IX 因子（人）、IX 因子复合物（人）（专着）

IX 因子（人）、IX 因子复合物（人）（专着）

IX 因子（人）、IX 因子复合物（人）（专着）

介绍

因子 IX 复合物（人）：从混合的人血浆中产生非活化凝血因子 II、VII、IX 和 X； 也称为三因子凝血酶原复合物浓缩物 (PCC)。

IX 因子（人）、IX 因子复合物（人）的用途

乙型血友病

预防和控制 B 型血友病（先天性因子 IX 缺乏或圣诞病）患者的出血事件。

接受手术的 B 型血友病患者的止血维持。

对于已有血栓栓塞危险因素的患者，一些专家指出，对于治疗 B 型血友病，纯（即单因素）因子 IX 制剂优于因子 IX 复合物。（参见“注意事项”下的“血栓栓塞事件”）。

也用于常规预防（即定期连续给药）以预防或减少出血事件的发生频率。 这种预防性治疗目前被认为是 B 型血友病患者的标准治疗。它可以减少自发性肌肉骨骼出血的频率，保留关节功能并提高生活质量。

目前在美国有多种 IX 因子浓缩物，包括各种重组和血浆衍生制剂； 国家血友病基金会的医学和科学咨询委员会 (MASAC) 建议优先使用重组因子 IX 制剂，因为它们在病原体传播方面具有潜在的优越安全性。 （参见“预防措施”下的“血浆来源制剂中传染性病原体的风险”。）其他专家（例如世界血友病联合会）指出，制剂的选择应基于当地标准。 选择合适的凝血因子 IX 制剂时，请考虑每种凝血因子浓缩物的特征、患者个体变量、患者/提供者偏好和新出现的数据。

因子 IX（人）不适用于治疗凝血因子 II、VII 或 X 缺乏症，或治疗接受因子 VIII 抑制剂的患者的 A 型血友病。

IX 因子复合物（人）不适用于治疗 VII 因子缺乏症或其他凝血因子缺乏症。

华法林抗凝作用的逆转

IX 因子复合物（人）（即 3 因子 PCC）已用于严重出血患者或因其他原因（例如紧急手术）需要立即逆转抗凝治疗的患者紧急逆转华法林抗凝†[标签外]。

因子 IX（人）不适用于治疗或逆转香豆素诱导的抗凝作用，也不适用于治疗因肝炎引起的肝脏依赖性凝血因子产生不足而引起的出血性疾病。

因子 IX（人）、因子 IX 复合物（人）的剂量和给药。

一般来说

• 根据出血的严重程度和部位、凝血因子 IX 缺乏的程度、所需的凝血因子 IX 水平和临床反应，个体化剂量和治疗持续时间。 （参见“注意事项”下的实验室监测。）

• 经常监测因子 IX 水平以个体化剂量并评估治疗反应。 在严重出血或大手术期间，密切监测因子 IX 水平尤其重要。 （参见“注意事项”下的实验室监测。）

行政

静脉注射给药

通过缓慢静脉注射或静脉输注施用因子 IX（人）和因子 IX 复合物（人）。

作为连续输注给药† [标签外]。

一些制造商建议仅使用塑料注射器施用凝血因子 IX 制剂，因为此类溶液会粘在玻璃上。

给药前过滤溶液。

配制、稀释和给药的说明因制剂而异； 每种 IX 因子制剂（人）或 IX 因子复合制剂（人）的具体信息可在制造商的标签上找到。

恢复

复溶前，将因子 IX（人）或因子 IX 复合物（人）注射浓缩液和稀释液升温至室温 (≤ 37°C)。

用制造商提供的稀释液（无菌注射用水）重新配制注射浓缩液。

轻轻旋转溶液，使粉末完全溶解。 别动摇。

立即给药或复溶后 3 小时内给药； 3 小时后丢弃所有未使用的溶液。 请勿将配制好的溶液存放在冰箱中。

董事会

根据具体的准备以及患者的反应和舒适度个性化输注速度。 缓慢给药以避免血管舒缩反应。

AlphaNine SD：以 ≤ 10 mL/分钟的速率给药。

Mononin：以大约 2 mL/分钟的速率施用 100 单位/mL 的溶液； 给药速度高达 225 单位/分钟，没有出现异常副作用。

Bebulin：以≤2 mL/分钟的速率给药。

Profilnine：以 ≤ 10 mL/分钟的速率给药。

剂量

IX 因子（人）和 IX 因子复合物（人）的剂量（效力），以 IX 因子活性的国际单位（IU，单位）表示。 1 个单位大约等于 1 ml 汇集的正常人血浆中的因子 IX 活性量。

施用 1 单位/kg AlphaNine SD、Mononine 或 Profilnine 通常会使 IX 因子活性增加 1%。 施用 1 单位/kg Bebulin 通常会使因子 IX 活性增加 0.8%。

使用以下公式估算 AlphaNine SD、Mononine 或 Profilnine 的剂量：

所需单位 = 体重（公斤）× 1 单位/公斤 × 所需因子 IX 增加（正常百分比）

使用以下公式估算 Bebulin 剂量：

所需单位 = 体重（公斤）× 1.2 单位/公斤 × 所需因子 IX 增加（正常百分比）

所需的因子 IX 水平取决于临床情况和出血的严重程度。 有关因子 IX 目标水平的建议可在下面的各个产品特定剂量部分中找到。这些计算和推荐的给药方案仅为近似值，不应排除根据患者止血要求进行适当的实验室测定和个体剂量调整。

如果计算的剂量不足以达到足够的因子 IX 水平，请考虑因子 IX 抑制剂可能已产生的可能性。 莫诺宁的制造商建议在这种情况下可能需要更高的剂量； 然而，服用高于推荐剂量时应谨慎。 （参见“注意事项”下的“血栓栓塞事件”。）

儿科患者

乙型血友病

单宁（因子 IX [人类]）

四号

轻微（自发性）出血或预防：最初高达 20-30 单位/公斤，以达到正常血浆因子 IX 水平的 15-25%； 如有必要，每 24 小时重复一次。

严重创伤：最初每 18-30 小时最多 75 单位/公斤，以达到正常血浆因子 IX 水平的 25-50%。 根据出血的严重程度，可能需要长达 10 天的治疗。

手术：最初每 18-30 小时最多 75 单位/公斤，以使血浆因子 IX 水平达到正常值的 25-50%。 可能需要长达 10 天的治疗期。

常规预防

四号

已推荐多种给药方案； 最佳剂量仍需确定。 一般来说，建议每周两次25-40单位/公斤的剂量。 个体化预防措施； 定期评估患者以确定是否需要继续预防。

成人

乙型血友病

AlphaNineSD（因子 IX [人类]）

四号

轻微出血（例如擦伤、割伤、擦伤、无并发症的关节出血）：20 至 30 单位/公斤，每日两次，以使血浆因子 IX 水平至少达到正常值的 20 至 30%，直至出血消退或愈合，通常需要 1 至 2 天。

中度出血（例如鼻衄、口腔和牙龈出血、拔牙、血尿）：25-50单位/公斤，每日两次，使血浆因子IX水平达到正常值的25-50%，直至愈合，平均2-7天。

严重出血（例如关节或肌肉出血）。 [特别是大肌肉]、重大创伤、血尿、颅内出血、腹腔内出血）：最初每天两次30-50单位/公斤，以达到血浆因子IX水平为正常值的50%，持续至少3-5天。 每天两次额外施用 20 单位/公斤的剂量，以将血浆因子 IX 水平维持在正常值的 20%，直至愈合。 可能需要长达 10 天的治疗期。

手术：最初每天两次 50-100 单位/公斤，以使血浆因子 IX 水平达到手术前正常值的 50-100%。 每日两次额外服用 50 至 100 单位/公斤的剂量，持续 7 至 10 天（或直至愈合），以维持 IX 因子水平为正常值的 50% 至 100%。

单宁（因子 IX [人类]）

四号

轻微（自发性）出血或预防：最初高达 20-30 单位/公斤，以达到正常血浆因子 IX 水平的 15-25%； 如有必要，每 24 小时重复一次。

严重创伤：最初每 18-30 小时最多 75 单位/公斤，以达到正常血浆因子 IX 水平的 25-50%。 根据出血的严重程度，可能需要长达 10 天的治疗。

手术：最初每 18-30 小时最多 75 单位/公斤，以使血浆因子 IX 水平达到正常值的 25-50%。 可能需要长达 10 天的治疗期。

Bebulin（因子 IX 复合物 [人]）

四号

轻微出血（例如早期关节积血、轻度鼻衄、牙龈出血、轻度血尿）：最初剂量为 25-35 单位/公斤，以达到正常血浆因子 IX 水平的 20%。 通常一次给药就足够了； 如有必要，可在 24 小时后重复一次。

中度出血（例如，严重关节出血、早期血肿、严重明显出血、轻度创伤、轻度咯血、轻度吐血、轻度黑便、严重血尿）：最初50-65单位/kg，以达到血浆因子IX水平约为正常值的40%； 可以每 24 小时重复一次，持续 2 天或直到充分愈合。

大出血（例如，大血肿、大创伤、严重咯血、严重吐血、严重黑便）：初始剂量为 75 至 90 单位/公斤，以达到血浆因子 IX 水平≥正常值的 60%，除非患者处于血栓形成高风险。 （请参阅注意事项下的血栓栓塞事件。）可以每 24 小时重复一次，持续 2-3 天或直到充分愈合。

小手术（例如拔牙）：最初 50-75 单位/公斤，以在手术前 1 小时使血浆因子 IX 水平达到正常值的约 40-60%。 对于单颗牙齿拔除来说，一剂通常就足够了。 对于多颗拔牙和其他小型外科手术，手术后 1 至 2 周给予 25 至 65 单位/公斤的额外剂量，以将血浆因子 IX 水平维持在正常值的约 20 至 40%。 初始治疗可能需要更频繁的给药（例如每 12 小时一次），而术后后期通常需要更长的给药间隔（例如每 24 小时一次）。

大手术：最初75-90单位/公斤，以在手术前1小时达到血浆因子IX水平≥正常值的60%，除非患者处于血栓形成的高风险。 （参见预防措施下的血栓栓塞事件。）术后 1 至 2 周额外给予 25 至 75 单位/kg 的剂量，以维持血浆因子 IX 水平约为正常值的 20 至 60%，然后从第 3 周开始服用 25 至 35 单位/kg，以维持血浆因子 IX 水平约为正常值的 20%。 初始治疗可能需要更频繁的给药（例如每 12 小时一次），而术后后期通常需要更长的给药间隔（例如每 24 小时一次）。

Profilnine（因子 IX 复合物 [人]）

四号

轻至中度出血：给予适当剂量，使血浆因子IX水平达到正常值的20-30%； 一次给药通常就足够了。

严重出血：给予适当剂量，使血浆因子IX水平达到正常值的30-50%； 通常需要每日输注。

手术：手术后至少一周给予适当剂量，使血浆因子 IX 水平达到正常值的约 30-50%。

拔牙：术前给予适当剂量，使凝血因子 IX 水平达到正常值的 50%； 如果再次出血，可以给予额外剂量。

常规预防

四号

已推荐多种给药方案； 最佳剂量仍需确定。 一般来说，建议每周两次25-40单位/公斤的剂量。 个体化预防措施； 定期评估患者以确定是否需要继续预防。

处方限制

成人

乙型血友病

四号

AlphaNine SD、Profilnine：最大输注速度 10 毫升/分钟。

Bebulin：最大输注速度 2 毫升/分钟。

IX因子（人）、IX因子复合物（人）的注意事项

禁忌症

• Mononin：已知对小鼠蛋白过敏。

• Bebulin：已知对因子 IX 复合物（人）过敏、对肝素过敏或有肝素诱导的血小板减少症 (HIT) 病史。

• 制造商声明，使用 AlphaNine SD 或 Profilnine 没有已知的禁忌症。

警告/注意事项

警告

血浆制品中传播病原体的风险

存在传播人类病毒（例如艾滋病毒、甲型肝炎病毒）的可能性。 [HAV]乙型肝炎病毒[HBV]丙型肝炎病毒[HCV]）和其他感染因子（例如未知病毒；克雅氏病病原体）。 [CJD] 或变体 CJD [vCJD]）。

改进的供体筛选和病毒灭活/消除技术（例如溶剂/去污剂、热处理、层析、纳滤）已降低但并未完全消除血浆来源的因子 IX 和因子 IX 复合制剂传播病原体的风险。

尽管已记录了使用血浆来源的凝血因子后会发生非包膜病毒（包括 HAV 和细小病毒 B19）的传播，但通过纳滤等其他病毒减毒方法已降低了风险。 然而，在治疗期间监测细小病毒 B19 和甲型肝炎感染的体征和症状。 （参见患者注意事项。）

仔细权衡病原体传播的风险和治疗的益处。

向制造商、FDA 和 CDC 报告所有疑似与 IX 因子（人）或 IX 因子复合物（人）相关的感染。

肝炎风险

感染甲型肝炎或乙型肝炎的风险。

在治疗期间仔细监测甲型肝炎的体征和症状。 （参见患者须知。）

建议任何出生时或诊断时患有凝血障碍的人接种乙型肝炎疫苗。 建议一岁及以上患有血友病或其他先天性出血性疾病的人接种甲型肝炎疫苗。

接受血液或血浆输注的人可能会出现其他病毒感染的体征和症状，尤其是非甲型或非乙型肝炎。

感染艾滋病毒的风险

艾滋病毒传播的可能媒介。 此前曾报道过接受来自未进行 HIV 筛查和/或未进行次优病毒灭活程序（例如仅热处理）的捐赠者的 IX 因子复合物（人类）的患者出现 HIV 血清转化。

迄今为止，尚无使用现有血浆凝血因子制剂传播艾滋病毒的报告。

克雅氏病的风险

理论上，克雅氏病或 vCJD 传播病原体的可能性。 据报道，多起可能通过输注人红细胞传播 vCJD 的病例。 然而，迄今为止，还没有关于通过市售因子 IX 产品传播克雅氏病或 vCJD 的报道。 有关与血液和血液制品相关的克雅氏病和 vCJD 预防措施的更多信息，请参阅 FDA 的行业指南 ()。

西尼罗河病毒感染的风险

西尼罗河病毒 (WNV) 通过移植器官（例如心脏、肝脏、肾脏）和血液制品传播的证据。 然而，由于目前的病毒灭活程序，西尼罗河病毒不太可能通过市售的因子 IX 制剂传播。

有关与血液和血液制品相关的西尼罗河病毒预防措施的更多信息，请参阅 FDA 的行业指南 ()。

血栓栓塞事件

严重且可能致命的血栓栓塞事件（例如心肌梗塞、静脉血栓、肺栓塞、弥散性血管内凝血）。 [DIC]）报道使用因子 IX 制剂（人）和因子 IX 复合制剂（人）。 已有血栓风险因素（例如肝病、同时使用血栓药物、血栓病史、DIC）的患者以及接受长期治疗和/或高剂量因子 IX 复合浓缩物的患者风险增加； 接受手术的患者和新生儿术后的风险也会增加。 在此类患者中使用 IX 因子（人）或 IX 因子复合物（人）时要小心。

权衡药物的潜在益处与血栓并发症的风险。 考虑使用纯（即单因子）IX 因​​子制剂，在高危患者中，该制剂可能比 IX 因子复合物更少形成血栓。 接受手术的患者和有其他诱发危险因素的患者应密切监测血栓栓塞的表现（例如血压或脉搏变化、呼吸短促、胸痛、咳嗽）和 DIC。 遵循推荐的剂量指南以降低血栓栓塞并发症的风险。 如果治疗期间出现血栓或DIC的迹象，应立即停药并采取适当的治疗。

