Malariaparasitter kaprer immunsystemet ved å bryte ned nøkkelgener

Malariaparasitter kaprer immunsystemet ved å bryte ned nøkkelgener

Forskere ved Weill Cornell Medicine har oppdaget hvordan en parasitt som forårsaker malaria når den overføres gjennom et myggstikk kan skjule seg for kroppens immunsystem, noen ganger i årevis. Det viser seg at parasitten, Plasmodium falciparum, kan slå av et nøkkelsett med gener og gjøre seg selv «immunologisk usynlig».

"Dette funnet gir enda en del av puslespillet om hvorfor malaria har vært så vanskelig å utrydde," sa Dr. Francesca Florini, en stipendiat i mikrobiologi og immunologi ved Weill Cornell Medicine, som var medleder i studien. Malaria infiserer 300-500 millioner mennesker årlig, noe som resulterer i nesten 600 000 dødsfall over hele verden.

De prekliniske resultatene, publisert 16. mai i Nature Microbiology, viser at i regioner der malaria er endemisk, har asymptomatiske voksne sannsynligvis uoppdagelige parasitter som mygg kan plukke opp og overføre til neste person de biter.

Nåværende malariakontrollkampanjer fokuserer på å behandle mennesker, vanligvis barn, som viser symptomer. Disse resultatene tyder på at vi må vurdere asymptomatiske voksne som potensielt kan bære overførbare parasitter - noe som betyr at eliminering av malaria fra en geografisk region vil være mer komplisert enn forventet. "

Dr. Kirk Deitsch, professor i mikrobiologi og immunologi ved Weill Cornell Medicine, avisens seniorforfatter

Unngå eliminering

En gang i menneskekroppen går parasitten inn i røde blodceller for å replikere - men den må unngå å varsle immunsystemet eller bli fjernet av milten, som filtrerer ut defekte blodceller. Løsningen for å unnslippe disse potensielle farene avhenger av en serie på rundt 60 gener kalt en var. Hvert Var-gen koder for et protein som kan feste seg til overflaten av røde blodceller.

Når parasitten slår på et av disse VAR-genene, lar det utstående proteinet de røde blodcellene feste seg til blodåreveggen og lar cellen – og dens fastboende parasitter – unngå en tur til milten. Det eneste problemet med denne strategien er at immunsystemet kan produsere antistoffer som gjenkjenner det klebrige proteinet innen omtrent en uke. For å omgå dette immunmotangrepet, ekskluderer parasitten dette var-genet og uttrykker et annet fra samlingen, og unngår derved påvisning og forlengelse av infeksjonen.

"Paradigmet var at parasitten har en streng, gjensidig utelukkende uttrykksmekanisme, noe som betyr at den alltid uttrykker ett og bare ett Var-gen om gangen," sa Dr. German. Men hva skjer etter at parasitten løper gjennom hele settet? Reaktivering av en tidligere brukt vil utløse rask immuniminering. Imidlertid kan en kronisk malariainfeksjon vedvare i et tiår eller lenger.

For å løse dette mysteriet brukte Dr. Florini og doktorgradsstudent Joseph Visone enkeltcellesekvenseringsteknologier for å vurdere hvordan individuelle parasitter håndterer Var-genuttrykk. De fant at mens mange bare slår på et enkelt var-gen om gangen, slår noen på to eller tre, mens andre ikke uttrykker noe i det hele tatt.

Lukk, gjem deg

Parasittene som uttrykte noen få VAR-gener ble sannsynligvis tatt i ferd med å bytte mellom det ene og det andre. "Det er en forbigående fase der begge genene er slått på, og vi fanger tilfeldigvis øyeblikket av bryteren," forklarte Dr. German.

Men de snikende parasittene som stengte alle VAR-genene deres var en overraskelse. "Denne "nulltilstanden", der parasitter har lite eller ingen VAR-genuttrykk, ville vært umulig å identifisere ved bruk av populasjonsbaserte analyser, sa Dr. Florini. "Det fremhever et nytt aspekt av hvordan malaria unngår oppdagelse av immunsystemet vårt."

Men uten Var-genuttrykk, mister parasittene også evnen til å klamre seg til blodkarveggene. Så hvordan unngår de miltens filtreringssystem? "Vi mistenker at de gjemmer seg i benmargen eller i en utvidbar lomme med ikke-sirkulerende røde blodlegemer samlet i midten av milten," sa Dr. German. "Hvis en rød celle kan sitte der i 24 timer, er det lenge nok til at parasitten fullfører sin livssyklus."

Dr. Deitsch planlegger å utføre feltforskning i Vest-Afrika for å lokalisere disse skjulte anatomiske reservoarene. De finner – og lærer hvordan malariaparasitter utnytter denne nyoppdagede fluktutskillelsesmekanismen – kan gi nye strategier for å behandle problemet med kroniske malariainfeksjoner.

Dette arbeidet ble støttet av National Institutes of Health (AI 52390, AI 99327 og et F31 Predoctoral Fellowship F31AI164897), det sveitsiske NSF (Early Postdoc. Mobility Grant P2bep3_191777) og William Randolph Hearst Foundation F89716.

Kilder: