Οιστρογόνα, συζευγμένα (μονογραφία)

Οιστρογόνα, συζευγμένα (μονογραφία)

Οιστρογόνα, συζευγμένα (μονογραφία)

προειδοποίηση

• Τα οιστρογόνα αυξάνουν τον κίνδυνο καρκίνου της μήτρας σε μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες. (Βλέπε «Καρκίνος του ενδομητρίου» στην ενότητα «Προφυλάξεις».)

• Μην χρησιμοποιείτε οιστρογόνα με ή χωρίς προγεστίνες για την πρόληψη καρδιαγγειακών παθήσεων (βλ. Μείωση καρδιαγγειακού κινδύνου στις χρήσεις και καρδιαγγειακές παθήσεις κάτω από προφυλάξεις) ή άνοιας (βλ. Νόσος Alzheimer στην ενότητα Χρήσεις).

• Η μελέτη Women's Health Initiative (WHI) μόνο για τα οιστρογόνα ανέφερε αυξημένο κίνδυνο εγκεφαλικού και ΕΒΦΘ σε μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες που λάμβαναν 0,625 mg συζευγμένων οιστρογόνων ημερησίως για περίπου 7 χρόνια.

• Η μελέτη WHI οιστρογόνο συν προγεστίνη ανέφερε αυξημένο κίνδυνο για MI, εγκεφαλικό επεισόδιο, διηθητικό καρκίνο του μαστού, πνευμονική εμβολή και DVT σε μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες που έλαβαν θεραπεία συζευγμένου οιστρογόνου 0,625 mg σε συνδυασμό με οξική μεδροξυπρογεστερόνη 2,5 mg ημερησίως για ≥ 5 χρόνια.

• Η Μελέτη Μνήμης WHI (WHIMS) ανέφερε αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης πιθανής άνοιας σε μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες ηλικίας ≥ 65 ετών που έλαβαν μακροχρόνια θεραπεία (4-5 έτη) με συζευγμένα οιστρογόνα σε συνδυασμό με οξική μεδροξυπρογεστερόνη ή συζευγμένα οιστρογόνα μόνο. Δεν είναι γνωστό εάν αυτό το εύρημα ισχύει και για νεότερες μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες.

• Άλλες δόσεις συζευγμένων οιστρογόνων με μεδροξυπρογεστερόνη και άλλους συνδυασμούς ή δοσολογικές μορφές οιστρογόνων με προγεστίνες που δεν έχουν αξιολογηθεί σε μελέτες WHI. Εφόσον δεν υπάρχουν συγκρίσιμα στοιχεία, υποθέτουμε ότι οι κίνδυνοι είναι παρόμοιοι.

• Συνταγογραφήστε οιστρογόνα (με ή χωρίς προγεστίνες) στη χαμηλότερη αποτελεσματική δόση και για τη μικρότερη διάρκεια σύμφωνα με τους στόχους της θεραπείας και τους κινδύνους για τη μεμονωμένη γυναίκα.

εισαγωγή

Μείγμα οιστρογόνων διαθέσιμο είτε ως παρασκευάσματα που πληρούν τα τρέχοντα επίσημα πρότυπα USP (π.χ. συζευγμένα οιστρογόνα USP) είτε ως ανεπίσημα παρασκευάσματα (π.χ. συνθετικά συζευγμένα οιστρογόνα Α και συνθετικά συζευγμένα οιστρογόνα Β που παράγονται συνθετικά από φυτικές πηγές).

Χρήσεις για οιστρογόνα, συζευγμένα

ΕΡΤ

Θεραπεία μέτριων έως σοβαρών αγγειοκινητικών συμπτωμάτων που σχετίζονται με την εμμηνόπαυση.

Θεραπεία σοβαρής κολπικής ξηρότητας, πόνου κατά τη σεξουαλική επαφή και ατροφίας του αιδοίου και του κόλπου που σχετίζεται με την εμμηνόπαυση. Εάν χρησιμοποιείται αποκλειστικά για αυτήν την ένδειξη, σκεφτείτε να χρησιμοποιήσετε τοπικά κολπικά σκευάσματα.

οστεοπόρωση

Πρόληψη της οστεοπόρωσης. Χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με άλλες παρεμβάσεις (π.χ. δίαιτα, ασβέστιο, βιταμίνη D, άσκηση, φυσικοθεραπεία) για την καθυστέρηση περαιτέρω οστικής απώλειας και εξέλιξης της οστεοπόρωσης σε μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες.

Τα οιστρογόνα είναι αποτελεσματικά στην πρόληψη της οστεοπόρωσης, αλλά συνδέονται με μια σειρά από παρενέργειες. Εάν η πρόληψη της μετεμμηνοπαυσιακής οστεοπόρωσης είναι η μόνη ένδειξη για θεραπεία, εξετάστε το ενδεχόμενο εναλλακτικής θεραπείας (π.χ. αλενδρονάτη, ραλοξιφαίνη, ρισεδρονάτη).

Έχει αποδειχθεί αποτελεσματική στη θεραπεία της οστεοπόρωσης σε μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες. Προηγουμένως συνιστάται ως θεραπεία πρώτης γραμμής. Ωστόσο, οι συστάσεις για την κατάλληλη χρήση της HRT έχουν αναθεωρηθεί με βάση τα αποτελέσματα της μελέτης WHI. (Βλ. Προειδοποίηση.) Αξιολογήστε τους κινδύνους και τα οφέλη της μακροχρόνιας χρήσης HRT στη θεραπεία της οστεοπόρωσης, λαμβάνοντας υπόψη τον αυξημένο κίνδυνο καρκίνου του μαστού και καρδιαγγειακής νόσου και τη διαθεσιμότητα άλλων φαρμακολογικών τρόπων (π.χ. αλενδρονάτη, καλσιτονίνη, ασβέστιο, ραλοξιφαίνη). , ρισεδρονάτη, βιταμίνη D) και παράγοντες τρόπου ζωής που μπορούν να αλλάξουν.

Έχει χρησιμοποιηθεί σε περιορισμένο αριθμό ανορεξικών γυναικών με χρόνια αμηνόρροια για τη μείωση της απώλειας ασβεστίου† [εκτός ετικέτας] και συνεπώς τη μείωση του κινδύνου οστεοπόρωσης.

Οστεοπόρωση που προκαλείται από κορτικοστεροειδή

Χρησιμοποιείται για την πρόληψη της οστικής απώλειας σε μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες που λαμβάνουν θεραπεία με χαμηλή έως μέτρια δόση κορτικοστεροειδών† [εκτός ετικέτας].

Υποοιστρογονισμός

Θεραπεία του υποοιστρογονισμού που οφείλεται σε υπογοναδισμό, ευνουχισμό ή πρωτοπαθή ωοθηκική ανεπάρκεια. Χρησιμοποιείται για την πρόκληση της εφηβείας σε εφήβους με καθυστερημένη εφηβεία λόγω υπογοναδισμού.

Μεταστατικό καρκίνωμα μαστού

Παρηγορητική θεραπεία του μεταστατικού καρκίνου του μαστού σε επιλεγμένες γυναίκες και άνδρες. Ένας από τους πολλούς πράκτορες δεύτερης γραμμής.

Καρκίνος του προστάτη

Παρηγορητική θεραπεία του προχωρημένου ανδρογονοεξαρτώμενου καρκίνου του προστάτη.

Μη φυσιολογική αιμορραγία της μήτρας

Θεραπεία μη φυσιολογικής αιμορραγίας της μήτρας λόγω ορμονικής ανισορροπίας απουσία οργανικής παθολογίας.

Μείωση καρδιαγγειακού κινδύνου† [off-label]

Η ERT ή η HRT δεν μειώνουν τη συχνότητα εμφάνισης καρδιαγγειακών παθήσεων. Το AHA, το Αμερικανικό Κολέγιο Μαιευτήρων και Γυναικολόγων, ο FDA και οι κατασκευαστές συνιστούν να μην χρησιμοποιείται ορμονική θεραπεία για την πρόληψη καρδιακών παθήσεων σε υγιείς γυναίκες (πρωτογενής πρόληψη) ή για την προστασία των γυναικών με προϋπάρχουσα καρδιακή νόσο (δευτερεύουσα πρόληψη).

νόσος Αλτσχάιμερ

Προηγούμενη χρήση HRT, αλλά όχι τρέχουσα HRT, εκτός εάν αυτή η χρήση έχει διαρκέσει περισσότερο από 10 χρόνια, γεγονός που σχετίζεται με μειωμένο κίνδυνο νόσου Alzheimer† [εκτός ετικέτας]. Τα οιστρογόνα δεν έχουν αποδειχθεί ότι εμποδίζουν την εξέλιξη της νόσου του Αλτσχάιμερ. Η Αμερικανική Ακαδημία Νευρολογίας συνιστά να μην χρησιμοποιούνται οιστρογόνα για τη θεραπεία της νόσου του Αλτσχάιμερ.

Η έναρξη της ERT ή της HRT σε γυναίκες ≥65 ετών δεν συσχετίστηκε με βελτίωση της γνωστικής λειτουργίας. Ορισμένες γυναίκες που λαμβάνουν ERT ή HRT παρουσιάζουν ανεπιθύμητες ενέργειες. Η συχνότητα εμφάνισης πιθανής άνοιας ήταν υψηλότερη σε γυναίκες που έλαβαν ERT ή HRT από ό,τι σε γυναίκες που έλαβαν εικονικό φάρμακο. (Βλ. Προειδοποίηση.) Η χρήση ERT ή HRT για την πρόληψη της άνοιας ή της γνωστικής έκπτωσης σε γυναίκες ≥ 65 ετών δεν συνιστάται.

Οίδημα μαστού μετά τον τοκετό

Χρησιμοποιήθηκε στο παρελθόν για την πρόληψη της διόγκωσης του μαστικού αδένα μετά τον τοκετό† [εκτός ετικέτας]. Ο FDA έχει ανακαλέσει την έγκριση φαρμάκων που περιέχουν οιστρογόνα για αυτήν την ένδειξη, επειδή τα οιστρογόνα δεν έχουν αποδειχθεί ασφαλή για αυτή τη χρήση. (Βλ. Θηλασμός στην ενότητα «Προφυλάξεις».)

εγκυμοσύνη

Δεν είναι αποτελεσματικό για κανένα σκοπό κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης. Η χρήση αντενδείκνυται σε έγκυες γυναίκες. (Βλέπε «Εγκυμοσύνη» στην ενότητα «Προφυλάξεις».)

Οιστρογόνα, συζευγμένη δοσολογία και χορήγηση

Γενικά

• Σε γυναίκες με άθικτη μήτρα, γενικά προστίθεται μια προγεστίνη στη θεραπεία με οιστρογόνα (HRT). Η προσθήκη μιας προγεστίνης για ≥ 10 ημέρες ανά κύκλο οιστρογόνων ή ημερήσιο οιστρογόνο μειώνει τη συχνότητα εμφάνισης υπερπλασίας του ενδομητρίου και τον σχετικό κίνδυνο καρκίνου του ενδομητρίου σε γυναίκες με άθικτη μήτρα.

• Ως εναλλακτική λύση στις προγεστίνες, η χρήση της βαζεδοξιφένης (ένας αγωνιστής-ανταγωνιστής οιστρογόνων) σε σταθερό συνδυασμό με συζευγμένα οιστρογόνα μειώνει τον κίνδυνο υπερπλασίας του ενδομητρίου.

• Η ΕΡΤ ενδείκνυται σε γυναίκες που έχουν υποβληθεί σε υστερεκτομή (για αποφυγή άσκοπης έκθεσης σε προγεστίνες).

Διαχείριση

Τα συζευγμένα οιστρογόνα USP συνήθως χορηγούνται από το στόμα. μπορεί επίσης να χορηγηθεί ενδοκολπικά ή με εν τω βάθει IM ή αργή IV ένεση.

Χορηγήστε συνθετικά συζευγμένα οιστρογόνα Α και συνθετικά συζευγμένα οιστρογόνα Β από το στόμα.

Η θεραπεία με οιστρογόνα γενικά χορηγείται σε συνεχή ημερήσια δόση ή εναλλακτικά σε κυκλική δόση. Όταν χορηγείται κυκλικά, τα οιστρογόνα συνήθως χορηγούνται μία φορά την ημέρα για 3 εβδομάδες, ακολουθούμενη από μία εβδομάδα χωρίς το φάρμακο ή μία φορά την ημέρα για 25 ημέρες, ακολουθούμενη από 5 ημέρες άδεια. Η θεραπεία επαναλαμβάνεται ανάλογα με τις ανάγκες.

Όταν απαιτείται παρεντερική χορήγηση συζευγμένων οιστρογόνων (USP), προτιμάται η ενδοφλέβια ένεση λόγω της ταχύτερης ανταπόκρισης σε σύγκριση με την ενδομυϊκή ένεση.

Από του στόματος χορήγηση

Παρασκευάσματα από του στόματος που περιέχουν οξική μεδροξυπρογεστερόνη σε συνδυασμό με συζευγμένα οιστρογόνα USP ως μονοφασική ή διφασική θεραπεία είναι εμπορικά διαθέσιμα σε συσκευασία διανομέα μνημονικών για να διευκολύνουν την τήρηση του προδιαγεγραμμένου δοσολογικού σχήματος από τον χρήστη.

Ένα από του στόματος παρασκεύασμα που περιέχει οξική βαζεδοξιφένη σε σταθερό συνδυασμό με συζευγμένα οιστρογόνα διατίθεται στο εμπόριο σε συσκευασία 30 ημερών που περιλαμβάνει 2 συσκευασίες κυψέλης των 15 δισκίων η καθεμία.

IV χορήγηση

Για συμβατότητα διαλύματος και φαρμάκου, ανατρέξτε στην ενότητα Συμβατότητα στην ενότητα Σταθερότητα.

Χορηγήστε με άμεση IV ένεση.

Αποκατάσταση

Ανασυστήστε το φιαλίδιο USP των 25 mg συζευγμένου οιστρογόνου με 5 mL αποστειρωμένου νερού για ενέσιμα. Μην ανακινείτε δυνατά. Χορηγήστε αμέσως μετά την ανασύσταση.

διοικητικό συμβούλιο

Χορηγήστε αργά (για να αποφύγετε αντιδράσεις έξαψης).

Διαχείριση άμεσων μηνυμάτων

Χορηγήστε με βαθιά ενδοφλέβια ένεση.

Αποκατάσταση

Ανασυστήστε το φιαλίδιο USP των 25 mg συζευγμένου οιστρογόνου με 5 mL αποστειρωμένου νερού για ενέσιμα. Μην ανακινείτε δυνατά. Χορηγήστε αμέσως μετά την ανασύσταση.

Κολπική χορήγηση

Χορηγήστε ενδοκολπικά ως κολπική κρέμα.

δοσολογία

Προσαρμόστε τη δοσολογία ξεχωριστά στην ασθένεια που αντιμετωπίζεται καθώς και στην ανοχή και τη θεραπευτική ανταπόκριση του ασθενούς.

Για να ελαχιστοποιήσετε τον κίνδυνο ανεπιθύμητων ενεργειών, χρησιμοποιήστε τη χαμηλότερη δυνατή αποτελεσματική δόση. Λόγω του πιθανού αυξημένου κινδύνου καρδιαγγειακών επεισοδίων, καρκίνου του μαστού και φλεβικών θρομβοεμβολικών επεισοδίων, τα οιστρογόνα, οιστρογόνα/προγεσταγόνο ή συζευγμένα οιστρογόνα σε σταθερό συνδυασμό με βαζεδοξιφένη θα πρέπει να περιορίζονται στις χαμηλότερες αποτελεσματικές δόσεις και στη μικρότερη διάρκεια θεραπείας σύμφωνα με τους θεραπευτικούς στόχους και τους κινδύνους της κάθε γυναίκας.

Αξιολογείτε τακτικά τη χρήση οιστρογόνων, οιστρογόνων/προγεσταγόνων ή συζευγμένων οιστρογόνων σε σταθερό συνδυασμό με βαζεδοξιφένη (δηλαδή σε μεσοδιαστήματα 3 έως 6 μηνών).

Παιδιατρικοί ασθενείς

Υποοιστρογονισμός

Προφορικά

Συζευγμένα οιστρογόνα USP: 0,15 mg ημερησίως μπορεί να προκαλέσουν ανάπτυξη του μαστού. Αυξήστε τη δόση κάθε 6 έως 12 μήνες για να επιτύχετε επαρκή γήρανση των οστών και κλείσιμο της επιφύσεως.

Συζευγμένα οιστρογόνα USP: 0,625 mg ημερησίως (με προγεσταγόνα), επαρκή για την πρόκληση τεχνητής κυκλικής εμμήνου ρύσεως και τη διατήρηση της οστικής πυκνότητας (BMD) μετά τη σκελετική ωρίμανση.

Ενήλικας

Θεραπεία υποκατάστασης οιστρογόνων

Αγγειοκινητικά συμπτώματα

Προφορικά

Συζευγμένα Οιστρογόνα USP: Αρχικά, 0,3 mg ημερησίως συνεχώς ή σε κυκλική δόση (25 ημέρες μετά, 5 ημέρες ρεπό). Προσαρμόστε τη δόση ανάλογα με την ανταπόκριση του ασθενούς.

Συνθετικά συζευγμένα οιστρογόνα Α: Αρχικά 0,45 mg ημερησίως. Μπορεί να αυξήσει τη δόση έως και 1,25 mg ημερησίως.

Συνθετικά συζευγμένα οιστρογόνα Β: Αρχικά 0,3 mg ημερησίως. Μπορεί να αυξήσει τη δόση έως και 1,25 mg ημερησίως. Προσαρμόστε τη δόση ανάλογα με την ανταπόκριση του ασθενούς.

Συζευγμένα οιστρογόνα USP σε σταθερό συνδυασμό με οξική μεδροξυπρογεστερόνη (Prempro), μονοφασικό σχήμα: Πρώτον, συζευγμένα οιστρογόνα USP 0,3 mg με οξική μεδροξυπρογεστερόνη 1,5 mg ημερησίως. Εναλλακτικά, συζευγμένα οιστρογόνα USP 0,45 mg με οξική μεδροξυπρογεστερόνη 1,5 mg ημερησίως, συζευγμένα οιστρογόνα USP 0,625 mg με οξική μεδροξυπρογεστερόνη 2,5 mg ημερησίως ή συζευγμένα οιστρογόνα USP 0,625 mg ακετάτη προγεστερόνη 0,625 mg ημερησίως με μεδροξυπρογεστερόνη ημερησίως.

Συζευγμένα οιστρογόνα USP με οξική μεδροξυπρογεστερόνη (Premphase), διφασικό σχήμα: Συζευγμένα οιστρογόνα USP 0,625 mg ημερησίως. Οξεική μεδροξυπρογεστερόνη 5 mg ημερησίως τις ημέρες 15-28 του κύκλου.

Συζευγμένα οιστρογόνα σε σταθερό συνδυασμό με οξική βαζεδοξιφένη: Συζευγμένα οιστρογόνα 0,45 mg με βαζεδοξιφένη 20 mg μία φορά την ημέρα.

Ατροφία αιδοίου και κόλπου

Προφορικά

Συζευγμένα Οιστρογόνα USP: Αρχικά, 0,3 mg ημερησίως συνεχώς ή σε κυκλική δόση (25 ημέρες μετά, 5 ημέρες ρεπό). Προσαρμόστε τη δόση ανάλογα με την ανταπόκριση του ασθενούς.

Συνθετικά συζευγμένα οιστρογόνα Α: 0,3 mg ημερησίως.

Συνθετικά συζευγμένα οιστρογόνα Β: 0,3 mg ημερησίως.

Συζευγμένα οιστρογόνα USP σε σταθερό συνδυασμό με οξική μεδροξυπρογεστερόνη (Prempro), μονοφασικό σχήμα: Πρώτον, συζευγμένα οιστρογόνα USP 0,3 mg με οξική μεδροξυπρογεστερόνη 1,5 mg ημερησίως. Εναλλακτικά, συζευγμένα οιστρογόνα USP 0,45 mg με οξική μεδροξυπρογεστερόνη 1,5 mg ημερησίως, συζευγμένα οιστρογόνα USP 0,625 mg με οξική μεδροξυπρογεστερόνη 2,5 mg ημερησίως ή συζευγμένα οιστρογόνα USP 0,625 mg ακετάτη προγεστερόνη 0,625 mg ημερησίως με μεδροξυπρογεστερόνη ημερησίως.

Συζευγμένα οιστρογόνα USP με οξική μεδροξυπρογεστερόνη (Premphase), διφασικό σχήμα: Συζευγμένα οιστρογόνα USP 0,625 mg ημερησίως. Οξεική μεδροξυπρογεστερόνη 5 mg ημερησίως τις ημέρες 15-28 του κύκλου.

Κολπικός

Συζευγμένα οιστρογόνα USP: 0,5-2 g ημερησίως σε κυκλικό σχήμα (3 εβδομάδες μετά, 1 εβδομάδα άδεια).

οστεοπόρωση

Πρόληψη σε μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες

Προφορικά

Συζευγμένα Οιστρογόνα USP: Αρχικά, 0,3 mg ημερησίως συνεχώς ή σε κυκλική δόση (25 ημέρες μετά, 5 ημέρες ρεπό). Προσαρμόστε τη δόση με βάση την κλινική και την ανταπόκριση της BMD.

Συζευγμένα οιστρογόνα USP σε σταθερό συνδυασμό με οξική μεδροξυπρογεστερόνη (Prempro), μονοφασικό σχήμα: Πρώτον, συζευγμένα οιστρογόνα USP 0,3 mg με οξική μεδροξυπρογεστερόνη 1,5 mg ημερησίως. Εναλλακτικά, συζευγμένα οιστρογόνα USP 0,45 mg με οξική μεδροξυπρογεστερόνη 1,5 mg ημερησίως, συζευγμένα οιστρογόνα USP 0,625 mg με οξική μεδροξυπρογεστερόνη 2,5 mg ημερησίως ή συζευγμένα οιστρογόνα USP 0,625 mg ακετάτη προγεστερόνη 0,625 mg ημερησίως με μεδροξυπρογεστερόνη ημερησίως. Προσαρμόστε τη δόση με βάση την κλινική και την ανταπόκριση της BMD.

Συζευγμένα οιστρογόνα USP με οξική μεδροξυπρογεστερόνη (Premphase), διφασικό σχήμα: Συζευγμένα οιστρογόνα USP 0,625 mg ημερησίως. Οξεική μεδροξυπρογεστερόνη 5 mg ημερησίως τις ημέρες 15-28 του κύκλου.

Συζευγμένα οιστρογόνα σε σταθερό συνδυασμό με οξική βαζεδοξιφένη: Συζευγμένα οιστρογόνα 0,45 mg με βαζεδοξιφένη 20 mg μία φορά την ημέρα.

Υποοιστρογονισμός

Γυναικείος υπογοναδισμός

Προφορικά

Συζευγμένα οιστρογόνα USP: 0,3-0,625 mg ημερησίως σε κυκλικό σχήμα (3 εβδομάδες μετά, 1 εβδομάδα άδεια). Προσαρμόστε τη δοσολογία ανάλογα με τη σοβαρότητα των συμπτωμάτων και την ανταπόκριση του ενδομητρίου.

Γυναικείος ευνουχισμός ή πρωτοπαθής ωοθηκική ανεπάρκεια

Προφορικά

Συζευγμένα Οιστρογόνα USP: 1,25 mg ημερησίως σε κυκλικό σχήμα. Προσαρμόστε τη δόση με βάση τη σοβαρότητα των συμπτωμάτων και την κλινική ανταπόκριση.

Μεταστατικό καρκίνωμα μαστού

Προφορικά

Συζευγμένα οιστρογόνα USP: 10 mg 3 φορές την ημέρα για ≥3 μήνες.

Καρκίνος του προστάτη

Προφορικά

Συζευγμένα οιστρογόνα USP: 1,25-2,5 mg 3 φορές την ημέρα.

Μη φυσιολογική αιμορραγία της μήτρας

IV ή IM

Συζευγμένα Οιστρογόνα USP: 25 mg; μπορεί να επαναλάβει τη δόση σε 6-12 ώρες.

Προφυλάξεις για τα οιστρογόνα, συζευγμένα

Αντενδείξεις

• Μη διαγνωσμένη μη φυσιολογική αιμορραγία των γεννητικών οργάνων.

• Γνωστός ή ύποπτος καρκίνος του μαστού ή ιστορικό καρκίνου του μαστού (εκτός εάν χρησιμοποιείται για την παρηγορητική θεραπεία της μεταστατικής νόσου σε κατάλληλα επιλεγμένα άτομα).

• Γνωστό ή ύποπτο οιστρογονοεξαρτώμενο νεόπλασμα.

• Ενεργός DVT ή πνευμονική εμβολή. Ιστορικό DVT ή πνευμονικής εμβολής.

• Ενεργή ή πρόσφατη (εντός του προηγούμενου έτους) αρτηριακή θρομβοεμβολική νόσο (π.χ. εγκεφαλικό επεισόδιο, MI).

• Ηπατική νόσο ή δυσλειτουργία.

• Γνωστή ανεπάρκεια πρωτεΐνης C, πρωτεΐνης S ή αντιθρομβίνης ή άλλες γνωστές θρομβοφιλικές διαταραχές.

• Γνωστή ή ύποπτη εγκυμοσύνη.

• Γνωστή υπερευαισθησία στα οιστρογόνα ή σε οποιοδήποτε από τα συστατικά της σύνθεσης.

Προειδοποιήσεις/Προφυλάξεις

Προειδοποιήσεις

Καρδιαγγειακές παθήσεις

Η θεραπεία με οιστρογόνα/προγεσταγόνο σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο καρδιακής προσβολής, εγκεφαλικού επεισοδίου, DVT και πνευμονικής εμβολής. Η θεραπεία με οιστρογόνα σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο εγκεφαλικού επεισοδίου και ΕΒΦΘ. (Βλ. Προειδοποίηση.) Σταματήστε αμέσως να παίρνετε οιστρογόνα εάν συμβεί κάποιο από αυτά τα συμβάντα ή υποψιαστείτε. Η χρήση ERT ή HRT δεν συνιστάται σε γυναίκες με ιστορικό εγκεφαλικού επεισοδίου ή παροδικών ισχαιμικών επεισοδίων. (Βλέπε «Αντενδείξεις» στην ενότητα «Προειδοποιήσεις».)

Αντιμετωπίστε κατάλληλα τους παράγοντες κινδύνου για καρδιαγγειακή νόσο (π.χ. υπέρταση, σακχαρώδη διαβήτη, χρήση καπνού, υπερχοληστερολαιμία, παχυσαρκία) ή/και φλεβική θρομβοεμβολή (προσωπικό ή οικογενειακό ιστορικό φλεβικής θρομβοεμβολής, παχυσαρκία, συστηματικός ερυθηματώδης λύκος). (Βλέπε «Αντενδείξεις» στην ενότητα «Προειδοποιήσεις».)

Όποτε είναι δυνατόν, διακόψτε τη χρήση οιστρογόνων τουλάχιστον 4-6 εβδομάδες πριν από τη χειρουργική επέμβαση που σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο θρομβοεμβολής ή κατά τη διάρκεια παρατεταμένης ακινητοποίησης.

Καρκίνος του ενδομητρίου

Η χρήση θεραπείας με οιστρογόνα χωρίς αντίθεση σε γυναίκες με μήτρα σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο καρκίνου της μήτρας. Η κλινική παρακολούθηση και αξιολόγηση είναι απαραίτητες. Πραγματοποιήστε διαγνωστικές εξετάσεις για να αποκλείσετε κακοήθεια σε γυναίκες με αδιάγνωστη, επίμονη ή υποτροπιάζουσα ανώμαλη κολπική αιμορραγία.

Η συχνότητα της υπερπλασίας του ενδομητρίου μειώνεται σημαντικά με την ταυτόχρονη χρήση προγεσταγόνων. Η ταυτόχρονη χρήση του αγωνιστή/ανταγωνιστή οιστρογόνου bazedoxifene μειώνει επίσης τον κίνδυνο υπερπλασίας του ενδομητρίου που σχετίζεται με συζευγμένα οιστρογόνα.

Καρκίνος του μαστού

Η HRT σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο καρκίνου του μαστού ή με αύξηση των μη φυσιολογικών μαστογραφιών που απαιτούν περαιτέρω διερεύνηση.

Όλες οι μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες πρέπει να κάνουν ετήσια εξέταση μαστού από γιατρό και μηνιαίες αυτοεξετάσεις. Προγραμματίστε τακτικές μαστογραφίες με βάση την ηλικία του ασθενούς και τους παράγοντες κινδύνου.

άνοια

Η ERT ή η HRT σε γυναίκες ηλικίας ≥65 ετών έχουν συσχετιστεί με αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης πιθανής άνοιας. Το εάν αυτά τα αποτελέσματα ισχύουν για νεότερες γυναίκες είναι άγνωστο. (Βλ. Νόσος Alzheimer στην ενότητα Χρήσεις.)

Νόσος της χοληδόχου κύστης

Η ΕΡΤ σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο νόσου της χοληδόχου κύστης που απαιτεί χειρουργική επέμβαση.

Υπερασβεστιαιμία

Τα οιστρογόνα μπορούν να προκαλέσουν σοβαρή υπερασβεστιαιμία σε ασθενείς με καρκίνο του μαστού και οστικές μεταστάσεις. Εάν εμφανιστεί υπερασβεστιαιμία, διακόψτε το φάρμακο και ξεκινήστε την κατάλληλη θεραπεία για τη μείωση των συγκεντρώσεων ασβεστίου στον ορό.

Οφθαλμικά αποτελέσματα

Έχει αναφερθεί θρόμβωση αμφιβληστροειδούς. Διακόψτε την εξέταση εν αναμονή της εξέτασης εάν εμφανιστεί ξαφνική μερική ή πλήρης απώλεια της όρασης ή ξαφνική έναρξη πρόπτωσης, διπλωπίας ή ημικρανίας. Διακόψτε τη λήψη οιστρογόνων εάν η εξέταση αποκαλύψει οίδημα των θηλωμάτων ή αγγειακές βλάβες του αμφιβληστροειδούς.

Γενικές προφυλάξεις

Αυξημένη αρτηριακή πίεση

Σε σπάνιες περιπτώσεις, μια σημαντική αύξηση της αρτηριακής πίεσης οφείλεται σε ιδιοσυγκρασιακές αποκρίσεις στα οιστρογόνα. Η ΕΡΤ γενικά δεν σχετίζεται με αυξημένη αρτηριακή πίεση. Παρακολουθήστε περιοδικά την αρτηριακή πίεση.

Υπερτριγλυκεριδαιμία

Η θεραπεία με οιστρογόνα μπορεί να σχετίζεται με αύξηση των συγκεντρώσεων των τριγλυκεριδίων στο πλάσμα, η οποία μπορεί να οδηγήσει σε παγκρεατίτιδα σε γυναίκες με αυξημένα λιπίδια ορού. Εάν εμφανιστεί παγκρεατίτιδα, θα πρέπει να εξεταστεί το ενδεχόμενο διακοπής της θεραπείας.

Κατακράτηση υγρών

Τα οιστρογόνα μπορεί να προκαλέσουν κάποια κατακράτηση υγρών. Να χρησιμοποιείται με προσοχή και προσεκτική παρακολούθηση σε ασθενείς με καταστάσεις που θα μπορούσαν να επιδεινωθούν από κατακράτηση υγρών (π.χ. καρδιακή ή νεφρική δυσλειτουργία).

Υπασβεστιαιμία

Να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με υποπαραθυρεοειδισμό καθώς μπορεί να εμφανιστεί υπασβεστιαιμία που προκαλείται από οιστρογόνα.

Κληρονομικό αγγειοοίδημα

Τα οιστρογόνα μπορεί να επιδεινώσουν τα συμπτώματα του αγγειοοιδήματος σε γυναίκες με κληρονομικό αγγειοοίδημα.

Καρκίνος των ωοθηκών

Σε ορισμένες επιδημιολογικές μελέτες, η μακροχρόνια θεραπεία με οιστρογόνα συσχετίστηκε με αυξημένη συχνότητα εμφάνισης καρκίνου των ωοθηκών. Άλλες μελέτες δεν έδειξαν καμία κλινικά σημαντική συσχέτιση.

Ενδομητρίωση

Τα οιστρογόνα μπορούν να επιδεινώσουν την ενδομητρίωση.

Κακοήθης μεταμόρφωση των εναπομεινάντων ενδομητρικών εμφυτευμάτων έχει σπάνια αναφερθεί σε γυναίκες που λαμβάνουν οιστρογόνα χωρίς αντίθεση μετά από υστερεκτομή. Εξετάστε το ενδεχόμενο προσθήκης προγεστίνης σε γυναίκες με υπολειπόμενη ενδομητρίωση μετά από υστερεκτομή.

Άλλες προϋποθέσεις

Τα οιστρογόνα μπορούν να επιδεινώσουν το άσθμα, τον σακχαρώδη διαβήτη, την επιληψία, την ημικρανία, την πορφυρία, τον συστηματικό ερυθηματώδη λύκο και τα ηπατικά αιμαγγειώματα. Χρησιμοποιήστε με προσοχή σε ασθενείς με αυτές τις καταστάσεις.

Ιδιαίτερες προφυλάξεις για κολπική χορήγηση

Η έκθεση σε συζευγμένο οιστρογόνο USP κολπική κρέμα μπορεί να αποδυναμώσει τα προφυλακτικά από λάτεξ. Λάβετε υπόψη ότι η κρέμα μπορεί να εξασθενήσει και να συμβάλει στην προστατευτική αστοχία των προφυλακτικών από λατέξ ή από καουτσούκ, των διαφραγμάτων ή των πορτοφολιών.

Χρησιμοποιώντας σταθερούς συνδυασμούς

Όταν μια προγεστίνη χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με θεραπεία με οιστρογόνα, θα πρέπει να τηρούνται οι προφυλάξεις, οι προφυλάξεις και οι αντενδείξεις που σχετίζονται με τη θεραπεία με προγεστίνη.

Όταν η βαζεδοξιφένη χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με συζευγμένα οιστρογόνα, θα πρέπει να τηρούνται οι συνήθεις προφυλάξεις, προφυλάξεις, αντενδείξεις και αλληλεπιδράσεις που σχετίζονται με τη βαζεδοξιφένη. Για κάθε φάρμακο στον συνδυασμό σταθερής δόσης, θα πρέπει να λαμβάνονται υπόψη οι προειδοποιήσεις για συγκεκριμένες ομάδες πληθυσμού (π.χ. έγκυες ή θηλάζουσες γυναίκες, άτομα με ηπατική ή νεφρική δυσλειτουργία, γηριατρικοί ασθενείς).

Συγκεκριμένοι πληθυσμοί

εγκυμοσύνη

Κατηγορία X. (Βλ. «Αντενδείξεις» στην ενότητα «Προειδοποιήσεις».)

Η ενδομήτρια έκθεση των γυναικών στη διαιθυλοστιλβεστρόλη (DES [δεν διατίθεται πλέον στο εμπόριο στις ΗΠΑ]) σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο κολπικής αδένωσης, πλακώδους δυσπλασίας του τραχήλου της μήτρας και κολπικού διαυγούς καρκίνου αργότερα στη ζωή.

Η έκθεση των ανδρών σε DES in utero σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο ανωμαλιών των γεννητικών οργάνων και πιθανώς καρκίνου των όρχεων αργότερα στη ζωή.

Οι γυναίκες που λαμβάνουν DES κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης μπορεί να έχουν αυξημένο κίνδυνο καρκίνου του μαστού. Αναπόδεικτη αιτιώδης σχέση.

γαλουχιά

Η χορήγηση οιστρογόνων σε γυναίκες που θηλάζουν έχει συσχετιστεί με μειωμένη παροχή γάλακτος και κακή ποιότητα γάλακτος. Ανιχνεύσιμες ποσότητες οιστρογόνων έχουν βρεθεί στο γάλα γυναικών που λαμβάνουν αυτά τα φάρμακα. Συνιστάται προσοχή. Σταθερός συνδυασμός συζευγμένων οιστρογόνων/βαζεδοξιφένης δεν συνιστώνται για χρήση σε θηλάζουσες γυναίκες.

Παιδιατρική χρήση

Η θεραπεία με οιστρογόνα έχει χρησιμοποιηθεί για την πρόκληση της εφηβείας σε εφήβους με ορισμένες μορφές εφηβικής καθυστέρησης. Ασφάλεια και αποτελεσματικότητα των οιστρογόνων σε παιδιά, εκτός εάν διαπιστώνεται διαφορετικά.

Εάν η ανάπτυξη των οστών δεν έχει ακόμη ολοκληρωθεί, η θεραπεία με οιστρογόνα θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή και προσεκτική παρακολούθηση, καθώς τα οιστρογόνα μπορεί να προκαλέσουν πρόωρη σύγκλειση της επιφύσεως.

Η θεραπεία με οιστρογόνα οδηγεί σε πρόωρη ανάπτυξη του μαστού και κολπική κερατινοποίηση σε προεφηβικά κορίτσια και μπορεί να προκαλέσει κολπική αιμορραγία. Η θεραπεία με οιστρογόνα στα αγόρια μπορεί να αλλάξει τη φυσιολογική διαδικασία της εφηβείας.

Γηριατρική χρήση

Δεν υπάρχουν σημαντικές διαφορές στην ασφάλεια σε γυναίκες ≥ 65 ετών σε σύγκριση με νεότερες γυναίκες. Έχει αναφερθεί αυξημένη συχνότητα εγκεφαλικού και διηθητικού καρκίνου του μαστού σε γυναίκες ηλικίας 75 ετών και άνω σε σύγκριση με νεότερες γυναίκες.

Τα συζευγμένα οιστρογόνα/βαζεδοξιφένη σε σταθερό συνδυασμό δεν συνιστώνται για χρήση σε γυναίκες ≥ 75 ετών.

Πιθανός αυξημένος κίνδυνος εμφάνισης πιθανής άνοιας σε γυναίκες ≥ 65 ετών. (Βλέπε «Άνοια» στην ενότητα «Προφυλάξεις».)

Οι κλινικές δοκιμές των οιστρογόνων μόνα τους ή σε συνδυασμό με μια προγεστίνη δεν περιλάμβαναν αρκετούς ασθενείς ηλικίας ≥ 65 ετών για να καθοριστεί εάν οι γηριατρικοί ασθενείς ανταποκρίνονται διαφορετικά από τους νεότερους ασθενείς.

Ηπατική δυσλειτουργία

Τα οιστρογόνα μπορεί να μεταβολίζονται ανεπαρκώς σε ασθενείς με μειωμένη ηπατική λειτουργία. (Βλέπε «Αντενδείξεις» στην ενότητα «Προειδοποιήσεις».)

Συνιστάται προσοχή σε ασθενείς με ιστορικό χολοστατικού ίκτερου που σχετίζεται με προηγούμενη χρήση οιστρογόνων ή εγκυμοσύνη. Διακόψτε εάν ο ίκτερος επανεμφανιστεί.

Νεφρική δυσλειτουργία

Χρησιμοποιήστε με προσοχή. (Δείτε Κατακράτηση υγρών στην ενότητα «Προφυλάξεις».)

Συχνές παρενέργειες

Κοιλιακό άλγος, εξασθένηση, μετεωρισμός, κράμπες στα πόδια, κνησμός, κολπική αιμορραγία, κολπίτιδα, κολπική μονιλίαση.

Αλληλεπιδράσεις με άλλα φάρμακα

Φαίνεται ότι μεταβολίζεται μερικώς από το CYP3A4.

Φάρμακα που επηρεάζουν τα ηπατικά μικροσωμικά ένζυμα

Αναστολείς του CYP3A4: Πιθανή φαρμακοκινητική αλληλεπίδραση (αυξημένη συγκέντρωση οιστρογόνων στο πλάσμα).

Επαγωγείς του CYP3A4: Πιθανή φαρμακοκινητική αλληλεπίδραση (μειωμένη συγκέντρωση οιστρογόνων στο πλάσμα).

Ειδικά φάρμακα και τρόφιμα

Φαρμακοκινητική του οιστρογόνου συζυγούς

απορρόφηση

Βιοδιαθεσιμότητα

Τα συζευγμένα οιστρογόνα απορροφώνται καλά μέσω των βλεννογόνων και από το γαστρεντερικό σωλήνα.

Φάω

Συζευγμένα Οιστρογόνα USP: Ένα γεύμα με υψηλή περιεκτικότητα σε λιπαρά δεν επηρεάζει την έκταση της απορρόφησης από το στόμα.

Συνθετικά συζευγμένα οιστρογόνα Α: άγνωστη επίδραση της τροφής.

Συνθετικά συζευγμένα οιστρογόνα Β: άγνωστες επιδράσεις της τροφής.

διανομή

έκταση

Εκτενής; υψηλότερες συγκεντρώσεις στα όργανα-στόχους των ορμονών του φύλου.

Σύνδεση με τις πρωτεΐνες του πλάσματος

50-80%.

Εξάλειψη

μεταβολισμός

Μεταβολίζεται στο ήπαρ. Τα νεφρά, οι γονάδες και ο μυϊκός ιστός εμπλέκονται μερικώς. Τα οιστρογόνα μεταβολίζονται μερικώς από το CYP3A4.

Εκτεταμένη μεταβολική μετατροπή συμβαίνει στο ήπαρ (π.χ., η οιστραδιόλη μετατρέπεται σε οιστρόνη, και οι δύο μετατρέπονται σε οιστριόλη).

Τα οιστρογόνα υφίστανται εντεροηπατική ανακυκλοφορία μέσω σύζευξης θειικών και γλυκουρονιδίων στο ήπαρ, έκκριση των συζυγών μέσω της χολής στο έντερο και υδρόλυση στο έντερο, ακολουθούμενη από επαναρρόφηση.

Διαδρομή εξάλειψης

Τα οιστρογόνα και οι μεταβολίτες τους απεκκρίνονται κυρίως στα ούρα.

Χρόνος ημιζωής

Συζευγμένα οιστρογόνα: 10-28 ώρες.

σταθερότητα

αποθήκευση

Προφορικά

Ταμπλέτες

20-25°C (μπορεί να εκτεθεί στους 15-30°C).

Παρεντερική

Κόνις για ένεση

2-8°C.

Κολπικός

κρέμα

20-25°C (μπορεί να εκτεθεί στους 15-30°C).

αρμονία

Παρεντερική

Αναφέρεται ότι είναι ασυμβίβαστο με υδρόλυμα πρωτεΐνης, ασκορβικό οξύ ή άλλα διαλύματα με όξινο pH.

