Faktor IX (Mensch), Faktor IX-Komplex (Mensch) (Monographie)

Faktor IX (Mensch), Faktor IX-Komplex (Mensch) (Monographie)

Einführung

Faktor IX-Komplex (human): Herstellung nicht aktivierter Blutgerinnungsfaktoren II, VII, IX und X, abgeleitet aus gepooltem menschlichem Plasma; auch bekannt als 3-Faktor-Prothrombin-Komplex-Konzentrat (PCC).

Verwendungsmöglichkeiten für Faktor IX (Mensch), Faktor IX-Komplex (Mensch)

Hämophilie B

Prävention und Kontrolle hämorrhagischer Episoden bei Patienten mit Hämophilie B (angeborener Faktor-IX-Mangel oder Weihnachtskrankheit).

Aufrechterhaltung der Blutstillung bei Patienten mit Hämophilie B, die sich einer Operation unterziehen.

Bei Patienten mit vorbestehenden thromboembolischen Risikofaktoren geben einige Experten an, dass reine (d. h. Einzelfaktor-)Faktor-IX-Präparate zur Behandlung von Hämophilie B dem Faktor-IX-Komplex vorzuziehen sind. (Siehe „Thromboembolische Ereignisse“ unter „Vorsichtsmaßnahmen“).

Wird auch zur Routineprophylaxe (d. h. kontinuierliche Verabreichung in regelmäßigen Abständen) verwendet, um hämorrhagische Ereignisse zu verhindern oder deren Häufigkeit zu verringern. Eine solche prophylaktische Therapie gilt derzeit als Standardbehandlung für Patienten mit Hämophilie B. Sie verringert die Häufigkeit spontaner Muskel-Skelett-Blutungen, erhält die Gelenkfunktion und verbessert die Lebensqualität.

Derzeit sind in den USA mehrere Faktor-IX-Konzentrate erhältlich, darunter verschiedene rekombinante und aus Plasma gewonnene Präparate; Der Medical and Scientific Advisory Council (MASAC) der National Hemophilia Foundation empfiehlt die bevorzugte Verwendung rekombinanter Faktor IX-Präparate aufgrund ihres potenziell überlegenen Sicherheitsprofils in Bezug auf die Übertragung von Krankheitserregern. (Siehe „Risiko übertragbarer Erreger in aus Plasma gewonnenen Präparaten“ unter „Vorsichtsmaßnahmen“.) Andere Experten (z. B. World Federation of Hemophilia) geben an, dass die Wahl des Präparats nach lokalen Kriterien erfolgen sollte. Berücksichtigen Sie bei der Auswahl eines geeigneten Faktor-IX-Präparats die Eigenschaften jedes Gerinnungsfaktorkonzentrats, individuelle Patientenvariablen, Patienten-/Anbieterpräferenzen und neue Daten.

Faktor IX (menschlich) ist nicht zur Behandlung von Gerinnungsfaktor II-, VII- oder X-Mangel oder zur Behandlung von Hämophilie A bei Patienten mit Faktor VIII-Inhibitoren indiziert.

Faktor IX-Komplex (human) ist nicht zur Behandlung von Faktor-VII-Mangel oder anderen Gerinnungsfaktordefiziten indiziert.

Aufhebung der Warfarin-Antikoagulation

Faktor-IX-Komplex (menschlich) (d. h. 3-Faktor-PCC) wurde zur dringenden Aufhebung der Warfarin-Antikoagulation verwendet† [off-label] bei Patienten mit starken Blutungen oder bei Patienten, die aus anderen Gründen (z. B. dringende Operation) eine sofortige Aufhebung der Antikoagulation benötigen.

Faktor IX (menschlich) ist nicht zur Behandlung oder Aufhebung einer Cumarin-induzierten Antikoagulation oder zur Behandlung von hämorrhagischen Zuständen indiziert, die durch eine durch Hepatitis verursachte mangelnde Produktion leberabhängiger Gerinnungsfaktoren verursacht werden.

Dosierung und Verabreichung von Faktor IX (Mensch), Faktor IX-Komplex (Mensch).

Allgemein

• Individualisieren Sie Dosierung und Dauer der Therapie basierend auf der Schwere und dem Ort der Blutung, dem Grad des Faktor-IX-Mangels, den gewünschten Faktor-IX-Spiegeln und dem klinischen Ansprechen. (Siehe Laborüberwachung unter „Vorsichtsmaßnahmen“.)

• Überwachen Sie die Faktor-IX-Spiegel häufig, um die Dosierung individuell anzupassen und das Ansprechen auf die Therapie zu beurteilen. Eine genaue Überwachung des Faktor-IX-Spiegels ist besonders wichtig bei schweren Blutungen oder größeren chirurgischen Eingriffen. (Siehe Laborüberwachung unter „Vorsichtsmaßnahmen“.)

Verwaltung

IV-Verwaltung

Verabreichen Sie Faktor IX (Mensch) und Faktor IX-Komplex (Mensch) durch langsame intravenöse Injektion oder intravenöse Infusion.

Wurden als Dauerinfusion verabreicht† [off-label].

Einige Hersteller empfehlen, Faktor-IX-Präparate nur mit Plastikspritzen zu verabreichen, da solche Lösungen an Glas haften können.

Filtern Sie die Lösung vor der Verabreichung.

Anweisungen zur Rekonstitution, Verdünnung und Verabreichung variieren je nach Zubereitung; Spezifische Informationen zu jedem Faktor-IX-Präparat (Mensch) oder Faktor-IX-Komplex-Präparat (Mensch) finden Sie auf der Kennzeichnung des Herstellers.

Wiederherstellung

Lassen Sie vor der Rekonstitution das Injektionskonzentrat und das Verdünnungsmittel für Faktor IX (human) oder Faktor IX-Komplex (human) auf Raumtemperatur (≤ 37 °C) erwärmen.

Rekonstituieren Sie die Injektionskonzentrate mit dem vom Hersteller bereitgestellten Verdünnungsmittel (steriles Wasser für Injektionszwecke).

Die Lösung vorsichtig schwenken, um das Pulver vollständig aufzulösen. Nicht schütteln.

Sofort oder innerhalb von 3 Stunden nach Rekonstitution verabreichen; Entsorgen Sie nicht verwendete Lösung nach 3 Stunden. Rekonstituierte Lösungen nicht im Kühlschrank aufbewahren.

Verwaltungsrate

Individualisieren Sie die Infusionsraten basierend auf der spezifischen Vorbereitung sowie der Reaktion und dem Komfort des Patienten. Langsam verabreichen, um vasomotorische Reaktionen zu vermeiden.

AlphaNine SD: Mit einer Geschwindigkeit von ≤ 10 ml/Minute verabreichen.

Mononin: Lösungen mit 100 Einheiten/ml mit einer Geschwindigkeit von etwa 2 ml/Minute verabreichen; wurde mit Raten von bis zu 225 Einheiten/Minute ohne ungewöhnliche Nebenwirkungen verabreicht.

Bebulin: Mit einer Geschwindigkeit von ≤2 ml/Minute verabreichen.

Profilnine: Mit einer Geschwindigkeit von ≤ 10 ml/Minute verabreichen.

Dosierung

Dosierung (Potenz) von Faktor IX (Mensch) und Faktor IX-Komplex (Mensch), ausgedrückt in internationalen Einheiten (IE, Einheiten) der Faktor IX-Aktivität. Eine Einheit entspricht ungefähr der Menge an Faktor IX-Aktivität in 1 ml gepooltem normalem menschlichem Plasma.

Die Verabreichung von 1 Einheit/kg AlphaNine SD, Mononine oder Profilnine erhöht die Faktor IX-Aktivität im Allgemeinen um 1 %. Die Verabreichung von 1 Einheit/kg Bebulin erhöht die Faktor IX-Aktivität im Allgemeinen um 0,8 %.

Schätzen Sie die Dosierung von AlphaNine SD, Mononine oder Profilnine anhand der folgenden Formel:

Erforderliche Einheiten = Körpergewicht (in kg) × 1 Einheit/kg × gewünschte Faktor-IX-Erhöhung (in % des Normalwerts)

Schätzen Sie die Bebulin-Dosis anhand der folgenden Formel:

Erforderliche Einheiten = Körpergewicht (in kg) × 1,2 Einheiten/kg × gewünschte Faktor-IX-Erhöhung (in % des Normalwerts)

Der gewünschte Faktor-IX-Spiegel wird durch die klinische Situation und den Schweregrad der Blutung bestimmt. Empfehlungen zu den Zielwerten für Faktor IX finden Sie in den einzelnen produktspezifischen Dosierungsabschnitten weiter unten. Bei diesen Berechnungen und empfohlenen Dosierungsschemata handelt es sich lediglich um Näherungswerte, die geeignete Laborbestimmungen und eine individuelle Anpassung der Dosierung auf der Grundlage der hämostatischen Anforderungen der Patienten nicht ausschließen sollten.

Wenn die berechnete Dosis zur Erreichung angemessener Faktor-IX-Spiegel nicht ausreicht, ziehen Sie die Möglichkeit in Betracht, dass sich möglicherweise Inhibitoren für Faktor IX entwickelt haben. Der Hersteller von Mononine weist darauf hin, dass in solchen Situationen höhere Dosen erforderlich sein könnten; Bei der Verabreichung höherer als der empfohlenen Dosen ist jedoch Vorsicht geboten. (Siehe „Thromboembolische Ereignisse“ unter „Vorsichtsmaßnahmen“.)

Pädiatrische Patienten

Hämophilie B

Mononin (Faktor IX [human])

IV

Kleinere (spontane) Blutungen oder Prophylaxe: Anfänglich bis zu 20–30 Einheiten/kg, um einen Faktor-IX-Plasmaspiegel von 15–25 % des Normalwerts zu erreichen; Bei Bedarf einmal alle 24 Stunden wiederholen.

Schweres Trauma: Anfänglich bis zu 75 Einheiten/kg alle 18–30 Stunden, um einen Faktor-IX-Plasmaspiegel von 25–50 % des Normalwerts zu erreichen. Je nach Schwere der Blutung kann eine Behandlung von bis zu 10 Tagen erforderlich sein.

