疟疾寄生虫通过破坏关键基因劫持免疫系统

疟疾寄生虫通过破坏关键基因劫持免疫系统

威尔康奈尔医学院的研究人员发现，通过蚊子叮咬传播引起疟疾的寄生虫如何能够躲避人体的免疫系统，有时长达数年。事实证明，恶性疟原虫可以关闭一组关键基因，使自己“免疫隐形”。

这项研究的共同领导者、威尔康奈尔医学院微生物学和免疫学研究员弗朗西斯卡·弗洛里尼博士说：“这一发现为解释为什么疟疾如此难以根除提供了另一个谜题。”疟疾每年感染 300-5 亿人，导致全球近 60 万人死亡。

5 月 16 日发表在《自然微生物学》杂志上的临床前结果表明，在疟疾流行的地区，无症状的成年人可能携带无法检测到的寄生虫，蚊子可以感染这些寄生虫并将其传播给下一个被叮咬的人。

目前的疟疾控制活动重点是治疗出现症状的人，通常是儿童。这些结果表明，我们需要考虑可能携带传染性寄生虫的无症状成年人——这意味着从一个地理区域消除疟疾将比预期更加复杂。 “

该论文的资深作者、威尔康奈尔医学院微生物学和免疫学教授 Kirk Deitsch 博士

避免淘汰

一旦进入人体，寄生虫就会进入红细胞进行复制，但它必须避免引起免疫系统的警觉或被脾脏清除，脾脏会过滤掉有缺陷的血细胞。它逃避这些潜在危险的解决方案取决于一组大约 60 个基因，称为 var。每个 Var 基因编码一种可以附着在红细胞表面的蛋白质。

当寄生虫打开这些 VAR 基因之一时，突出的蛋白质使红细胞粘附在血管壁上，并允许细胞及其寄生寄生虫避免前往脾脏。这种策略的唯一问题是免疫系统可以在大约一周内产生识别粘性蛋白的抗体。为了规避这种免疫反击，寄生虫排除了这个 var 基因并从其集合中表达另一个基因，从而避免了感染的检测和延长。

“这一范例是，寄生虫具有严格的、相互排斥的表达机制，这意味着它每次总是表达一个且仅一个 Var 基因，”German 博士说。但是当寄生虫穿过整个集合后会发生什么呢？重新激活以前使用过的病毒会引发快速免疫。然而，慢性疟疾感染可能持续十年或更长时间。

为了解开这个谜团，Florini 博士和研究生 Joseph Visone 使用单细胞测序技术来评估个体寄生虫如何管理 Var 基因表达。他们发现，虽然许多基因一次只打开一个 var 基因，但有些基因会打开两个或三个，而另一些则根本不表达。

关闭、隐藏

表达一些 VAR 基因的寄生虫可能会在一种基因和另一种基因之间进行转换。 “有一个短暂的阶段，两个基因都被打开，我们碰巧捕捉到了开关的时刻，”杰曼博士解释说。

但令人惊讶的是，隐形寄生虫关闭了它们所有的 VAR 基因。 “这种‘零状态’，即寄生虫很少或没有 VAR 基因表达，不可能使用基于群体的检测来识别，”弗洛里尼博士说。 “它凸显了疟疾如何逃避我们的免疫系统检测的新方面。”

然而，如果没有 Var 基因表达，寄生虫也会失去粘附血管壁的能力。那么它们如何避开脾脏的过滤系统呢？ “我们怀疑它们隐藏在骨髓中或聚集在脾脏中部的可扩展的非循环红细胞袋中，”杰曼博士说。 “如果红细胞可以在那里停留 24 小时，那么这段时间就足以让寄生虫完成其生命周期。”

戴奇博士计划在西非进行实地研究，以找到这些隐藏的解剖储库。他们发现——并了解疟疾寄生虫如何利用这种新发现的逃逸排泄机制——可以为治疗慢性疟疾感染问题提供新策略。

这项工作得到了美国国立卫生研究院（AI 52390、AI 99327 和 F31 博士前奖学金 F31AI164897）、瑞士 NSF（早期博士后流动资助 P2bep3_191777）和威廉·伦道夫·赫斯特基金会 F31AI164897）的支持。

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