Συμβατότητα λύσεων104

Συμβατότητα φαρμάκων

Y Συμβατότητα τοποθεσίαςHID

Δράσεις

• Τα συζευγμένα οιστρογόνα USP είναι ένα μείγμα συζευγμένων οιστρογόνων αλόγου που προέρχονται από φυσικές πηγές και υπάρχουν ως άλατα νατρίου των υδατοδιαλυτών θειικών οιστρογόνων, αναμεμειγμένα για να αντιπροσωπεύουν τη μέση σύνθεση υλικού από τα ούρα εγκύων φοράδων. Είναι ένα μείγμα θειικής οιστρόνης νατρίου και θειικού νατριούχου εξιλίνης, το οποίο περιέχει επίσης 17α-διυδροεκιλίνη, 17α-οιστραδιόλη, 17β-διυδροεκιλίνη, ισοιλενίνη, 17α-διυδροεκιλενίνη, 17β-διυδροεκιλενίνη, δ17,βστροεδιόλη, δ1,β-στροεδιόλη, δ1,β-στροεδιόλη, δ1.

• Τα συνθετικά συζευγμένα οιστρογόνα Α είναι ένα μείγμα συζευγμένων οιστρογόνων που παράγονται συνθετικά από φυτικές πηγές (π.χ. σόγια και γιαμ). Περιέχει τα άλατα νατρίου των υδατοδιαλυτών θειικών οιστρογόνων, αναμεμειγμένα σε ένα μείγμα 9 συστατικών θειικής οιστρόνης και θειικού νατρίου εξιλίνης, καθώς και τα συνοδευτικά συστατικά 17α-διυδροεκιλίνη, 17α-οιστραδιόλη, 17β-διυδροεκιλίνη, 17β-διυδροεκιλίνη, 17ακουιλίνη, 17α 17β-διυδροεκιλενίνη, ισοιλενίνη και 17β-οιστραδιόλη ως συζυγή θειικού νατρίου.

• Τα συνθετικά συζευγμένα οιστρογόνα Β είναι ένα μείγμα συζευγμένων οιστρογόνων που παράγονται συνθετικά από φυτικές πηγές. Περιέχει τα άλατα νατρίου των υδατοδιαλυτών θειικών οιστρογόνων, αναμεμειγμένα σε ένα μείγμα 10 συστατικών θειικής οιστρόνης και θειικού νατρίου εξιλίνης, καθώς και τα συνοδευτικά συστατικά 17α-διυδροεκιλίνη, 17α-οιστραδιόλη, 17β-διυδροεκιλίνη, υδροϊνδιόλη, 17β-διυδροεκιλενίνη, ισοιλενίνη, 17β-οιστραδιόλη και δ8,9-δεϋδροοιστρόνη ως συζυγή θειικού νατρίου. Αυτό το μείγμα περιέχει τις 10 οιστρογονικές ουσίες που περιέχονται σε επί του παρόντος διαθέσιμα στο εμπόριο παρασκευάσματα συζευγμένων οιστρογόνων USP.

• Τα εξωγενή οιστρογόνα πυροδοτούν, σε διάφορους βαθμούς, όλες τις φαρμακολογικές αποκρίσεις που συνήθως προκαλούνται από ενδογενή οιστρογόνα.

Συμβουλές για ασθενείς

• Είναι σημαντικό να παρέχετε στον ασθενή αντίγραφο των πληροφοριών ασθενούς του κατασκευαστή.

• Κίνδυνος καρκίνου της μήτρας σε μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες. Είναι σημαντικό να αναφέρετε οποιαδήποτε ασυνήθιστη κολπική αιμορραγία στους γιατρούς.

• Κίνδυνος καρδιακής προσβολής, εγκεφαλικού επεισοδίου, καρκίνου του μαστού και φλεβικής θρομβοεμβολής. Είναι σημαντικό να μην χρησιμοποιείτε οιστρογόνα για την πρόληψη καρδιακών παθήσεων, εμφράγματος του μυοκαρδίου ή εγκεφαλικού επεισοδίου.

• Είναι σημαντικό για τις γυναίκες να ενημερώνουν τους γιατρούς εάν είναι έγκυες, σκοπεύουν να μείνουν έγκυες ή θέλουν να θηλάσουν.

• Είναι σημαντικό να ενημερώνονται οι γιατροί σχετικά με τις υπάρχουσες ή προγραμματισμένες ταυτόχρονες θεραπείες, συμπεριλαμβανομένων των συνταγογραφούμενων και μη συνταγογραφούμενων φαρμάκων και των φυτικών συμπληρωμάτων, καθώς και για συννοσηρότητες.

• Είναι σημαντικό να ενημερώνονται οι ασθενείς για άλλες σημαντικές προληπτικές πληροφορίες. (Δείτε Προφυλάξεις.)

Προετοιμασίες

Έκδοχα σε εμπορικά φαρμακευτικά σκευάσματα μπορεί να έχουν κλινικά σημαντικές επιδράσεις σε ορισμένα άτομα. Λεπτομέρειες μπορείτε να βρείτε στην αντίστοιχη ετικέτα του προϊόντος.

Για πληροφορίες σχετικά με τις ελλείψεις ενός ή περισσότερων από αυτά τα φάρμακα, επισκεφθείτε το Κέντρο Πόρων του ASHP Drug Shortages.

Συζευγμένα Οιστρογόνα USP

Συνδυασμοί συζευγμένων οιστρογόνων

Συζευγμένα οιστρογόνα Α, συνθετικά

Συζευγμένα οιστρογόνα Β, συνθετικά

AHFS DI Essentials™. © Πνευματικά δικαιώματα 2024, Επιλεγμένες αλλαγές 18 Σεπτεμβρίου 2017. American Society of Health-System Pharmacists, Inc., 4500 East-West Highway, Suite 900, Bethesda, Maryland 20814.

† Εκτός ετικέτας: Η χρήση δεν περιλαμβάνεται επί του παρόντος στην εγκεκριμένη επισήμανση από τον Οργανισμό Τροφίμων και Φαρμάκων των ΗΠΑ.

Επαναφόρτωση σελίδας με συμπεριλαμβανόμενες αναφορές