Malariaparasiter kapar immunförsvaret genom att bryta ner nyckelgener

Malariaparasiter kapar immunförsvaret genom att bryta ner nyckelgener

Forskare vid Weill Cornell Medicine har upptäckt hur en parasit som orsakar malaria när den överförs genom ett myggbett kan gömma sig från kroppens immunförsvar, ibland i åratal. Det visar sig att parasiten, Plasmodium falciparum, kan stänga av en nyckeluppsättning gener och göra sig själv "immunologiskt osynlig".

"Detta fynd ger ytterligare en pusselbit om varför malaria har varit så svårt att utrota", säger Dr Francesca Florini, en forskare inom mikrobiologi och immunologi vid Weill Cornell Medicine, som var med och ledde studien. Malaria infekterar 300-500 miljoner människor årligen, vilket resulterar i nästan 600 000 dödsfall över hela världen.

De prekliniska resultaten, publicerade 16 maj i Nature Microbiology, visar att i regioner där malaria är endemisk, har asymtomatiska vuxna sannolikt oupptäckbara parasiter som myggor kan plocka upp och överföra till nästa person de biter.

Aktuella malariakontrollkampanjer fokuserar på att behandla människor, vanligtvis barn, som uppvisar symtom. Dessa resultat tyder på att vi måste överväga asymtomatiska vuxna som potentiellt kan bära på överförbara parasiter - vilket innebär att eliminering av malaria från en geografisk region kommer att bli mer komplicerad än förväntat. "

Dr Kirk Deitsch, professor i mikrobiologi och immunologi vid Weill Cornell Medicine, tidningens seniorförfattare

Att undvika eliminering

Väl i människokroppen går parasiten in i röda blodkroppar för att replikera – men den måste undvika att varna immunförsvaret eller avlägsnas av mjälten, som filtrerar bort defekta blodkroppar. Dess lösning för att undkomma dessa potentiella faror beror på en svit med cirka 60 gener som kallas en var. Varje Var-gen kodar för ett protein som kan fästa vid ytan av röda blodkroppar.

När parasiten sätter på en av dessa VAR-gener, tillåter det utskjutande proteinet att de röda blodkropparna fastnar på blodkärlsväggen och låter cellen – och dess inhemska parasiter – undvika en resa till mjälten. Det enda problemet med denna strategi är att immunsystemet kan producera antikroppar som känner igen det klibbiga proteinet inom ungefär en vecka. För att kringgå denna immuna motattack utesluter parasiten denna var-gen och uttrycker en annan från dess samling, och undviker därigenom upptäckt och förlängning av infektionen.

"Paradigmet var att parasiten har en strikt, ömsesidigt uteslutande uttrycksmekanism, vilket innebär att den alltid uttrycker en och endast en Var-gen åt gången", säger Dr German. Men vad händer efter att parasiten gått igenom hela uppsättningen? Reaktivering av en tidigare använd skulle utlösa snabb immunimination. Men en kronisk malariainfektion kan kvarstå i ett decennium eller längre.

För att lösa detta mysterium använde Dr Florini och doktorand Joseph Visone encellssekvenseringsteknologier för att bedöma hur individuella parasiter hanterar Var-genuttryck. De fann att medan många bara slår på en enda var-gen åt gången, slår vissa på två eller tre, medan andra inte uttrycker någon alls.

Stäng, göm dig

Parasiterna som uttryckte några få VAR-gener fångades troligen på att växla mellan en och en annan. "Det finns en övergående fas där båda generna är påslagna, och vi råkar fånga ögonblicket för växlingen", förklarade Dr. German.

Men de smygande parasiterna som stängde av alla sina VAR-gener var en överraskning. "Detta "nolltillstånd", där parasiter har lite eller inget VAR-genuttryck, skulle ha varit omöjligt att identifiera med hjälp av populationsbaserade analyser, säger Dr Florini. "Det belyser en ny aspekt av hur malaria undviker upptäckt av vårt immunsystem."

Men utan Var-genuttryck förlorar parasiterna också förmågan att klamra sig fast vid blodkärlsväggar. Så hur undviker de mjältens filtreringssystem? "Vi misstänker att de gömmer sig i benmärgen eller i en expanderbar ficka av icke-cirkulerande röda blodkroppar samlade i mitten av mjälten", säger Dr German. "Om en röd blodkropp kan sitta där i 24 timmar är det tillräckligt länge för att parasiten ska fullborda sin livscykel."

Dr. Deitsch planerar att genomföra fältforskning i Västafrika för att lokalisera dessa dolda anatomiska reservoarer. De upptäcker – och lär sig hur malariaparasiter utnyttjar denna nyupptäckta mekanism för flyktutsöndring – kan ge nya strategier för att behandla problemet med kroniska malariainfektioner.

Detta arbete stöddes av National Institutes of Health (AI 52390, AI 99327 och ett F31 Predoctoral Fellowship F31AI164897), det schweiziska NSF (Early Postdoc. Mobility Grant P2bep3_191777) och William Randolph Hearst Foundation F89716.

Källor: