Neue strukturelle Erkenntnisse ebnen den Weg für Hantavirus-Impfstoffe

Hantaviren, die von Nagetieren auf den Menschen übertragen werden, haben eine Todesrate von nahezu 40 %. Sie kommen auf der ganzen Welt vor, und da es keine zugelassenen Impfstoffe oder Behandlungen gibt, gehören sie zu den Erregern, die bei künftigen Pandemien die größte Sorge bereiten. Sie sorgten letztes Jahr für Schlagzeilen in den Vereinigten Staaten, als Betsy Arakawa, die Frau des Schauspielers Gene Hackman, im März in New Mexico an einer Hantavirus-Infektion starb.

Neue Erkenntnisse in der Zeitschrift veröffentlicht Zelle über das Andenvirus, ein Hantavirus, das im Südwesten der USA und anderen Teilen Nord- und Südamerikas endemisch ist, stellen einen entscheidenden ersten Schritt auf dem Weg zu dringend benötigten Impfstoffen und Antikörpertherapien für dieses und andere Hantaviren dar.

Ein Team unter der Leitung von Forschern der University of Texas in Austin hat einen detaillierten Bauplan mit der bisher höchsten Auflösung für einen Proteinkomplex erstellt, den das Andenvirus zur Infektion von Wirtszellen verwendet. Diese Struktur, im Wesentlichen eine 3D-Karte, die die komplexen Formen von Molekülen im Nanomaßstab zeigt, ist ein Vorläufer für die Impfstoffentwicklung und die Entwicklung von Antikörpertherapien. Die neuen detaillierten Strukturinformationen ermöglichten es den Forschern, einen Impfstoffkandidaten herzustellen, der bei Injektion in Mäuse dazu führte, dass deren Zellen neutralisierende Antikörper gegen das Andenvirus produzierten.

„Da wir jetzt einen besseren Plan dafür haben, wie das Virus aussieht, können wir wirksame Impfstoffe und Antikörpertherapien für Hantaviren entwickeln“, sagte Jason McLellan, Professor für Molekulare Biowissenschaften und Robert A. Welch-Lehrstuhl für Chemie an der UT Austin, der die Forschung leitete. Luqiang Guo, Postdoktorand an der UT Austin, ist der Erstautor.

Diese Arbeit wurde teilweise von den National Institutes of Health (NIH), der Welch Foundation und dem Cancer Prevention and Research Institute of Texas finanziert.

Dieser Oberflächenproteinkomplex für das Andenvirus ist eine pilzförmige Struktur, die als Gn-Gc-Tetramer bezeichnet wird. Um die 3D-Strukturen abzubilden, produzierte das Team zunächst virusähnliche Partikel, die ein echtes Virus nachahmen, jedoch ohne das Genom, das ein Virus infektiös macht. Anschließend verwendeten sie ein Kryo-Elektronenmikroskop, das einen Elektronenstrahl durch eine gefrorene Probe richtet und die von Molekülen erzeugten Schatten erkennt, um die dreidimensionalen Strukturen der Gn-Gc-Tetramer auf der Oberfläche der virusähnlichen Partikel zu rekonstruieren.

Aber es gab eine Wendung: Um extrem hochauflösende Strukturen zu erhalten, identifizierten und isolierten die Forscher sorgfältig nur die Schatten der Tetramere, die relativ zum Elektronenstrahl seitlich zeigten, und ignorierten diejenigen, die in andere Richtungen zeigten. Dies ermöglichte es ihnen, eine Rekonstruktionsmethode zu übernehmen, die typischerweise bei einzelnen Proteinen verwendet wird. Die resultierenden Strukturen haben eine extrem hohe Auflösung von 2,3 Angström, was bedeutet, dass Details in der Größe von nur wenigen Atomen effektiv erfasst wurden. Das reicht aus, um eine transformative Verbesserung gegenüber dem Tetramermodell eines anderen Teams von vor ein paar Jahren mit einer Auflösung von 12 Angström darzustellen, immer noch winzig, aber groß genug, um einige wichtige Ungenauigkeiten zu erzeugen – solche, die mit der neueren Methode und der daraus resultierenden Struktur effektiv korrigiert wurden.

Die Leute werden anfangen, diese Methode auf viele andere Viren anzuwenden.“

Jason McLellan, Professor für Molekulare Biowissenschaften, UT Austin

Diese neuesten Strukturen zeigen das Gn-Gc-Tetramer in einem bestimmten Zustand, bevor es eine Zelle infiziert hat. Damit Impfstoffe oder Antikörpertherapien gegen ein Hantavirus am wirksamsten sind, ist die Nachahmung von Oberflächenproteinen in diesem Stadium vor der Infektion unerlässlich. Solche Oberflächenproteine ​​verändern sich, sobald sie durch den Infektionsprozess mit der Zelle verschmolzen sind. Daher besteht ein zukünftiges Ziel des Teams darin, kleine Änderungen am Rezept dieser viralen Proteinkomplexe zu finden, die dabei helfen, sie an Ort und Stelle zu fixieren, und zwar mithilfe sogenannter stabilisierender Mutationen. Um die Identifizierung geeigneter Mutationen zu unterstützen, wollen die Wissenschaftler Werkzeuge der künstlichen Intelligenz einsetzen.

Im Jahr 2024 identifizierte das NIH mehrere Familien von Viren – darunter Hantaviren –, die äußerst gefährlich waren und für die es keine wirksamen Impfstoffe oder Behandlungen gab, weshalb sie aufgrund ihres Potenzials, eine Pandemie auszulösen, besonders besorgniserregend sind. Um sich besser auf zukünftige Pandemien vorzubereiten, vergab das NIH im Rahmen des ReVAMPP-Programms eine Reihe von Zuschüssen, um diese Viren zu untersuchen und neue Werkzeuge zu ihrer Bekämpfung zu entwickeln, einschließlich des Zuschusses, der das Provident-Konsortium gründete und diese neueste Studie ermöglichte. McLellan und andere Provident-Forscher haben gleichzeitig daran gearbeitet, Wege zu finden, um andere Viren zu bekämpfen, die Gesundheitsbehörden bei einem Ausbruch als besonders gefährlich eingestuft haben, wie etwa Masern und das Nipah-Virus.

Kartik Chandran, Professor für Mikrobiologie und Immunologie am Albert Einstein College of Medicine und Hauptforscher für Provident, ist der Co-Seniorautor dieser neuesten Studie. Mitarbeiter der Texas A&M University und des University of Texas Southwestern Medical Center stellten Kryo-EM-Einrichtungen zur Gewinnung von Strukturen zur Verfügung, und Forscher von HDT Bio in Seattle trugen zu der Veröffentlichung bei. Weitere an der Arbeit beteiligte Forscher der UT Austin waren Zunlong Ke, ein Assistenzprofessor für Molekulare Biowissenschaften, und die Doktorandin der Zell- und Molekularbiologie Elizabeth McFadden.

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