Paraziti malarije ugrabijo imunski sistem z razgradnjo ključnih genov

Paraziti malarije ugrabijo imunski sistem z razgradnjo ključnih genov

Raziskovalci pri Weill Cornell Medicine so odkrili, kako se lahko parazit, ki povzroča malarijo, ko se prenaša s pikom komarja, skriva pred imunskim sistemom telesa, včasih več let. Izkazalo se je, da lahko parazit, Plasmodium falciparum, izklopi ključni sklop genov in postane "imunološko neviden".

"Ta ugotovitev je še en del uganke o tem, zakaj je bilo malarijo tako težko izkoreniniti," je povedala dr. Francesca Florini, raziskovalka mikrobiologije in imunologije pri Weill Cornell Medicine, ki je sovodila študijo. Malarija vsako leto okuži 300-500 milijonov ljudi, kar povzroči skoraj 600.000 smrti po vsem svetu.

Predklinični rezultati, objavljeni 16. maja v Nature Microbiology, kažejo, da imajo v regijah, kjer je malarija endemična, asimptomatski odrasli verjetno nezaznavne parazite, ki jih komarji lahko poberejo in prenesejo na naslednjo osebo, ki jo ugriznejo.

Trenutne kampanje za nadzor malarije se osredotočajo na zdravljenje ljudi, običajno otrok, ki kažejo simptome. Ti rezultati kažejo, da moramo upoštevati asimptomatske odrasle osebe, ki lahko prenašajo prenosljive parazite – kar pomeni, da bo odprava malarije iz geografske regije bolj zapletena, kot je bilo pričakovano. “

Dr. Kirk Deitsch, profesor mikrobiologije in imunologije na Weill Cornell Medicine, glavni avtor časopisa

Izogibanje izločanju

Ko parazit vstopi v človeško telo, vstopi v rdeče krvne celice, da se razmnoži – vendar se mora izogibati opozarjanju imunskega sistema ali odstranitvi z vranico, ki filtrira okvarjene krvne celice. Njegova rešitev za izogibanje tem potencialnim nevarnostim je odvisna od nabora približno 60 genov, imenovanih var. Vsak gen Var kodira beljakovino, ki se lahko pritrdi na površino rdečih krvnih celic.

Ko parazit vklopi enega od teh genov VAR, štrleči protein omogoči, da se rdeče krvne celice prilepijo na steno krvne žile in omogočijo celici – in njenim rezidenčnim parazitom –, da se izognejo potovanju v vranico. Edina težava te strategije je, da lahko imunski sistem proizvede protitelesa, ki prepoznajo lepljivo beljakovino v približno enem tednu. Da bi zaobšel ta imunski protinapad, parazit izključi ta gen var in izrazi drugega iz svoje zbirke, s čimer se izogne ​​odkrivanju in podaljšanju okužbe.

"Paradigma je bila, da ima parazit strog, medsebojno izključujoč mehanizem izražanja, kar pomeni, da vedno izraža en in samo en gen Var naenkrat," je dejal dr. German. Toda kaj se zgodi, ko parazit preide skozi celoten niz? Ponovna aktivacija predhodno uporabljenega bi sprožila hitro imunizacijo. Vendar lahko kronična okužba z malarijo traja desetletje ali dlje.

Da bi rešila to skrivnost, sta dr. Florini in podiplomski študent Joseph Visone uporabila tehnologije enoceličnega sekvenciranja, da bi ocenila, kako posamezni paraziti upravljajo izražanje gena Var. Ugotovili so, da medtem ko mnogi vklopijo le en gen var naenkrat, nekateri vklopijo dva ali tri, medtem ko drugi ne izražajo nobenega.

Zapri, skrij

Paraziti, ki so izrazili nekaj genov VAR, so bili verjetno ujeti pri preklapljanju med enim in drugim. »Obstaja prehodna faza, v kateri sta vklopljena oba gena in zgodi se, da ujamemo trenutek preklopa,« je pojasnil dr. German.

Toda prikriti paraziti, ki so izklopili vse njihove gene VAR, so bili presenečenje. "To 'ničelno stanje', v katerem imajo paraziti malo ali nič ekspresije gena VAR, bi bilo nemogoče identificirati z uporabo populacijskih testov," je dejal dr. Florini. "Poudarja nov vidik tega, kako se malarija izogne ​​odkrivanju našega imunskega sistema."

Vendar brez ekspresije gena Var paraziti tudi izgubijo sposobnost oprijemanja sten krvnih žil. Kako se torej izognejo sistemu filtracije vranice? "Sumimo, da se skrivajo v kostnem mozgu ali v razširljivem žepu neobtočenih rdečih krvnih celic, zbranih na sredini vranice," je dejal dr. German. "Če lahko rdeče celice tam sedijo 24 ur, je to dovolj dolgo, da parazit zaključi svoj življenjski cikel."

Dr. Deitsch namerava opraviti terensko raziskavo v Zahodni Afriki, da bi našel te skrite anatomske rezervoarje. Ugotovili so - in učenje, kako paraziti malarije izkoriščajo ta na novo odkrit mehanizem izločanja pobega - bi lahko zagotovili nove strategije za zdravljenje problema kroničnih okužb z malarijo.

To delo so podprli Nacionalni inštituti za zdravje (AI 52390, AI 99327 in F31 Predoctoral Fellowship F31AI164897), švicarski NSF (Early Postdoc. Mobility Grant P2bep3_191777) in fundacija Williama Randolpha Hearsta F31AI164897).

Viri: