Malariaparasieten kapen het immuunsysteem door sleutelgenen af ​​te breken

Malariaparasieten kapen het immuunsysteem door sleutelgenen af ​​te breken

Onderzoekers van Weill Cornell Medicine hebben ontdekt hoe een parasiet die malaria veroorzaakt wanneer deze wordt overgedragen via een muggenbeet, zich soms jarenlang kan verbergen voor het immuunsysteem van het lichaam. Het blijkt dat de parasiet, Plasmodium falciparum, een belangrijke reeks genen kan uitschakelen en zichzelf ‘immunologisch onzichtbaar’ kan maken.

"Deze bevinding biedt een nieuw stukje van de puzzel waarom malaria zo moeilijk uit te roeien is", zegt dr. Francesca Florini, onderzoeker in de microbiologie en immunologie bij Weill Cornell Medicine, die mede leiding gaf aan het onderzoek. Malaria infecteert jaarlijks 300 tot 500 miljoen mensen, wat wereldwijd tot bijna 600.000 sterfgevallen leidt.

De preklinische resultaten, gepubliceerd op 16 mei in Nature Microbiology, laten zien dat in gebieden waar malaria endemisch is, asymptomatische volwassenen waarschijnlijk niet-detecteerbare parasieten hebben die muggen kunnen oppikken en doorgeven aan de volgende persoon die ze bijten.

De huidige malariabestrijdingscampagnes zijn gericht op de behandeling van mensen, meestal kinderen, die symptomen vertonen. Deze resultaten suggereren dat we rekening moeten houden met asymptomatische volwassenen die potentieel overdraagbare parasieten kunnen dragen – wat betekent dat het elimineren van malaria uit een geografische regio ingewikkelder zal zijn dan verwacht. “

Dr. Kirk Deitsch, hoogleraar microbiologie en immunologie bij Weill Cornell Medicine, senior auteur van het artikel

Eliminatie vermijden

Eenmaal in het menselijk lichaam dringt de parasiet de rode bloedcellen binnen om zich te vermenigvuldigen, maar hij moet voorkomen dat hij het immuunsysteem waarschuwt of wordt verwijderd door de milt, die defecte bloedcellen eruit filtert. De oplossing om aan deze potentiële gevaren te ontsnappen hangt af van een reeks van ongeveer 60 genen, een var. Elk Var-gen codeert voor een eiwit dat zich kan hechten aan het oppervlak van rode bloedcellen.

Wanneer de parasiet een van deze VAR-genen aanzet, zorgt het uitstekende eiwit ervoor dat de rode bloedcel aan de bloedvatwand blijft plakken en zorgt ervoor dat de cel – en de daarin aanwezige parasieten – een trip naar de milt kunnen voorkomen. Het enige probleem met deze strategie is dat het immuunsysteem binnen ongeveer een week antilichamen kan produceren die het kleverige eiwit herkennen. Om deze immuuntegenaanval te omzeilen, sluit de parasiet dit var-gen uit en brengt een ander gen uit zijn verzameling tot expressie, waardoor detectie en verlenging van de infectie wordt vermeden.

“Het paradigma was dat de parasiet een strikt, wederzijds exclusief expressiemechanisme heeft, wat betekent dat hij altijd maar één Var-gen tegelijk tot expressie brengt,” zei Dr. German. Maar wat gebeurt er nadat de parasiet de hele set heeft doorlopen? Reactivering van een eerder gebruikt exemplaar zou een snelle immunisatie teweegbrengen. Een chronische malaria-infectie kan echter tien jaar of langer aanhouden.

Om dit mysterie op te lossen, gebruikten Dr. Florini en afgestudeerde student Joseph Visone single-cell sequencing-technologieën om te beoordelen hoe individuele parasieten de Var-genexpressie beheren. Ze ontdekten dat hoewel velen slechts één var-gen tegelijk aanzetten, sommigen er twee of drie aanzetten, terwijl anderen er helemaal geen uiten.

Sluit, verberg

De parasieten die enkele VAR-genen tot expressie brachten, werden waarschijnlijk betrapt tijdens het schakelen tussen de ene en de andere. “Er is een voorbijgaande fase waarin beide genen worden ingeschakeld, en toevallig leggen we het moment van de omschakeling vast”, legt Dr. German uit.

Maar de sluipende parasieten die al hun VAR-genen uitschakelden, waren een verrassing. “Deze ‘nultoestand’, waarin parasieten weinig of geen VAR-genexpressie hebben, zou onmogelijk te identificeren zijn geweest met behulp van op populaties gebaseerde tests,” zei Dr. Florini. “Het benadrukt een nieuw aspect van de manier waarop malaria de detectie door ons immuunsysteem ontwijkt.”

Zonder Var-genexpressie verliezen de parasieten echter ook het vermogen om zich aan de bloedvatwanden te hechten. Dus hoe vermijden ze het filtersysteem van de milt? "We vermoeden dat ze zich verstoppen in het beenmerg of in een uitzetbare zak met niet-circulerende rode bloedcellen, geclusterd in het midden van de milt", zei Dr. German. “Als een rode cel daar 24 uur kan blijven zitten, is dat lang genoeg voor de parasiet om zijn levenscyclus te voltooien.”

Dr. Deitsch is van plan veldonderzoek te doen in West-Afrika om deze verborgen anatomische reservoirs te lokaliseren. Ze ontdekken – en leren hoe malariaparasieten dit nieuw ontdekte ontsnappingsmechanisme uitbuiten – nieuwe strategieën kunnen bieden voor de behandeling van het probleem van chronische malaria-infecties.

Dit werk werd ondersteund door de National Institutes of Health (AI 52390, AI 99327 en een F31 Predoctoral Fellowship F31AI164897), de Zwitserse NSF (Early Postdoc. Mobility Grant P2bep3_191777) en de William Randolph Hearst Foundation F31AI164897).

Bronnen: