Les parasites du paludisme détournent le système immunitaire en décomposant des gènes clés

Les parasites du paludisme détournent le système immunitaire en décomposant des gènes clés

Des chercheurs de Weill Cornell Medicine ont découvert comment un parasite responsable du paludisme lorsqu'il est transmis par une piqûre de moustique peut se cacher du système immunitaire de l'organisme, parfois pendant des années. Il s’avère que le parasite Plasmodium falciparum peut désactiver un ensemble clé de gènes et se rendre « immunologiquement invisible ».

"Cette découverte fournit une autre pièce du puzzle expliquant pourquoi le paludisme a été si difficile à éradiquer", a déclaré le Dr Francesca Florini, chercheuse en microbiologie et immunologie à Weill Cornell Medicine, qui a codirigé l'étude. Le paludisme infecte 300 à 500 millions de personnes chaque année, entraînant près de 600 000 décès dans le monde.

Les résultats précliniques, publiés le 16 mai dans Nature Microbiology, montrent que dans les régions où le paludisme est endémique, les adultes asymptomatiques ont probablement des parasites indétectables que les moustiques peuvent attraper et transmettre à la prochaine personne qu'ils piquent.

Les campagnes actuelles de lutte contre le paludisme se concentrent sur le traitement des personnes, généralement des enfants, qui présentent des symptômes. Ces résultats suggèrent que nous devons prendre en compte les adultes asymptomatiques potentiellement porteurs de parasites transmissibles, ce qui signifie qu’éliminer le paludisme d’une région géographique sera plus compliqué que prévu. "

Dr Kirk Deitsch, professeur de microbiologie et d'immunologie à Weill Cornell Medicine, auteur principal de l'article

Éviter l’élimination

Une fois dans le corps humain, le parasite pénètre dans les globules rouges pour se répliquer, mais il doit éviter d'alerter le système immunitaire ou d'être éliminé par la rate, qui filtre les cellules sanguines défectueuses. Sa solution pour échapper à ces dangers potentiels dépend d’une suite d’environ 60 gènes appelés var. Chaque gène Var code pour une protéine qui peut se fixer à la surface des globules rouges.

Lorsque le parasite active l’un de ces gènes VAR, la protéine saillante permet au globule rouge de coller à la paroi du vaisseau sanguin et permet à la cellule – et à ses parasites résidents – d’éviter un voyage vers la rate. Le seul problème de cette stratégie est que le système immunitaire peut produire des anticorps qui reconnaissent la protéine collante en une semaine environ. Pour contourner cette contre-attaque immunitaire, le parasite exclut ce gène var et en exprime un autre de sa collection, évitant ainsi la détection et la prolongation de l'infection.

"Le paradigme était que le parasite possède un mécanisme d'expression strict et mutuellement exclusif, ce qui signifie qu'il exprime toujours un et un seul gène Var à la fois", a déclaré le Dr German. Mais que se passe-t-il une fois que le parasite a parcouru tout l’ensemble ? La réactivation d’un vaccin déjà utilisé déclencherait une immunisation rapide. Cependant, une infection palustre chronique peut persister pendant une décennie ou plus.

Pour résoudre ce mystère, le Dr Florini et l'étudiant diplômé Joseph Visone ont utilisé des technologies de séquençage unicellulaire pour évaluer comment les parasites individuels gèrent l'expression du gène Var. Ils ont constaté que même si beaucoup n’activent qu’un seul gène var à la fois, certains en activent deux ou trois, tandis que d’autres n’en expriment aucun.

Fermer, cacher

Les parasites qui exprimaient quelques gènes VAR ont probablement été capturés en train de passer de l’un à l’autre. "Il y a une phase transitoire au cours de laquelle les deux gènes sont activés, et nous capturons le moment du changement", a expliqué le Dr German.

Mais les parasites furtifs qui ont désactivé tous leurs gènes VAR ont été une surprise. « Cet « état nul », dans lequel les parasites ont peu ou pas d’expression du gène VAR, aurait été impossible à identifier à l’aide d’analyses basées sur la population », a déclaré le Dr Florini. "Cela met en évidence un nouvel aspect de la façon dont le paludisme échappe à la détection par notre système immunitaire."

Cependant, sans expression du gène Var, les parasites perdent également la capacité de s’accrocher aux parois des vaisseaux sanguins. Alors, comment peuvent-ils éviter le système de filtration de la rate ? "Nous soupçonnons qu'ils se cachent dans la moelle osseuse ou dans une poche extensible de globules rouges non circulants regroupés au milieu de la rate", a déclaré le Dr German. "Si un globule rouge peut rester là pendant 24 heures, c'est assez longtemps pour que le parasite termine son cycle de vie."

Le Dr Deitsch prévoit mener des recherches sur le terrain en Afrique de l'Ouest pour localiser ces réservoirs anatomiques cachés. Ils découvrent que – et apprendre comment les parasites du paludisme exploitent ce mécanisme d’excrétion de fuite récemment découvert – pourrait fournir de nouvelles stratégies pour traiter le problème des infections palustres chroniques.

Ce travail a été soutenu par les National Institutes of Health (AI 52390, AI 99327 et une bourse prédoctorale F31 F31AI164897), la NSF suisse (Early Postdoc. Mobility Grant P2bep3_191777) et la Fondation William Randolph Hearst F31AI164897).

Sources :