mikrobiologian ja immunologian professori, paperin vanhempi kirjoittaja

Eliminoitumisen välttäminen

Kun loinen on päässyt ihmiskehoon, se siirtyy punasoluihin lisääntyäkseen - mutta sen on vältettävä varoittamista immuunijärjestelmälle tai perna, joka suodattaa vialliset verisolut, poistumasta. Sen ratkaisu näiden mahdollisten vaarojen välttämiseen riippuu noin 60 geenin sarjasta, jota kutsutaan var. Jokainen Var-geeni koodaa proteiinia, joka voi kiinnittyä punasolujen pintaan.

Kun loinen käynnistää jonkin näistä VAR-geeneistä, ulkoneva proteiini antaa punasolun tarttua verisuonen seinämään ja mahdollistaa solun – ja siinä asuvien loisten – välttää matkan pernaan. Ainoa ongelma tässä strategiassa on, että immuunijärjestelmä voi tuottaa vasta-aineita, jotka tunnistavat tahmean proteiinin noin viikossa. Tämän immuunivastahyökkäyksen kiertämiseksi loinen sulkee pois tämän var-geenin ja ekspressoi kokoelmastaan ​​toista, mikä välttää infektion havaitsemisen ja pitkittymisen.

"Paradigma oli, että loisella on tiukka, toisensa poissulkeva ilmentymismekanismi, mikä tarkoittaa, että se ilmentää aina yhtä ja vain yhtä Var-geeniä kerrallaan", tohtori German sanoi. Mutta mitä tapahtuu sen jälkeen, kun loinen kulkee koko sarjan läpi? Aiemmin käytetyn uudelleenaktivointi laukaisi nopean rokotuksen. Krooninen malariainfektio voi kuitenkin kestää vuosikymmenen tai kauemmin.

Tämän mysteerin ratkaisemiseksi tohtori Florini ja jatko-opiskelija Joseph Visone käyttivät yksisolusekvensointitekniikoita arvioidakseen, kuinka yksittäiset loiset hallitsevat Var-geenin ilmentymistä. He havaitsivat, että vaikka monet aktivoivat vain yhden var-geenin kerrallaan, jotkut aktivoivat kaksi tai kolme, kun taas toiset eivät ilmennä yhtään.

Sulje, piilota

Muutamia VAR-geenejä ilmentäneet loiset jäivät luultavasti kiinni vaihtamisesta toisten välillä. "On ohimenevä vaihe, jossa molemmat geenit kytkeytyvät päälle, ja me satumme vangitsemaan vaihdon hetken", tohtori German selitti.

Mutta salaperäiset loiset, jotka sulkivat kaikki VAR-geeninsä, olivat yllätys. "Tätä "nollatilaa", jossa loisilla on vähän tai ei ollenkaan VAR-geenin ilmentymistä, olisi ollut mahdotonta tunnistaa populaatiopohjaisilla määrityksillä", tohtori Florini sanoi. "Se korostaa uutta näkökohtaa siitä, kuinka malaria välttelee immuunijärjestelmämme havaitsemista."

Ilman Var-geenin ilmentymistä loiset menettävät kuitenkin myös kyvyn tarttua verisuonten seinämiin. Joten miten he välttävät pernan suodatusjärjestelmän? "Epäilemme, että ne piiloutuvat luuytimeen tai laajennettavissa olevaan ei-kiertävien punasolujen taskuun, jotka ovat ryhmittyneet pernan keskelle", sanoi tohtori German. "Jos punasolu voi istua siellä 24 tuntia, se on tarpeeksi kauan, jotta loinen saattaa loppuun elinkaarensa."

Tohtori Deitsch aikoo tehdä kenttätutkimusta Länsi-Afrikassa löytääkseen nämä piilotetut anatomiset altaat. He löytävät – ja oppivat kuinka malarialoiset hyödyntävät tätä äskettäin löydettyä pakoeritysmekanismia – voivat tarjota uusia strategioita kroonisten malariainfektioiden hoitoon.

Tätä työtä ovat tukeneet National Institutes of Health (AI 52390, AI 99327 ja F31 Predoctoral Fellowship F31AI164897), Swiss NSF (Early Postdoc. Mobility Grant P2bep3_191777) ja William Randolph Hearst Foundation F397164.

Lähteet: