Citicolina

Citicolina

Citicolina

Visão geral clínica

Usar

dosagem

Os ensaios clínicos avaliaram doses orais de 250 a 2.000 mg por dia em adolescentes e adultos. Doses mais baixas (100 mg duas vezes ao dia) foram utilizadas em estudos de curto prazo (6 semanas) de terapia combinada em pacientes com transtorno depressivo maior.

Contra-indicações

Contra-indicações não foram identificadas.

Gravidez/amamentação

Faltam informações sobre segurança e eficácia na gravidez e amamentação em doses superiores às normalmente consumidas com alimentos.

Interações

Nenhum está bem documentado.

Efeitos colaterais

A citicolina foi bem tolerada em estudos clínicos. As reações adversas podem incluir distúrbios gastrointestinais, dor de cabeça transitória, hipotensão, taquicardia, bradicardia e agitação.

toxicologia

Sem dados.

fonte

A citicolina é encontrada em todas as membranas celulares de animais e plantas. A citicolina é formada endogenamente como um intermediário na produção de fosfatidilcolina a partir da colina e é então hidrolisada no intestino delgado para disponibilizar colina e citidina para posterior biossíntese. (Nakazaki 2021, Secades 2006) A citicolina está disponível comercialmente em sua forma de base livre como sal de sódio. (Schauss 2009)

História

A citicolina é amplamente utilizada internacionalmente como suplemento dietético e foi originalmente desenvolvida no Japão para tratar doenças cerebrovasculares agudas. Após a introdução em alguns mercados europeus, a utilização passou do tratamento de doenças cerebrovasculares agudas para doenças cerebrovasculares crónicas, embora seja necessária mais investigação. (Fioravanti 2005)

Química

A citicolina é um fosfolipídio composto por ribose, pirofosfato, citosina e colina. É solúvel em água e altamente biodisponível. (Nakazaki 2021, Nashine 2020, Shi 2016)

Uso e Farmacologia

A suplementação de citicolina aumenta os estoques de colina disponíveis para outras vias biossintéticas. A citicolina parece reduzir os níveis de glutamato cerebral e aumentar os níveis de trifosfato de adenosina, o que por sua vez fornece proteção contra a neurotoxicidade isquêmica. Também foi demonstrado aumento do metabolismo cerebral da glicose e do fluxo sanguíneo, bem como aumento da disponibilidade dos neurotransmissores acetilcolina, norepinefrina e dopamina. (Arenth 2011, Sécadas 2006)

Efeito antioxidante

Dados animais e in vitro

Os efeitos antioxidantes da citicolina foram demonstrados em vários modelos, incluindo danos cerebrais, renais e hepáticos. (Bian 2010, Buelna-Chontal 2017, Kocaturk 2021, Menku 2010, Zazueta 2018)

Efeitos no SNC

Procura

Dados clínicos

Estudos examinaram o papel da citicolina na dependência de substâncias, inclusive em pacientes com transtorno bipolar. (Brown 2012, Licata 2011) Um estudo de 12 semanas, duplo-cego, randomizado, controlado por placebo, de grupos paralelos em 130 adultos com transtorno bipolar e dependência de cocaína relatou um efeito significativo do tratamento precoce com citicolina (500 mg/dia, aumentado para 2.000 mg/dia a cada 2 semanas até a semana 6) em comparação ao placebo. (Marrom 2015)

Em adultos dependentes de metanfetamina que participaram de um estudo duplo-cego, randomizado e controlado por placebo (N = 74), a administração oral de 1 g de citicolina duas vezes ao dia durante 8 semanas aumentou o volume da substância cinzenta (isto é, giro frontal médio esquerdo, hipocampo direito, precuneus esquerdo) em comparação com a linha de base (ambos P <0,01) e em comparação com pacientes dependentes de metanfetamina tratados com placebo, bem como controles saudáveis. Embora o desejo por metanfetamina tenha diminuído significativamente no grupo da citicolina (P = 0,01), as alterações não foram estatisticamente significativamente diferentes daquelas com placebo. A citicolina foi bem tolerada, com 13 eventos adversos relatados em comparação com 28 eventos com placebo. (Jeong 2021)

Em outro estudo duplo-cego, randomizado e controlado por placebo em pacientes com transtorno por uso de álcool (N = 62), foram examinados os efeitos de 12 semanas de terapia com citicolina no consumo e desejo de álcool, bem como nos parâmetros cognitivos. Não foram observadas diferenças entre os grupos no número de dias de consumo, no desejo por álcool ou nos resultados cognitivos. A tolerabilidade foi semelhante entre os grupos. (Marrom 2019)

conhecimento

Dados de animais

Com base em dados animais, a ressíntese acelerada de fosfolipídios e subsequente proteção das membranas celulares na presença de citicolina foi sugerida como um possível mecanismo de ação no tratamento do comprometimento cognitivo. Foi demonstrado que o fosfolípido marcado da citicolina radiomarcada atravessa a barreira hematoencefálica. Em estudos com ratos com comprometimento cognitivo, foi demonstrada melhora na memória e no aprendizado em ratos mais velhos e naqueles com déficits de memória induzidos. A citicolina também demonstrou melhora na capacidade de aprendizagem em cães. (Conant 2004, Fioravanti 2005, García-Cobos 2010) Estudos limitados em animais sugerem que a citicolina pode neutralizar a deposição de beta-amilóide, que desempenha um papel na doença de Alzheimer. (Conant 2004)

Dados clínicos

Uma meta-análise Cochrane de ensaios clínicos (de 1970 a 2003) encontrou algumas evidências de um efeito benéfico a curto e médio prazo da citicolina como suplemento dietético em comparação com o placebo. O tamanho do efeito para medidas de memória (n = 884) foi de 0,19 (IC 95%: 0,06 a 0,32); A medida de impressão clínica global positiva (n = 217) apresentou odds ratio (OR) de 8,89 (IC 95%: 5,19 a 15,22). (Fioravanti 2005) O relatório também sugere que o efeito da citicolina (oral ou intravenosa [IV]) na memória não parece depender da patogênese do distúrbio cerebral. Os estudos incluídos na meta-análise incluíram participantes com demência leve a moderada e doença de Alzheimer, bem como aqueles com distúrbios cerebrovasculares. Devido ao comprometimento cognitivo vascular relacionado à idade (N = 349), 265 pacientes receberam 1 g de citicolina diariamente em 2 doses divididas durante 9 meses. As pontuações do Mini-Exame do Estado Mental permaneceram essencialmente inalteradas ao longo do tempo no braço de tratamento, enquanto os declínios foram evidentes nos pacientes controle (sem tratamento). (Cotroneo 2013) Num estudo controlado por placebo envolvendo 100 pacientes com comprometimento da memória relacionado à idade, foi utilizada uma dosagem de citicolina de 500 mg por dia durante 12 semanas. Os pacientes tratados melhoraram significativamente desde o início até o desfecho em 3 dos 8 resultados: amplitude espacial, memória composta e pontuações de concordância de recursos. (Nakazaki 2021) Outro estudo aberto e paralelo de citicolina em comparação com os cuidados habituais foi realizado em 347 pacientes pós-AVC na Espanha. Melhores resultados cognitivos (atenção, orientação temporal e função executiva) foram relatados para o grupo tratado com citicolina. (Alvarez-Sabín 2011)

Em indivíduos saudáveis ​​(N=40), um estudo de duas semanas com citicolina 500 mg por dia mostrou alterações significativas nas medidas de resultados cognitivos, tais como tempo de processamento, memória de trabalho e estado de alerta, em comparação com o placebo. Os níveis séricos de malondialdeído, que normalmente aumentam com estímulos psicomentais, também foram reduzidos em comparação com o placebo. (Al-kuraishy 2020)

depressão

Dados clínicos

Em um estudo randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, de grupos paralelos de pacientes com diagnóstico de transtorno depressivo maior (N = 50), os escores de depressão melhoraram significativamente em 2, 4 e 6 semanas desde o início do estudo com 6 semanas de citicolina (100 mg a cada 12 horas) em combinação com citalopram (20 mg/dia por 7 dias, depois 40 mg/dia) em comparação com citalopram sozinho (P<0,03, P=0,032 e P=0,021, respectivamente). Além disso, ao final do experimento, foi observada diferença significativa na categoria de humor deprimido da Escala de Avaliação de Depressão de Hamilton entre os dois grupos (P = 0,04). A taxa de remissão também foi significativamente maior com a terapia combinada de citicolina (72%) em comparação com o citalopram sozinho (44%) (p = 0,045). Não foram observadas diferenças significativas nos eventos adversos entre os grupos. (Roohi-Azizi 2017)

epilepsia

Dados de animais

Em dois modelos de convulsões induzidas por organofosforados em ratos, a administração de citicolina não mostrou efeitos anticonvulsivantes ou neuroprotetores. (Barker 2020)

Lesão na cabeça

Dados de animais

Os mecanismos antioxidantes e antiinflamatórios da citicolina foram investigados em estudos experimentais em ratos com traumatismo cranioencefálico. (Bian 2010, Menku 2010)

Dados clínicos

Uma revisão sistemática de 2008 sobre os efeitos dos colinomiméticos em traumatismos cranianos incluiu estudos e relatos de casos usando citicolina, todos com algumas limitações na metodologia (por exemplo, tamanho pequeno da amostra, cegamento único). (Poole 2008) Foram relatados resultados positivos nestes estudos; No entanto, no maior Citicoline Brain Injury Treatment Trial publicado em 2012, 90 dias de tratamento com citicolina enteral ou oral 2.000 mg por dia não melhoraram o estado funcional e cognitivo em comparação com o placebo (OR global 0,87). [IC 95%, 0,72 a 1,04]).(Zafonte 2012)

Efeito neuroprotetor

Dados clínicos

Crianças hospitalizadas (N=80) que sofreram parada cardíaca foram tratadas com citicolina 10 mg/kg além da terapia convencional ou apenas com terapia convencional por 6 semanas. Os pacientes do grupo da citicolina melhoraram os escores de coma e incapacidade de Glascow e reduziram a frequência e a duração das crises, bem como estadias mais curtas na unidade de terapia intensiva pediátrica e uma taxa de mortalidade mais baixa em comparação ao grupo de terapia convencional. (Salamá 2021)

Doença de Parkinson

Dados clínicos

Uma revisão sistemática da literatura publicada até 2019 avaliou a citicolina como adjuvante da terapia com levodopa em adultos com doença de Parkinson. Os 7 estudos incluídos foram randomizados controlados (n=3), cruzados (n=2) e prospectivos abertos (n=2). Um total de 335 pacientes (intervalo de estudo individual: 10 a 85 pacientes) com idades entre 31 e 82 anos participaram dos estudos. A duração da doença variou de 1 mês a 30 anos e a gravidade da doença incluiu todos os estágios. No geral, os resultados sugerem que a adição de citicolina à levodopa pode proporcionar benefícios em relação à levodopa isoladamente, incluindo redução de até 50% na dose de levodopa observada em dois estudos e melhora significativa nos sintomas globais e/ou individuais (por exemplo, rigidez, acinesia, função motora). tarefas, equilibrar as extremidades superiores, falar) documentadas em todos os 7 estudos. (Fila 2021)

Função psicomotora

Dados clínicos

A atenção e a velocidade psicomotora (da mão dominante) melhoraram significativamente em 75 adolescentes saudáveis ​​do sexo masculino (com idades entre 13 e 18 anos) após 28 dias de uso de citicolina 250 mg/dia ou 500 mg/dia em comparação com placebo em um estudo randomizado e duplicado. Teste cego. Doses mais altas ajustadas ao peso foram associadas a maiores melhorias na precisão, detectabilidade do sinal e erros de comissão. (McGlade 2019)

esquizofrenia

Dados clínicos

Em um estudo duplo-cego, randomizado e controlado por placebo de 8 semanas em 73 pacientes com esquizofrenia estável, a adição de citicolina com risperidona melhorou significativamente os escores médios de sintomas negativos (na escala de síndrome positiva e negativa [PANSS]) em comparação com placebo mais risperidona (p ajustado = 0,013). Os pacientes no grupo da citicolina experimentaram uma redução significativamente (estatística e clinicamente) maior (11%) em relação ao valor basal na pontuação negativa da subescala PANSS em comparação com os pacientes que receberam placebo. A psicopatologia geral (p = 0,013) e os escores totais da PANSS (p < 0,001) também foram melhores no grupo da citicolina. As pontuações para sintomas positivos, sintomas extrapiramidais e depressão permaneceram semelhantes entre os grupos de tratamento. Nenhuma diferença significativa na frequência de eventos adversos foi observada entre os grupos. (Ghajar 2018)

O efeito da citicolina na esquizofrenia pode estar relacionado a uma melhora no processamento sensorial associado ao efeito no sistema receptor alfa7-nicotínico de acetilcolina. (Aidelbaum 2022)

Síndrome de tremor/ataxia

Dados clínicos

Um estudo piloto aberto de fase 2 avaliou a segurança e eficácia da citicolina em 10 pacientes com síndrome de tremor/ataxia associada ao X frágil, particularmente no que diz respeito à função motora e cognitiva. No geral, a citicolina 1.000 mg/dia durante 12 meses não melhorou significativamente a gravidade dos sintomas motores e os resultados foram inconclusivos quanto a se as melhorias nos escores cognitivos e na ansiedade eram atribuíveis à medicação em estudo. A citicolina foi considerada segura e bem tolerada neste pequeno grupo de pacientes. (Salão 2020)

Choque endotóxico

Dados de animais

Em um estudo em cães sem raça definida, a administração de citicolina reduziu ou bloqueou as alterações induzidas por endotoxinas na pressão arterial (P <0,001), frequência cardíaca (P <0,001), parâmetros ecocardiográficos, marcadores de lesão cardíaca, frequência respiratória, PO2 e pH (P <). 0,001) e bicarbonato em comparação com o valor basal sem alteração do ritmo cardíaco sinusal. Além disso, a citicolina suprimiu os aumentos induzidos pela endotoxina no factor de necrose tumoral alfa e no óxido nítrico, mas também aumentou os níveis de catecolaminas tanto nos animais de controlo como nos animais tratados com endotoxina. (Kocaturk 2021)

Efeito hepatoprotetor

Dados de animais

Em camundongos, a citicolina produziu efeito hepatoprotetor contra lesão hepática causada por reperfusão isquêmica, preservando a função mitocondrial e reduzindo o estresse oxidativo, mas não teve efeito sobre mediadores inflamatórios. (Zazueta 2018)

Efeitos oftalmológicos

Dados de animais

Estudos em animais sugerem que a citicolina estimula a dopamina na retina. (Grieb 2002) Em ratos com pressão intraocular (PIO) cronicamente elevada, o tratamento oral com citicolina (500 mg/kg) foi associado à redução da deterioração da acuidade visual e a uma "perda da integridade visual do cérebro" sem redução da PIO, sugerindo benefícios neurológicos além do controle da PIO. (van der Merwe 2021)

Dados clínicos

Um acompanhamento de 8 anos de pacientes com glaucoma incluídos em um estudo anterior mostrou melhora na função retinal e visual. (Parisi 2008) Um estudo aberto mostrou efeitos semelhantes após duas semanas de tratamento com citicolina oral 1 g por dia. (Saver 2008) Em pacientes com glaucoma progressivo de ângulo aberto leve a moderado (PIO <18 mm Hg) inscritos em um estudo duplo-cego, randomizado e controlado por placebo (N = 80), a citicolina tópica por 3 anos não teve efeito significativo na redução da taxa de progressão de 3 anos em comparação com o placebo (-1,03 dB vs -1,92 dB, respectivamente), com base na classificação da estratégia padrão 24-2. Em contraste, foi observada uma melhora significativa na progressão do campo visual com citicolina em comparação ao placebo usando a avaliação da estratégia 10-2 (taxa de progressão de 3 anos, -0,41 dB e -2,22 dB, respectivamente; P = 0,02). A taxa de perda da camada de fibras nervosas da retina também foi significativamente menor, em média, no terceiro ano com colírio de citicolina (-1,86 mcm) em comparação com placebo (-2,99 mcm) (P = 0,02). A progressão do desvio médio do analisador de campo de Humphrey foi significativamente associada à idade, mas não à PIO. Os colírios de citicolina foram bem tolerados e nenhum evento adverso local ou sistêmico foi relatado. (Rossetti 2020)

Em um estudo piloto prospectivo, randomizado e simples-cego de adultos com neuropatia óptica isquêmica anterior não arterítica (NAION) (N = 60), a administração de uma solução oral de citicolina por 6 meses melhorou significativamente os parâmetros funcionais e morfológicos (ambos P <0,01) em comparação com nenhum tratamento. As melhorias correlacionaram-se significativa e positivamente com maior comprometimento no início do estudo (ambos P < 0,01). Além disso, a acuidade visual foi significativamente melhor no grupo da citicolina, com apenas 5,27% dos olhos apresentando uma diminuição na acuidade visual no sexto mês, em comparação com 29,41% dos olhos no grupo não tratado (P <0,01). Após um período de eliminação de citicolina de 3 meses, melhorias significativas foram mantidas no mês 9 em todas as três avaliações nos olhos tratados em comparação com os controles não tratados (P <0,01 para todos). A acuidade visual reduzida estava presente em apenas 5,26% dos olhos previamente tratados com citicolina, em comparação com 41,18% dos olhos no grupo não tratado. Nenhum evento adverso foi relatado em nenhum dos grupos. (Parisi 2019)

Com base no sucesso do tratamento com citicolina em pacientes adultos com ambliopia, os pesquisadores realizaram um estudo retrospectivo para avaliar as taxas de sucesso em pacientes pediátricos tratados com citicolina para ambliopia refrativa. Todos os olhos apresentaram melhora clínica da acuidade visual após 3 a 6 meses de tratamento, mas apenas olhos com ambliopia leve ou moderada obtiveram melhora estatisticamente significativa. (Loebis 2021)

Um estudo prospectivo e controlado de 78 pacientes submetidos à cirurgia LASIK comparou o tratamento pós-LASIK com lubrificante tradicional (colírio de ácido hialurônico 15%) ou colírio de citicolina. As medidas de sensibilidade da córnea foram significativamente melhores com citicolina nas semanas 1, 2, 3, 4 e 6 de pós-operatório; As medições não diferiram significativamente entre os grupos nas semanas 8 e 12. (Cinar 2019)

Disfunção renal

Dados de animais

A citicolina proporcionou nefroproteção contra lesão renal induzida por mercúrio em ratos, particularmente preservando o acúmulo de cálcio nas mitocôndrias renais. Isto permitiu potencial transmembrana contínuo e produção de trifosfato de adenosina. Também foram relatadas reduções no estresse oxidativo, incluindo níveis mais baixos de interleucina-1 (IL-1) e IL-6. (Buelna-Chontal 2017)

Síndrome do desconforto respiratório

Dados de animais

Em camundongos infectados com uma dose letal aguda do vírus influenza A H1N1, a administração de citicolina reduziu significativamente a hipoxemia, a bradicardia, o edema pulmonar e os níveis de proteína no líquido de lavagem broncoalveolar dentro de 4 dias após a inoculação. A complacência pulmonar estática e a depuração do líquido alveolar também voltaram ao normal. (Rosas 2021)

AVC

Dados de animais

Resultados positivos com citicolina foram relatados em experimentos com ratos com insuficiência cerebral induzida e modelos de hipóxia (Clark 2009, Hurtado 2011).

Dados clínicos

Uma meta-análise de resultados individuais agrupados de estudos que avaliaram o uso adjuvante de citicolina 500 a 2.000 mg/dia em AVC isquêmico agudo moderado a grave encontrou um OR positivo de 1,33 (IC 95%: 1,1 a 1,62) para citicolina. (Saver 2008) Outras revisões do tratamento com citicolina após acidente vascular cerebral isquêmico também sugerem melhores resultados, incluindo recuperação total após 3 meses. (Adibhatla 2002, Adibhatla 2005, Clark 2009, Conant 2004, Overgaard 2006) No entanto, uma meta-análise de ensaios clínicos randomizados (publicados até maio de 2015) nos quais a citicolina foi administrada dentro de 24 horas após um acidente vascular cerebral isquêmico agudo (n = 6 estudos) ou hemorrágico (n = 1 estudo) não encontrou diferença significativa entre a citicolina e os indivíduos controle em relação mortalidade, dependência de resultados, eficácia ou segurança. A dosagem de citicolina nos 7 estudos (N=4.039) foi entre 500 e 2.000 mg/dia, administrada por pelo menos 3 meses. (Shi 2016)

Os resultados do grande estudo multicêntrico ICTUS em pacientes com acidente vascular cerebral isquêmico (N = 2.298; realizado entre 2006 e 2011), no qual citicolina 1 g i.v. a cada 12 horas durante 3 dias e depois oralmente durante 6 semanas foram publicados. Usando um escore global que combina a Escala de AVC do National Institutes of Health, o escore de Rankin modificado e o índice de Barthel, nenhuma diferença significativa foi observada entre a citicolina e o placebo em 90 dias (OR: 1,03). [IC 95%, 0,86 a 1,25]; P=0,364). Também não houve diferenças significativas nos eventos adversos. (Dávalos 2012)

Uma revisão Cochrane de 2020 sobre o uso de citicolina no AVC isquêmico agudo (10 estudos) concluiu que pode haver “pouca ou nenhuma diferença” na mortalidade, redução da incapacidade, eventos adversos cardiovasculares ou recuperação do exercício com tratamento com citicolina em comparação com placebo (Martí-Carvajal). 2020) Um ensaio controlado por placebo que avaliou 1 g de citicolina duas vezes ao dia em pacientes submetidos à recanalização após AVC isquêmico agudo não mostrou nenhuma diferença em relação ao placebo nos resultados clínicos em 3 meses. (Agarwal 2022) Um estudo de terapia convencional isoladamente em comparação com terapia convencional mais citicolina 1 g por dia não mostrou diferenças nos resultados clínicos após 8 semanas, mas encontrou uma melhora na inibição intracortical de curto prazo no grupo de citicolina em comparação ao placebo. (Estreia 2022)

dosagem

Em estudos clínicos que examinaram vários efeitos neurológicos da citicolina, as dosagens orais variaram de 250 a 2.000 mg por dia; A duração do tratamento variou. (Brown 2015, Cotroneo 2013, McGlade 2019, Nakazaki 2021) Citicolina 100 mg a cada 12 horas foi usada em combinação com citalopram durante 6 semanas em um estudo de pacientes com transtorno depressivo maior. (Roohi-Azizi 2017, Sarkar 2012)

A citicolina é solúvel em água e altamente biodisponível, sendo muito pouco do ingrediente ativo excretado nas fezes. (Dávalos 2011) A citicolina apresenta concentrações plasmáticas máximas bifásicas em 1 e 24 horas e eliminação bifásica. (Sarkar 2012)

Gravidez/amamentação

Faltam informações sobre segurança e eficácia na gravidez e amamentação em doses superiores às normalmente consumidas com alimentos. Os efeitos da citicolina foram estudados em ratos durante a gravidez para um possível papel na proteção dos dendritos no córtex e no desenvolvimento pulmonar fetal, e em gestantes durante o terceiro trimestre. No entanto, há informações limitadas sobre a segurança da citicolina suplementar. (Rema 2008, Yan 2013)

Interações

Nenhum bem documentado. (Secades 2006) Dados em animais indicam um sinergismo entre citicolina e imipramina; uma interação farmacodinâmica pode ser possível. (Khakpai 2021)

Efeitos colaterais

A citicolina foi bem tolerada em estudos clínicos. (Fioravanti 2005) As reações adversas podem incluir distúrbios gastrointestinais, dor de cabeça transitória, hipotensão, taquicardia, bradicardia e agitação. (Cho 2009, Cotroneo 2013, Dávalos 2011, Secades 2006)

A citicolina pode piorar distúrbios relacionados ao hormônio adrenocorticotrófico ou à hipersecreção de cortisol, incluindo diabetes tipo 2 e transtorno depressivo maior. (Cavun 2004)

toxicologia

Os dados clínicos sobre toxicidade são limitados. A dose intravenosa letal média em roedores foi estimada em aproximadamente 4 g/kg. Um estudo de 30 dias em ratos não revelou toxicidade com 150 mg/kg/dia. Nenhuma toxicidade bioquímica, neurológica ou histológica foi observada em cães aos quais foram administrados 1,5 g/kg de citicolina por via oral diariamente durante 6 meses. (Schauss 2009)

Referências

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