Operation: Anfänglich bis zu 75 Einheiten/kg alle 18–30 Stunden, um einen Faktor-IX-Plasmaspiegel von 25–50 % des Normalwerts zu erreichen. Es kann eine Behandlungsdauer von bis zu 10 Tagen erforderlich sein.

Routineprophylaxe

IV

Es wurden verschiedene Dosierungsschemata empfohlen; Die optimale Dosierung muss noch ermittelt werden. Im Allgemeinen werden Dosierungen von 25–40 Einheiten/kg zweimal pro Woche empfohlen. Individualisieren Sie prophylaktische Maßnahmen; Untersuchen Sie die Patienten regelmäßig, um festzustellen, ob weiterhin eine Prophylaxe erforderlich ist.

Erwachsene

Hämophilie B

AlphaNineSD (Faktor IX [human])

IV

Leichte Blutungen (z. B. Blutergüsse, Schnitte, Kratzer, unkomplizierte Gelenkblutungen): 20–30 Einheiten/kg zweimal täglich, um einen Plasmafaktor-IX-Spiegel von mindestens 20–30 % des Normalwerts zu erreichen, bis die Blutung nachlässt oder eine Heilung eintritt, normalerweise 1– 2 Tage.

Mäßige Blutung (z. B. Epistaxis, Mund- und Zahnfleischbluten, Zahnextraktion, Hämaturie): 25–50 Einheiten/kg zweimal täglich, um einen Plasmafaktor-IX-Spiegel von 25–50 % des Normalwerts zu erreichen, bis zur Heilung, durchschnittlich 2–7 Tage.

Schwere Blutung (z. B. Gelenk- oder Muskelblutung). [especially in large muscles], schweres Trauma, Hämaturie, intrakranielle Blutung, intraperitoneale Blutung): Anfänglich 30–50 Einheiten/kg zweimal täglich, um einen Plasmafaktor-IX-Spiegel von 50 % des Normalwerts für mindestens 3–5 Tage zu erreichen. Verabreichen Sie zusätzliche Dosen von 20 Einheiten/kg zweimal täglich, um einen Faktor-IX-Plasmaspiegel von 20 % des Normalwerts aufrechtzuerhalten, bis eine Heilung eintritt. Es kann eine Behandlungsdauer von bis zu 10 Tagen erforderlich sein.

Operation: Zunächst 50–100 Einheiten/kg zweimal täglich, um vor der Operation einen Faktor-IX-Plasmaspiegel von 50–100 % des Normalwerts zu erreichen. Verabreichen Sie 7–10 Tage lang (oder bis zur Heilung) zweimal täglich zusätzliche Dosen von 50–100 Einheiten/kg, um einen Faktor-IX-Spiegel von 50–100 % des Normalwerts aufrechtzuerhalten.

Mononin (Faktor IX [human])

IV

Kleinere (spontane) Blutungen oder Prophylaxe: Anfänglich bis zu 20–30 Einheiten/kg, um einen Faktor-IX-Plasmaspiegel von 15–25 % des Normalwerts zu erreichen; Bei Bedarf einmal alle 24 Stunden wiederholen.

Schweres Trauma: Anfänglich bis zu 75 Einheiten/kg alle 18–30 Stunden, um einen Faktor-IX-Plasmaspiegel von 25–50 % des Normalwerts zu erreichen. Je nach Schwere der Blutung kann eine Behandlung von bis zu 10 Tagen erforderlich sein.

Operation: Anfänglich bis zu 75 Einheiten/kg alle 18–30 Stunden, um einen Faktor-IX-Plasmaspiegel von 25–50 % des Normalwerts zu erreichen. Es kann eine Behandlungsdauer von bis zu 10 Tagen erforderlich sein.

Bebulin (Faktor-IX-Komplex [human])

IV

Leichte Blutungen (z. B. frühe Hämarthrose, leichte Epistaxis, Zahnfleischbluten, leichte Hämaturie): Anfänglich 25–35 Einheiten/kg, um einen Plasmafaktor-IX-Spiegel von 20 % des Normalwerts zu erreichen. Eine einmalige Verabreichung ist normalerweise ausreichend; kann bei Bedarf einmal nach 24 Stunden wiederholt werden.

Mäßige Blutung (z. B. schwere Gelenkblutung, frühes Hämatom, schwere offene Blutung, leichtes Trauma, leichte Hämoptyse, leichte Hämatemesis, leichte Meläna, schwere Hämaturie): Anfänglich 50–65 Einheiten/kg, um einen Plasmafaktor-IX-Spiegel von etwa 40 zu erreichen % des Normalwerts; kann 2 Tage lang alle 24 Stunden wiederholt werden oder bis eine ausreichende Heilung eintritt.

Schwere Blutung (z. B. schweres Hämatom, schweres Trauma, schwere Hämoptyse, schwere Hämatemesis, schwere Meläna): Anfänglich 75–90 Einheiten/kg, um einen Faktor-IX-Plasmaspiegel von ≥60 % des Normalwerts zu erreichen, es sei denn, der Patient hat ein hohes Risiko dafür Thrombose. (Siehe „Thromboembolische Ereignisse“ unter „Vorsichtsmaßnahmen“.) Kann 2–3 Tage lang alle 24 Stunden wiederholt werden oder bis eine ausreichende Heilung eintritt.

Kleinere chirurgische Eingriffe (z. B. Zahnextraktion): Anfänglich 50–75 Einheiten/kg, um 1 Stunde vor der Operation einen Faktor-IX-Plasmaspiegel von etwa 40–60 % des Normalwerts zu erreichen. Für die Einzelzahnextraktion reicht in der Regel eine Dosis aus. Bei der Extraktion mehrerer Zähne und anderen kleineren chirurgischen Eingriffen verabreichen Sie 1–2 Wochen nach der Operation zusätzliche Dosen von 25–65 Einheiten/kg, um den Plasmafaktor-IX-Spiegel von etwa 20–40 % des Normalwerts aufrechtzuerhalten. Für die Erstbehandlung kann eine häufigere Dosierung (z. B. alle 12 Stunden) erforderlich sein, während in der späteren postoperativen Phase normalerweise längere Dosierungsintervalle (z. B. alle 24 Stunden) ausreichend sind.

Größere Operation: Anfänglich 75–90 Einheiten/kg, um 1 Stunde vor der Operation einen Faktor-IX-Plasmaspiegel von ≥60 % des Normalwerts zu erreichen, es sei denn, der Patient hat ein hohes Thromboserisiko. (Siehe „Thromboembolische Ereignisse“ unter „Vorsichtsmaßnahmen“.) Verabreichen Sie 1–2 Wochen nach der Operation zusätzliche Dosen von 25–75 Einheiten/kg, um einen Plasmafaktor-IX-Spiegel von etwa 20–60 % des Normalwerts aufrechtzuerhalten, dann 25–35 Einheiten/kg ab Woche 3 weiter, um den Plasmafaktor-IX-Spiegel von etwa 20 % des Normalwerts aufrechtzuerhalten. Für die Erstbehandlung kann eine häufigere Dosierung (z. B. alle 12 Stunden) erforderlich sein, während in der späteren postoperativen Phase normalerweise längere Dosierungsintervalle (z. B. alle 24 Stunden) ausreichend sind.

Profilnine (Faktor-IX-Komplex [human])

IV

Leichte bis mittelschwere Blutung: Verabreichen Sie eine angemessene Dosierung, um einen Faktor-IX-Plasmaspiegel von 20–30 % des Normalwerts zu erreichen; Eine einmalige Verabreichung ist in der Regel ausreichend.

Schwere Blutung: Verabreichen Sie eine angemessene Dosierung, um einen Faktor-IX-Plasmaspiegel von 30–50 % des Normalwerts zu erreichen; In der Regel sind tägliche Infusionen erforderlich.

Operation: Verabreichen Sie eine angemessene Dosierung, um mindestens eine Woche nach der Operation einen Plasmafaktor-IX-Spiegel von etwa 30–50 % des Normalwerts zu erreichen.

Zahnextraktionen: Vor dem Eingriff eine angemessene Dosierung verabreichen, um einen Faktor-IX-Spiegel von 50 % des Normalwerts zu erreichen; kann zusätzliche Dosen verabreichen, wenn die Blutung erneut auftritt.

Routineprophylaxe

IV

Es wurden verschiedene Dosierungsschemata empfohlen; Die optimale Dosierung muss noch ermittelt werden. Im Allgemeinen werden Dosierungen von 25–40 Einheiten/kg zweimal pro Woche empfohlen. Individualisieren Sie prophylaktische Maßnahmen; Untersuchen Sie die Patienten regelmäßig, um festzustellen, ob weiterhin eine Prophylaxe erforderlich ist.

Verschreibungsgrenzen

Erwachsene

Hämophilie B

IV

AlphaNine SD, Profilnine: Maximale Infusionsrate 10 ml/Minute.

Bebulin: Maximale Infusionsrate 2 ml/Minute.

Vorsichtsmaßnahmen für Faktor IX (Mensch), Faktor IX-Komplex (Mensch)

Kontraindikationen

• Mononin: Bekannte Überempfindlichkeit gegen Mausprotein.

• Bebulin: Bekannte Überempfindlichkeit gegen Faktor IX-Komplex (Mensch), Überempfindlichkeit gegen Heparin oder Heparin-induzierte Thrombozytopenie (HIT) in der Vorgeschichte.

• Die Hersteller geben an, dass keine Kontraindikationen für die Verwendung von AlphaNine SD oder Profilnine bekannt sind.

Warnungen/Vorsichtsmaßnahmen

Warnungen

Risiko übertragbarer Erreger in aus Plasma gewonnenen Präparaten

Es besteht die Möglichkeit einer Übertragung menschlicher Viren (z. B. HIV, Hepatitis-A-Virus). [HAV]Hepatitis B Virus [HBV]Hepatitis-C-Virus [HCV]) und andere Infektionserreger (z. B. unbekannte Viren; Erreger der Creutzfeldt-Jakob-Krankheit). [CJD] oder Variante CJD [vCJD]).

Durch ein verbessertes Spender-Screening und virusinaktivierende/eliminierende Verfahren (z. B. Lösungsmittel/Detergenz, Wärmebehandlung, Chromatographie, Nanofiltration) wurde das Risiko der Übertragung von Krankheitserregern bei aus Plasma gewonnenen Faktor IX- und Faktor IX-Komplexpräparaten verringert, aber nicht vollständig beseitigt.

Obwohl die Übertragung unbehüllter Viren, einschließlich HAV und Parvovirus B19, nach der Verabreichung von aus Plasma gewonnenen Gerinnungsfaktoren dokumentiert wurde, wurde das Risiko durch zusätzliche Methoden zur Virusabschwächung wie Nanofiltration verringert. Achten Sie jedoch während der Therapie auf Anzeichen und Symptome einer Parvovirus-B19- und Hepatitis-A-Infektion. (Siehe Hinweise für Patienten.)

Wägen Sie das Risiko einer Krankheitserregerübertragung und den Nutzen der Therapie sorgfältig ab.

Melden Sie alle Infektionen, bei denen ein Zusammenhang mit Faktor IX (Mensch) oder Faktor IX-Komplex (Mensch) vermutet wird, dem Hersteller, der FDA und der CDC.

Hepatitis-Risiko

Risiko einer Hepatitis-A- oder Hepatitis-B-Infektion.

Achten Sie während der Therapie sorgfältig auf Anzeichen und Symptome einer Hepatitis A. (Siehe Hinweise für Patienten.)

Die Hepatitis-B-Impfung wird allen Personen empfohlen, die bei der Geburt oder zum Zeitpunkt der Diagnose an einer Blutgerinnungsstörung leiden. Die Impfung gegen Hepatitis A wird allen Personen ab einem Jahr mit Hämophilie oder anderen angeborenen Blutungsstörungen empfohlen.

Personen, die Blut- oder Plasmainfusionen erhalten, können Anzeichen und Symptome anderer Virusinfektionen entwickeln, insbesondere Nicht-A- oder Nicht-B-Hepatitis.

Risiko einer HIV-Infektion

Mögliches Vehikel für die Übertragung von HIV. Über eine HIV-Serokonversion wurde zuvor bei Patienten berichtet, die Faktor IX-Komplex (menschlich) von Spendern erhielten, die nicht auf HIV untersucht und/oder mit suboptimalen virusinaktivierenden Verfahren (z. B. nur Hitzebehandlung) präpariert wurden.

Bisher liegen keine Berichte über eine HIV-Übertragung mit derzeit erhältlichen Gerinnungsfaktorpräparaten aus Plasma vor.

Risiko einer Creutzfeldt-Jakob-Krankheit

Theoretische Möglichkeit der Übertragung des Erregers von CJD oder vCJD. Mehrere wahrscheinliche Fälle einer vCJD-Übertragung wurden durch die Transfusion menschlicher Erythrozyten gemeldet. Bisher liegen jedoch keine Berichte über die Übertragung von CJD oder vCJD durch kommerziell erhältliche Faktor-IX-Produkte vor. Weitere Informationen zu CJD- und vCJD-Vorsichtsmaßnahmen im Zusammenhang mit Blut und Blutprodukten finden Sie in den Leitlinien der FDA für die Industrie ().

Risiko einer West-Nil-Virus-Infektion

Hinweise auf eine Übertragung des West-Nil-Virus (WNV) durch transplantierte Organe (z. B. Herz, Leber, Niere) und Blutprodukte. Allerdings ist eine WNV-Übertragung durch kommerziell erhältliche Faktor-IX-Präparate aufgrund der aktuellen virusinaktivierenden Verfahren unwahrscheinlich.

Weitere Informationen zu WNV-Vorsichtsmaßnahmen im Zusammenhang mit Blut und Blutprodukten finden Sie in den Leitlinien der FDA für die Industrie ().

Thromboembolische Ereignisse

Schwerwiegende und möglicherweise tödliche thromboembolische Ereignisse (z. B. Myokardinfarkt, Venenthrombose, PE, disseminierte intravaskuläre Koagulation). [DIC]) berichtet bei Verwendung von Faktor IX-Präparaten (Mensch) und Faktor IX-Komplex-Präparaten (Mensch). Erhöhtes Risiko bei Patienten mit vorbestehenden thrombotischen Risikofaktoren (z. B. Lebererkrankung, gleichzeitige Anwendung thrombogener Arzneimittel, Thrombosevorgeschichte, DIC) und bei Patienten, die eine längere Therapie und/oder hohe Dosierungen von Faktor-IX-Komplexkonzentraten erhalten; Auch das Risiko während der postoperativen Phase bei Patienten, die sich einer Operation unterziehen, und bei Neugeborenen ist erhöht. Seien Sie vorsichtig, wenn bei solchen Patienten Faktor IX (human) oder Faktor IX-Komplex (human) angewendet wird.

Wägen Sie den potenziellen Nutzen des Arzneimittels gegen das Risiko thrombotischer Komplikationen ab. Erwägen Sie die Verwendung reiner (d. h. Einzelfaktor-)Faktor-IX-Präparate, die bei Hochrisikopatienten möglicherweise weniger thrombogen sind als der Faktor-IX-Komplex. Patienten, die sich einer Operation unterziehen, und solche mit anderen prädisponierenden Risikofaktoren sollten engmaschig auf Manifestationen einer Thromboembolie (z. B. Veränderungen des Blutdrucks oder der Pulsfrequenz, Atemnot, Brustschmerzen, Husten) und DIC überwacht werden. Befolgen Sie die empfohlenen Dosierungsrichtlinien, um das Risiko thromboembolischer Komplikationen zu verringern. Wenn während der Therapie Hinweise auf eine Thrombose oder DIC auftreten, brechen Sie das Medikament sofort ab und führen Sie eine geeignete Behandlung durch.

Nephrotisches Syndrom

Über ein nephrotisches Syndrom wurde nach der Induktion einer Immuntoleranz mit Faktor IX-haltigen Produkten bei Patienten mit Hämophilie B berichtet, die Inhibitoren und/oder eine Vorgeschichte von Überempfindlichkeitsreaktionen gegen Faktor IX hatten.

Sicherheit und Wirksamkeit von Faktor-IX-Produkten zur Immuntoleranzinduktion nicht erwiesen.

Empfindlichkeitsreaktionen

Überempfindlichkeitsreaktionen

Überempfindlichkeitsreaktionen (Nesselsucht, Juckreiz, Ödeme, Engegefühl in der Brust, Angioödem, Atemnot, pfeifende Atmung, Ohnmacht, Hypotonie, Tachykardie, generalisierte Urtikaria, Schock) wurden bei der Verwendung aller Faktor-IX-Produkte berichtet.

Erhöhtes Risiko bei Patienten mit bestimmten genetischen Mutationen von Faktor IX und solchen mit Inhibitoren von Faktor IX. (Siehe „Entwicklung von Faktor-IX-Inhibitoren“ unter „Vorsichtsmaßnahmen“.) Bei bis zu 50 % der Patienten mit Faktor-IX-Inhibitoren können schwere Überempfindlichkeitsreaktionen, einschließlich Anaphylaxie, auftreten.

Achten Sie besonders in der Anfangsphase der Therapie sorgfältig auf Überempfindlichkeitsreaktionen.

Wenn Anzeichen von Überempfindlichkeitsreaktionen oder Anaphylaxie auftreten, ist das Arzneimittel sofort abzusetzen und eine geeignete Therapie einzuleiten.

Antikörperbildung zur Verfolgung tierischer Proteine

Mononin enthält Spuren von Mausprotein, das die Antikörperproduktion stimulieren und Überempfindlichkeitsreaktionen hervorrufen kann. (Siehe „Kontraindikationen“ unter „Warnhinweise“.)

Allgemeine Vorsichtsmaßnahmen

Entwicklung von Inhibitoren für Faktor IX

Risiko der Entwicklung neutralisierender Antikörper (Inhibitoren) gegen Faktor IX nach der Behandlung mit Faktor IX-Präparaten. Wird bei etwa 1–5 % der Patienten mit Hämophilie B berichtet, normalerweise innerhalb der ersten 10–20 Tage der Behandlung. Bei Patienten mit bestimmten genetischen Mutationen des Faktor-IX-Gens besteht möglicherweise ein höheres Risiko für die Entwicklung von Inhibitoren und das Auftreten einer Überempfindlichkeitsreaktion. (Siehe „Überempfindlichkeitsreaktionen“ unter „Vorsichtsmaßnahmen“.)

Aufgrund eines Zusammenhangs zwischen der Entwicklung von Inhibitoren und allergischen Reaktionen ist bei jedem Patienten mit Überempfindlichkeit das Vorhandensein von Inhibitoren zu untersuchen.

Überwachen Sie die Patienten regelmäßig auf die Entwicklung von Hemmstoffen. (Siehe „Laborüberwachung“ unter „Warnhinweise“.) Wenn die erwarteten Faktor-IX-Spiegel nicht erreicht werden oder Blutungen mit der empfohlenen Dosis nicht kontrolliert werden, ist das Vorhandensein von Inhibitoren zu vermuten, insbesondere bei Patienten, bei denen zuvor eine Reaktion erzielt wurde.

Für Patienten mit Inhibitoren wird die Konsultation eines Hämophilie-Behandlungszentrums dringend empfohlen.

Laborüberwachung

Überwachen Sie die Faktor-IX-Spiegel in regelmäßigen Abständen, um die Dosierung zu steuern und ein angemessenes therapeutisches Ansprechen sicherzustellen.

Überwachen Sie die Entwicklung von Inhibitoren während der Behandlung und vor der Operation. (Siehe „Entwicklung von Inhibitoren für Faktor IX“ unter „Vorsichtsmaßnahmen“.)

Spezifische Populationen

Schwangerschaft

Kategorie C.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Faktor IX (Mensch) oder Faktor IX-Komplex (Mensch) in die Muttermilch übergeht.

Pädiatrische Verwendung

Bei Neugeborenen mit Vorsicht anwenden, da das Risiko thromboembolischer Komplikationen möglicherweise erhöht ist. (Siehe „Thromboembolische Ereignisse“ unter „Vorsichtsmaßnahmen“.)

AlphaNine SD: Sicherheit und Wirksamkeit bei Patienten im Alter von 16 Jahren nicht nachgewiesen. In einigen Studien, an denen pädiatrische Patienten teilnahmen, waren die Nebenwirkungen bei Kindern ähnlich denen, die bei Patienten über 16 Jahren beobachtet wurden.

Bebulin: Sicherheit und Wirksamkeit nicht nachgewiesen.

Mononin: Sicherheit und Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten im Alter zwischen 1 Tag und 20 Jahren nachgewiesen; Es wurde eine hervorragende Blutstillung ohne thrombotische Komplikationen erreicht. Die Dosierung bei Kindern erfolgt im Allgemeinen nach den gleichen Richtlinien wie bei Erwachsenen.

Profilnine: Sicherheit und Wirksamkeit bei Patienten ≤ 16 Jahren nicht nachgewiesen. In einer klinischen Studie mit Patienten, die zuvor Faktor-IX-Konzentrate gegen Hämophilie B erhalten hatten, reagierten die beiden pädiatrischen Patienten, die Faktor-IX-Komplex (Mensch) erhielten, ähnlich wie Erwachsene, und es wurden keine Nebenwirkungen berichtet.

Geriatrische Verwendung

Es liegen keine ausreichenden Erfahrungen bei Patienten ≥ 65 Jahren vor, um festzustellen, ob geriatrische Patienten anders reagieren als jüngere Patienten. Wählen Sie die Dosierung mit Vorsicht.

Häufige Nebenwirkungen

Fieber, Schüttelfrost, Übelkeit, Erbrechen, Kopfschmerzen, Schläfrigkeit, Lethargie, Hitzegefühl, Atemnot, Kribbeln, Stechen oder Brennen an der Infusionsstelle.

Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten

Spezifische Medikamente

Arzneimittel	Interaktion	Kommentare
Antifibrinolytika (z. B. Tranexamsäure, Aminocapronsäure)	Mögliche additive thrombotische Effekte und erhöhtes Thromboserisiko bei Faktor-IX-Komplexpräparaten	Gleichzeitige Anwendung vermeiden

Faktor IX (Mensch), Faktor IX-Komplex (Mensch) Pharmakokinetik

Absorption

Plasmakonzentrationen

Nach einer intravenösen Infusion über 5–15 Minuten steigen die Plasmakonzentrationen von Faktor IX um etwa 0,01–0,014 Einheiten/ml pro verabreichter Einheit/kg.

Verteilung

Ausmaß

Diffundiert leicht durch interstitielle Flüssigkeit; verteilt sich sowohl über intravaskuläre als auch über extravaskuläre Kompartimente.

Zirkuliert im Plasma als freies Molekül.

Bindet sich schnell und reversibel an das Gefäßendothel.

Es ist nicht bekannt, ob Faktor IX (Mensch) und Faktor IX-Komplex (Mensch) in die Milch gelangen.

Beseitigung

Halbwertszeit

Zweiphasig.

Halbwertszeit unterliegt interindividuellen Schwankungen; etwa 18–25 Stunden für Faktor IX und 18–36 Stunden für Faktor IX-Komplex.

Der Faktor IX-Komplex (menschlich) wird schnell aus dem Plasma entfernt.

Stabilität

Lagerung

Parenteral

Pulver zur Injektion

AlphaNine SD: 2–8 °C (Einfrieren vermeiden, um Schäden am Verdünnungsfläschchen zu vermeiden); kann bei Raumtemperatur ≤30°C bis zu 1 Monat gelagert werden. Verwenden Sie die Lösung innerhalb von 3 Stunden nach der Rekonstitution.

Bebulin: 2–8 °C (Einfrieren vermeiden, um Schäden am Verdünnungsfläschchen zu vermeiden). Nach der Rekonstitution nicht im Kühlschrank aufbewahren; Verwenden Sie die Lösung innerhalb von 3 Stunden nach der Rekonstitution.

Mononin: 2–8 °C (Einfrieren vermeiden, um Schäden am Verdünnungsfläschchen zu vermeiden); kann bei Raumtemperatur ≤25°C bis zu 1 Monat gelagert werden. Nach der Rekonstitution nicht im Kühlschrank aufbewahren; Verwenden Sie die Lösung innerhalb von 3 Stunden nach der Rekonstitution.

Profilnine: ≤25°C; nicht einfrieren. Verwenden Sie die Lösung innerhalb von 3 Stunden nach der Rekonstitution.

Aktionen

• Faktor-IX-Präparate (human) und Faktor-IX-Komplex-Präparate (human) sind gereinigte Faktor-IX-Konzentrate aus menschlichem Plasma. Faktor-IX-Komplexpräparate (human) enthalten außerdem variable Mengen an Vitamin-K-abhängigen Gerinnungsfaktoren II, VII und X.

• Faktor IX ist für die Blutgerinnung und die Aufrechterhaltung der Blutstillung unerlässlich.

• Patienten mit Hämophilie B (Weihnachtskrankheit) haben einen verringerten endogenen Faktor IX-Spiegel, was zu einer Hämorrhagieneigung und klinischen Manifestationen wie Blutungen in Weichteile, Muskeln, Gelenke und innere Organe führt.

• Der klinische Schweregrad und die Häufigkeit von Blutungen bei Patienten mit Hämophilie B korrelieren mit dem Grad des Mangels an Faktor-IX-Aktivität. Patienten mit leichter Hämophilie B haben im Allgemeinen >5 % der normalen Aktivität, Patienten mit mittelschwerer Erkrankung haben im Allgemeinen 1–5 % der normalen Aktivität und Patienten mit schwerer Erkrankung haben <1 % der normalen Aktivität.

• Die Verabreichung von exogenem Faktor IX an Patienten mit Hämophilie B führt zu erhöhten Plasmaspiegeln von Faktor IX und korrigiert vorübergehend Gerinnungsstörungen.

• Faktor IX (human) und Faktor IX-Komplex (human) werden aus gepooltem Humanplasma hergestellt; Zur Isolierung und Reinigung von Faktor IX werden verschiedene Methoden (z. B. muriner monoklonaler Antikörper, Chromatographie, Nanofiltration) verwendet. Wird viralen Inaktivierungsprozessen unterzogen (z. B. Hitze, Lösungsmittel/Reinigungsmittel), um das Risiko einer Virusübertragung zu verringern.

Beratung für Patienten

• Es ist wichtig, die Therapie abzubrechen und den Arzt sofort zu informieren, wenn Fieber, Hautausschlag, Urtikaria, Übelkeit, Erbrechen oder andere Manifestationen von Überempfindlichkeitsreaktionen oder Anaphylaxie auftreten, oder alternativ je nach Schweregrad dieser Reaktionen eine sofortige Notfallversorgung aufzusuchen.

• Risiko der Übertragung von Parvovirus B19 und/oder Hepatitis A durch aus menschlichem Plasma gewonnene Faktorkonzentrate. Es ist wichtig, den Arzt umgehend zu informieren, wenn Symptome einer möglichen Parvovirus-B19-Infektion (Fieber, Benommenheit, Schüttelfrost und Schnupfen, gefolgt von Hautausschlag und Gelenkschmerzen zwei Wochen später) oder einer Hepatitis-A-Infektion (leichtes Fieber, Anorexie, Übelkeit, Erbrechen, Müdigkeit, Gelbsucht, dunkler Urin, Bauchschmerzen) auftreten. Eine Parvovirus-B19-Infektion ist bei schwangeren oder immungeschwächten Patienten besonders schwerwiegend.

• Es ist wichtig, den Arzt über bestehende oder geplante Begleittherapien, einschließlich verschreibungspflichtiger und rezeptfreier Arzneimittel, sowie über alle Begleiterkrankungen (z. B. Lebererkrankungen) zu informieren.

• Es ist wichtig, dass Frauen ihren Arzt informieren, wenn sie schwanger sind, eine Schwangerschaft planen oder stillen möchten.

• Es ist wichtig, Patienten über andere wichtige Vorsichtsinformationen zu informieren. (Siehe Vorsichtsmaßnahmen.)

Vorbereitungen

Hilfsstoffe in handelsüblichen Arzneimittelzubereitungen können bei manchen Personen klinisch bedeutsame Wirkungen haben; Einzelheiten finden Sie auf der jeweiligen Produktkennzeichnung.

Informationen zu Engpässen bei einem oder mehreren dieser Präparate finden Sie im ASHP Drug Shortages Resource Center.

Faktor IX (Mensch)

Routen	Darreichungsformen	Stärken	Markennamen	Hersteller
Parenteral	Zur Injektion, nur zur intravenösen Anwendung	Anzahl der auf dem Etikett angegebenen Einheiten	AlphaNine SD (mit sterilem Wasser für Injektionszwecke; erhältlich mit Filtertransferset)	Grifols
			Mononin (mit sterilem Wasser für Injektionszwecke als Verdünnungsmittel; erhältlich mit Alkoholtupfern, Transfernadel, Filterspitze und einem Verabreichungsset)	CSL Behring

Faktor IX-Komplex (Mensch)

Routen	Darreichungsformen	Stärken	Markennamen	Hersteller
Parenteral	Zur Injektion, nur zur intravenösen Anwendung	Anzahl der auf dem Etikett angegebenen Einheiten	Bebulin (mit sterilem Wasser für Injektionszwecke als Verdünnungsmittel; erhältlich mit Transfer- und Filternadeln)	Baxter
			Profilnine (mit sterilem Verdünnungsmittel für Injektionszwecke; erhältlich mit Filtertransferset)	Grifols

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† Off-Label: Die Verwendung ist derzeit nicht in der von der US-amerikanischen Food and Drug Administration genehmigten Kennzeichnung enthalten.

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