肾病综合征

据报道，对于具有因子 IX 抑制剂和/或有过敏反应史的 B 型血友病患者，用含因子 IX 的产品诱导免疫耐受后会出现肾病综合征。

IX 因子产品用于诱导免疫耐受的安全性和有效性尚未确定。

敏感性反应

超敏反应

使用所有因子 IX 产品均报告有超敏反应（荨麻疹、瘙痒、水肿、胸闷、血管性水肿、呼吸短促、喘息、昏厥、低血压、心动过速、全身性荨麻疹、休克）。

具有某些 IX 因子基因突变的患者和具有 IX 因子抑制剂的患者的风险增加。 （参见“注意事项”下的“因子 IX 抑制剂的开发”。）高达 50% 的因子 IX 抑制剂患者可能会出现严重超敏反应，包括过敏反应。

密切注意过敏反应，特别是在治疗的初始阶段。

如果出现超敏反应或过敏反应的迹象，应立即停药并采取适当的治疗。

生成抗体以追踪动物蛋白

莫宁含有微量的小鼠蛋白，可以刺激抗体产生并引起过敏反应。 （参见“警告”下的“禁忌症”。）

一般预防措施

IX因子抑制剂的开发

使用 IX 因子制剂治疗后，存在产生针对 IX 因子的中和抗体（抑制剂）的风险。 据报道，大约 1-5% 的 B 型血友病患者出现这种情况，通常发生在治疗的前 10-20 天内。 具有某些 IX 因子基因突变的患者产生抑制剂和发生超敏反应的风险可能更高。 （参见“注意事项”下的“过敏反应”。）

由于抑制剂的产生与过敏反应之间存在关联，任何过敏症患者都应评估是否存在抑制剂。

定期监测患者抑制剂的发展。 （参见“警告”下的实验室监测。）如果未达到预期的因子 IX 水平或在推荐剂量下未控制出血，则应怀疑是否存在抑制剂，特别是对于先前已获得缓解的患者。

对于服用抑制剂的患者，强烈建议咨询血友病治疗中心。

实验室监测

定期监测因子 IX 水平以控制剂量并确保适当的治疗反应。

在治疗期间和手术前监测抑制剂的发展。 （参见“注意事项”下的“因子 IX 抑制剂的开发”。）

特定人群

怀孕

C类

哺乳期

目前尚不清楚因子 IX（人）或因子 IX 复合物（人）是否会分泌到母乳中。

儿科使用

新生儿慎用，因为血栓栓塞并发症的风险可能会增加。 （参见“注意事项”下的“血栓栓塞事件”。）

AlphaNine SD：尚未在 16 岁患者中确定安全性和有效性。 在一些涉及儿童患者的研究中，儿童的不良反应与 16 岁以上患者的不良反应相似。

Bebulin：安全性和有效性尚未确定。

Mononin：已在 1 天至 20 岁的儿科患者中证明安全性和有效性； 实现了良好的止血效果，无血栓并发症。 儿童剂量通常遵循与成人相同的指导原则。

Profilnine：尚未在 ≤ 16 岁患者中确定安全性和有效性。 在一项针对先前接受过 IX 因子浓缩物治疗 B 型血友病的患者的临床试验中，接受 IX 因子复合物（人）治疗的两名儿科患者的反应与成人相似，并且没有报告不良反应。

老年人使用

对于年龄≥ 65 岁的患者，没有足够的经验来确定老年患者的反应是否与年轻患者不同。 谨慎选择剂量。

常见副作用

发烧、发冷、恶心、呕吐、头痛、嗜睡、嗜睡、感​​觉热、气短、输液部位刺痛、刺痛或烧灼感。

与其他药物的相互作用

具体药物

IX 因子（人）、IX 因子复合物（人）药代动力学

吸收

血浆浓度

静脉输注5-15分钟后，每单位/公斤给药，因子IX的血浆浓度增加约0.01-0.014单位/ml。

分配

程度

容易通过间质液扩散； 分布于血管内和血管外室。

作为游离分子在血浆中循环。

快速且可逆地与血管内皮结合。

目前尚不清楚因子 IX（人）和因子 IX 复合物（人）是否会进入乳汁。

消除

半衰期

两相。

半衰期受个体间波动影响； 对于因子 IX 大约需要 18-25 小时，对于因子 IX 复合物大约需要 18-36 小时。

因子 IX 复合物（人）可迅速从血浆中清除。

稳定

贮存

注射用

注射用粉剂

AlphaNine SD：2-8°C（避免冷冻，以免损坏稀释剂瓶）； 室温≤30°C可保存长达1个月。 溶液配制后 3 小时内使用。

Bebulin：2-8°C（避免冷冻以避免损坏稀释剂小瓶）。 复溶后请勿冷藏； 溶液配制后 3 小时内使用。

莫宁：2-8°C（避免冷冻，以免损坏稀释剂瓶）； 室温≤25°C可保存长达1个月。 复溶后请勿冷藏； 溶液配制后 3 小时内使用。

曲线九：≤25℃； 不要冻结。 溶液配制后 3 小时内使用。

行动

• IX 因子制剂（人）和 IX 因子复合物制剂（人）是从人血浆中纯化的 IX 因子浓缩物。 因子 IX 复合制剂（人）还含有不同量的维生素 K 依赖性凝血因子 II、VII 和 X。

• IX 因子对于血液凝固和维持止血至关重要。

• B型血友病（圣诞节病）患者内源性IX因子水平降低，导致出血倾向和软组织、肌肉、关节和内脏器官出血等临床表现。

• B 型血友病患者的临床严重程度和出血频率与因子 IX 活性缺乏的程度相关。 轻度B型血友病患者一般活动量>5%，中度疾病患者一般活动量为正常活动量的1-5%，重度疾病患者活动量<1%。

• 给 B 型血友病患者施用外源性 IX 因子会导致血浆 IX 因子水平升高，并暂时纠正凝血障碍。

• IX 因子（人）和 IX 因子复合物（人）由混合的人血浆产生； 使用多种方法（例如鼠单克隆抗体、层析、纳滤）来分离和纯化因子 IX。 经过病毒灭活过程（例如加热、溶剂/清洁剂）以降低病毒传播的风险。

给患者的建议

• 如果出现发烧、皮疹、荨麻疹、恶心、呕吐或其他超敏反应或过敏反应的表现，请务必停止治疗并立即通知医生，或者根据这些反应的严重程度，立即寻求紧急护理。

• 通过人血浆衍生因子浓缩物传播细小病毒 B19 和/或甲型肝炎的风险。 如果出现可能感染细小病毒 B19 的症状（发烧、头晕、发冷和流鼻涕，两周后出现皮疹和关节痛）或甲型肝炎感染（轻度发烧、厌食、恶心、呕吐、疲劳、黄疸、尿色深、腹痛），请立即通知医生。 细小病毒 B19 感染在怀孕或免疫功能低下的患者中尤其严重。

• 重要的是要告知医生任何现有或计划的伴随疗法，包括处方药和非处方药，以及任何伴随疾病（例如肝病）。

• 对于女性来说，告诉医生她们是否怀孕、计划怀孕或想要母乳喂养非常重要。

• 告知患者其他重要的预防信息也很重要。 （参见注意事项。）

准备工作

商业药物制剂中的赋形剂可能对某些个体产生显着的临床影响； 详细信息可在相应产品标签上找到。

有关其中一种或多种药物短缺的信息，请访问 ASHP 药物短缺资源中心。

因子IX（人）

IX因子复合物（人）

AHFS DI Essentials™。 © 版权所有 2024，部分变更，2017 年 1 月 25 日。American Society of Health-System Pharmacists, Inc., 4500 East-West Highway, Suite 900, Bethesda, Maryland 20814。

† 标签外使用：目前未包含在美国食品和药物管理局批准的标签中。

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