Telotristat (Monographie)

Telotristat (Monographie)

Einführung

Verwendungsmöglichkeiten für Telotristat

Karzinoid-Syndrom-Durchfall

Wird (in Kombination mit einer Somatostatin-Analoga-Therapie) zur Behandlung von Karzinoid-Syndrom-Durchfall verwendet, der durch eine Somatostatin-Analoga-Therapie allein nicht ausreichend kontrolliert werden kann (von der FDA als Orphan Drug zur Behandlung des Karzinoid-Syndroms bei Patienten mit neuroendokrinen Tumoren ausgewiesen).

Das Karzinoidsyndrom, ein Zustand, der mit einer Überproduktion von Serotonin einhergeht, ist durch Hitzewallungen, Durchfall, pfeifende Atmung, gelegentlich Herzinsuffizienz und verschiedene andere Manifestationen gekennzeichnet. Obwohl Somatostatin-Analoga (z. B. Octreotid, Lanreotid) die Standardbehandlung des Karzinoidsyndroms darstellen und bei den meisten Patienten zunächst wirksam sind, kann es sein, dass einige Patienten trotz Therapie nicht ausreichend darauf ansprechen oder wiederkehrende Symptome, einschließlich Durchfall, entwickeln.

In klinischen Studien reduzierte Telotristatethyl die Häufigkeit des täglichen Stuhlgangs bei Patienten mit Karzinoid-Syndrom-Durchfall. Eine Verringerung anderer Symptome des Karzinoidsyndroms (z. B. Bauchschmerzen, Hitzewallungen) wurde nicht beobachtet.

Dosierung und Verabreichung von Telotristat

Allgemein

• In Kombination mit einem Somatostatin-Analogon (z. B. Octreotid) verwenden. (Siehe „Karzinoid-Syndrom-Durchfall“ unter „Verwendungen“.)

• In der entscheidenden Wirksamkeitsstudie war eine Notfalltherapie mit kurzwirksamem Octreotid und Antidiarrhoika (z. B. Loperamid) erlaubt und uneingeschränkt.

• Bei Anwendung in Kombination mit kurzwirksamem Octreotidacetat sollte Octreotid ≥ 30 Minuten nach der Verabreichung von Telotristat-Etiprat verabreicht werden. (Siehe „Spezifische Medikamente“ unter „Wechselwirkungen“.)

Eingeschränkter Vertrieb

• Nur in Spezialapotheken erhältlich. Spezifische Informationen finden Sie auf der Xermelo-Website ([Web]).

Verwaltung

Mündliche Verabreichung

3-mal täglich oral zu den Mahlzeiten verabreichen. (Siehe Lebensmittel unter Pharmakokinetik.)

Dosierung

Erhältlich als Telotristat-Etiprat (das Hippuratsalz von Telotristat-Ethyl); Dosierung ausgedrückt in Telotristatethyl (der freien Base).

Erwachsene

Karzinoid-Syndrom-Durchfall

Oral

250 mg 3-mal täglich; Verwendung in Kombination mit einem Somatostatin-Analogon.

Höhere Dosierungen (z. B. 500 mg dreimal täglich) wurden bei einigen Patienten untersucht, erhöhen jedoch das Risiko unerwünschter Wirkungen (z. B. schwere Verstopfung), ohne einen zusätzlichen therapeutischen Nutzen zu bieten.

Therapieunterbrechung wegen Toxizität

GI-Effekte

Oral

Wenn schwere Verstopfung oder starke anhaltende oder sich verschlimmernde Bauchschmerzen auftreten, brechen Sie die Therapie ab.

Verschreibungsgrenzen

Erwachsene

Karzinoid-Syndrom-Durchfall

Oral

Dosierungen >250 mg 3-mal täglich nicht empfohlen.

Besondere Populationen

Leberfunktionsstörung

Derzeit liegen keine konkreten Dosierungsempfehlungen vor. (Siehe „Leberfunktionsstörung“ unter „Vorsichtsmaßnahmen“.)

Nierenfunktionsstörung

Derzeit liegen keine konkreten Dosierungsempfehlungen vor. (Siehe Nierenfunktionsstörung unter „Vorsichtsmaßnahmen“.)

Geriatrische Patienten

Derzeit liegen keine konkreten Dosierungsempfehlungen vor. (Siehe „Geriatrische Anwendung“ unter „Vorsichtsmaßnahmen“.)

Vorsichtsmaßnahmen für Telotristat

Kontraindikationen

• Herstellerangaben: keine bekannt.

Warnungen/Vorsichtsmaßnahmen

Verstopfung

Reduziert die Häufigkeit des Stuhlgangs; Verstopfung gemeldet. Bei Patienten, die eine höhere als die empfohlene Dosierung (500 mg dreimal täglich) erhielten, wurde über schwere Verstopfung berichtet, die zu einer Obstruktion oder Perforation des Gastrointestinaltrakts führte.

Da die Integrität der Wand des Gastrointestinaltrakts bei Patienten mit metastasierten Karzinoidtumoren beeinträchtigt sein kann, müssen die Patienten auf die Entwicklung von Verstopfung und/oder starken anhaltenden oder sich verschlimmernden Bauchschmerzen überwacht werden. Wenn solche Symptome auftreten, brechen Sie die Therapie ab.

Spezifische Populationen

Schwangerschaft

Es liegen keine ausreichenden Daten für schwangere Frauen vor.

Embryotoxizität (d. h. Verlust nach der Implantation, verringertes fetales Gewicht), maternale Toxizität (d. h. Mortalität, beeinträchtigte Gewichtszunahme) und ein Anstieg der Jungtiersterblichkeit an den postnatalen Tagen 0–4 wurden bei Tieren bei getesteten Dosierungen beobachtet.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Telotristatethyl in die Muttermilch übergeht. Auswirkungen des Arzneimittels auf gestillte Säuglinge und auf die Milchproduktion sind ebenfalls nicht bekannt. Darüber hinaus sind Auswirkungen der lokalen gastrointestinalen und systemischen Exposition gegenüber dem Arzneimittel bei gestillten Säuglingen nicht bekannt.

Berücksichtigen Sie die Vorteile des Stillens für den Säugling zusammen mit dem klinischen Bedarf der Frau an dem Arzneimittel und möglichen nachteiligen Auswirkungen des Arzneimittels oder der zugrunde liegenden mütterlichen Erkrankung auf den gestillten Säugling. Überwachen Sie gestillte Säuglinge auf Verstopfungssymptome. (Siehe „Verstopfung“ unter „Vorsichtsmaßnahmen“.)

Pädiatrische Verwendung

Sicherheit und Wirksamkeit nicht nachgewiesen.

Geriatrische Verwendung

Bei Patienten ab 65 Jahren wurden im Vergleich zu jüngeren Erwachsenen insgesamt keine Unterschiede in Sicherheit und Wirksamkeit beobachtet, eine erhöhte Empfindlichkeit kann jedoch nicht ausgeschlossen werden. (Siehe „Spezielle Populationen“ unter „Pharmakokinetik“.)

Leberfunktionsstörung

Eine leichte Leberfunktionsstörung verändert die Pharmakokinetik von Telotristat nicht. Bei Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Leberfunktionsstörung nicht untersucht. (Siehe „Spezielle Populationen“ unter „Pharmakokinetik“.)

Nierenfunktionsstörung

Eine leichte bis mittelschwere Nierenfunktionsstörung (Clcr 20–89 ml/Minute) verändert die Pharmakokinetik nicht wesentlich.

Nicht untersucht bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz, die eine Dialyse erfordern.

Häufige Nebenwirkungen

Übelkeit, Kopfschmerzen, erhöhte Konzentrationen der γ-Glutamyltransferase (γ-Glutamyltranspeptidase, GGT, GGTP), Depression, periphere Ödeme, Blähungen, verminderter Appetit, Fieber, Bauchschmerzen, Verstopfung.

Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten

Wird durch Carboxylesterasen zu Telotristat metabolisiert. Telotristat wird durch Decarboxylierung und Desaminierung weiter metabolisiert, unter anderem zu einem wichtigen inaktiven Metaboliten; Das Potenzial dieses Metaboliten für Arzneimittelwechselwirkungen ist jedoch unbekannt.

Weder Telotristatethyl noch Telotristat sind in vitro ein Substrat von CYP-Isoenzymen. Telotristatethyl und Telotristat wurden in vitro nicht ausreichend untersucht, um festzustellen, ob das Arzneimittel oder sein aktiver Metabolit die CYP-Isoenzyme 2B6, 2C8 oder 2C9 hemmt oder die CYP-Isoenzyme 1A2 oder 2B6 induziert. Auswirkungen auf CYP3A4 nicht vollständig geklärt. (Siehe Arzneimittel, die durch hepatische mikrosomale Enzyme metabolisiert werden, unter „Wechselwirkungen“.)

In vitro hemmt Telotristatethyl das P-Glykoprotein (P-gp) und das Brustkrebs-Resistenzprotein (BCRP). In vitro ist Telotristat kein Inhibitor von P-gp und BCRP, aber in klinisch relevanten Konzentrationen ein Substrat von P-gp.

Durch hepatische mikrosomale Enzyme metabolisierte Arzneimittel

Substrate von CYP3A4: Mögliche pharmakokinetische Wechselwirkung (verringerte systemische Exposition des CYP3A4-Substrats und suboptimale Wirksamkeit). Achten Sie auf Anzeichen einer verminderten Wirksamkeit des CYP3A4-Substrats, insbesondere bei Arzneimitteln mit geringer therapeutischer Breite, und erwägen Sie gegebenenfalls eine Erhöhung der Dosierung des CYP3A4-Substrats. (Siehe „Spezifische Medikamente“ unter „Wechselwirkungen“.)

Von Transportsystemen betroffene Drogen

Klinisch wichtige pharmakokinetische Wechselwirkungen mit Substraten von P-gp, BCRP, organischem Kationentransporter (OCT) 1, OCT2, organischem Anionentransporter (OAT) 1, OAT3, organischem Anionentransportprotein (OATP) 1B1, OATP1B3 oder der Gallensalz-Exportpumpe sind unwahrscheinlich (BSEP). (Siehe „Spezifische Medikamente“ unter „Wechselwirkungen“.)

Medikamente, die die Magensäure beeinflussen

Löslichkeit von Telotristatethyl abhängig vom pH-Wert. Mögliche pharmakokinetische Wechselwirkung mit Arzneimitteln, die den Magen-pH-Wert erhöhen. (Siehe „Spezifische Medikamente“ unter „Wechselwirkungen“.)

Spezifische Medikamente

Arzneimittel	Interaktion	Kommentare
Fexofenadin	Telotristat-Ethyl veränderte die AUC und die Spitzenkonzentrationen von Fexofenadin bei gesunden Personen nicht
Midazolam	Telotristatethyl verringerte die AUC und die Spitzenkonzentrationen von Midazolam (einem CYP3A4-Substrat) um 48 bzw. 25 %; Die AUC- und Spitzenkonzentrationen des aktiven Metaboliten von Midazolam sanken um 48 bzw. 34 %	Auf Anzeichen einer verminderten Wirksamkeit des CYP3A4-Substrats achten; Erwägen Sie gegebenenfalls eine Erhöhung der Dosierung des CYP3A4-Substrats
Octreotidacetat	Kurzwirksames Octreotidacetat verringerte die AUC und die Spitzenkonzentrationen von Telotristatethyl um 81 bzw. 86 %; Die AUC- und Spitzenkonzentrationen von Telotristat sanken um 68 bzw. 79 %	Kurzwirksames Octreotidacetat ≥ 30 Minuten nach der Verabreichung von Telotristatethyl verabreichen
Protonenpumpenhemmer (z. B. Omeprazol)	Nicht studiert; Mögliche pharmakokinetische Wechselwirkung In der Hauptwirksamkeitsstudie erhielten 42 % der Patienten gleichzeitig eine Therapie mit Telotristatethyl und Arzneimitteln, die die Magensäure beeinflussen

Pharmakokinetik von Telotristat

Absorption

Bioverfügbarkeit

Telotristat-Ethyl ist ein Prodrug, das in vivo in Telotristat umgewandelt wird; Spitzenplasmakonzentrationen und AUC von Telotristatethyl und Telotristat werden innerhalb von 0,5–2 Stunden bzw. 1–3 Stunden nach einer oralen Einzeldosis Telotristat-Etiprat erreicht.

Nach einer oralen Einzeldosis (Dosierungsbereich: 100 mg bis 1 g) scheinen die maximalen Plasmakonzentrationen und die AUC von Telotristatethyl und Telotristat unter nüchternen Bedingungen dosisproportional zu sein.

Nach mehrfacher Gabe von 500 mg Telotristatethyl dreimal täglich kam es im Steady State zu einer vernachlässigbaren Akkumulation sowohl für Telotristatethyl als auch für Telotristat.

Die Plasmakonzentrationen von Telotristatethyl und Telotristat nehmen biphasisch ab.

Essen

Die Verabreichung von 500 mg Telotristatethyl mit einer fettreichen Mahlzeit erhöhte die Spitzenkonzentrationen von Telotristatethyl und Telotristat um 112 bzw. 47 % und erhöhte die AUC0–inf von Telotristatethyl und Telotristat um 264 bzw. 33 %.

Besondere Populationen

Leichte Leberfunktionsstörung (Gesamtbilirubinkonzentration ≤ 1,5-fach ULN oder AST-Konzentration über ULN): Pharmakokinetik nicht beeinträchtigt.

Mäßige oder schwere Leberfunktionsstörung (Gesamtbilirubinkonzentration > 1,5-fache ULN bei jeder AST-Konzentration): Nicht untersucht; Wirkung auf die Pharmakokinetik nicht bekannt.

Nierenfunktionsstörung: Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (Clcr 20–89 ml/Minute) ist die Pharmakokinetik ähnlich wie bei Patienten mit normaler Nierenfunktion. Nicht untersucht bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz, die eine Dialyse benötigen.

Alter (18–83 Jahre), Geschlecht und Körpergewicht (40–115 kg) haben keine klinisch relevanten Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Telotristat.

Verteilung

Ausmaß

Es ist nicht bekannt, ob es in die Muttermilch übergeht.

Plasmaproteinbindung

Telotristatethyl und Telotristat: >99 %.

Beseitigung

Stoffwechsel

Telotristatethyl wird hauptsächlich durch Carboxylesterasen auf nicht CYP-abhängigen Wegen zu Telotristat (aktivem Metaboliten) hydrolysiert. Weiter metabolisiert zu einem wichtigen inaktiven Metaboliten (LP-951757).

Eliminierungsroute

Telotristatethyl wird über den Kot (92,8 %) und den Urin (<0,4 %) ausgeschieden.

Halbwertszeit

Telotristat-Ethyl: Ungefähr 0,6 Stunden.

Telotristat: Ungefähr 5 Stunden.

Stabilität

Lagerung

Oral

Tablets

25°C (kann 15–30°C ausgesetzt werden).

Aktionen

• Telotristat-Ethyl ist ein Prodrug von Telotristat, einem Tryptophan-Hydroxylase-Inhibitor.

• Tryptophanhydroxylase ist das geschwindigkeitsbestimmende Enzym bei der Biosynthese von Serotonin aus Tryptophan im Magen-Darm-Trakt.

• Serotonin spielt eine Rolle bei der Vermittlung von Sekretion, Motilität, Entzündung und Empfindung des Magen-Darm-Trakts. Beim Karzinoidsyndrom, einem Zustand, der mit einer Überproduktion von Serotonin einhergeht, verringert die Hemmung der Tryptophanhydroxylase-Aktivität durch Telotristat und Telotristatethyl die periphere Serotoninproduktion und die Häufigkeit von Durchfall beim Karzinoidsyndrom.

• Telotristat ist bei der Hemmung der Tryptophanhydroxylase in vitro 29-fach wirksamer als Telotristatethyl.

Beratung für Patienten

• Es besteht die Gefahr einer Verstopfung, die schwerwiegend sein kann. Raten Sie den Patienten, Telotristatethyl abzusetzen und sich an ihren Arzt zu wenden, wenn schwere Verstopfung oder starke anhaltende oder sich verschlimmernde Bauchschmerzen auftreten.

• Bedeutung der Einnahme von Telotristat-Ethyl-Tabletten zusammen mit einer Mahlzeit.

• Wenn kurzwirksames Octreotid in Kombination mit Telotristatethyl verwendet wird, ist es wichtig, kurzwirksames Octreotidacetat ≥ 30 Minuten nach der Verabreichung von Telotristatethyl zu verabreichen.

• Wenn eine Dosis vergessen oder erbrochen wird, ist es wichtig, die nächste Dosis zum regulären Zeitpunkt zu verabreichen; Eine zusätzliche Dosis sollte nicht verabreicht werden, um eine vergessene Dosis auszugleichen.

• Es ist wichtig, Ärzte über bestehende oder geplante Begleittherapien, einschließlich verschreibungspflichtiger und rezeptfreier Arzneimittel, sowie über etwaige Begleiterkrankungen zu informieren.

• Es ist wichtig, Patienten über andere wichtige Vorsichtsinformationen zu informieren. (Siehe Vorsichtsmaßnahmen.)

Vorbereitungen

Hilfsstoffe in handelsüblichen Arzneimittelzubereitungen können bei manchen Personen klinisch bedeutsame Wirkungen haben; Einzelheiten finden Sie auf der jeweiligen Produktkennzeichnung.

Informationen zu Engpässen bei einem oder mehreren dieser Präparate finden Sie im ASHP Drug Shortages Resource Center.

Die Verbreitung von Telotristatethyl ist eingeschränkt. (Siehe „Eingeschränkte Verbreitung“ unter „Dosierung und Verabreichung“.)

Telotristat Etiprat

Routen	Darreichungsformen	Stärken	Markennamen	Hersteller
Oral	Tablets	250 mg (Telotristatethyl)	Xermelo	Lexikon

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