Telotristat (monografie)

Telotristat (monografie)

Telotristat (monografie)

zavedení

Používá se pro Telotristat

Karcinoidní syndrom průjem

Používá se (v kombinaci s terapií analogy somatostatinu) k léčbě průjmu se syndromem karcinoidu, který není dostatečně kontrolován samotnou terapií analogem somatostatinu (označený FDA jako lék pro vzácná onemocnění pro léčbu syndromu karcinoidů u pacientů s neuroendokrinními nádory).

Karcinoidní syndrom, stav spojený s nadprodukcí serotoninu, je charakterizován návaly horka, průjmem, sípáním, příležitostně srdečním selháním a různými dalšími projevy. Ačkoli analogy somatostatinu (např. oktreotid, lanreotid) jsou standardní léčbou karcinoidního syndromu a jsou zpočátku účinné u většiny pacientů, někteří pacienti nemusí adekvátně reagovat i přes terapii nebo se u nich mohou objevit opakující se příznaky, včetně průjmu.

V klinických studiích telotristat ethyl snižoval frekvenci denních stolic u pacientů s průjmem s karcinoidním syndromem. Snížení dalších příznaků karcinoidního syndromu (např. bolesti břicha, návaly horka) nebylo pozorováno.

Dávkování a podávání telotristatu

Obvykle

• Používejte v kombinaci s analogem somatostatinu (např. oktreotidem). (Viz „Průjem s karcinoidním syndromem“ v části „Použití“.)

• V klíčové studii účinnosti byla pohotovostní léčba krátkodobě působícím oktreotidem a léky proti průjmu (např. loperamid) povolena a neomezena.

• Při použití v kombinaci s krátkodobě působícím oktreotidacetátem by měl být oktreotid podán ≥ 30 minut po podání telotristat-etiprátu. (Viz „Specifické léky“ v části „Interakce“.)

Omezená distribuce

• K dostání pouze ve speciálních lékárnách. Konkrétní informace lze nalézt na webových stránkách Xermelo ([Web]).

Správa

Orální podání

Podávejte perorálně 3krát denně s jídlem. (Viz Potraviny v části Farmakokinetika.)

dávkování

Dostupné jako telotristat etiprát (hippurátová sůl ethyl telotristatu); Dávka vyjádřená v telotristat ethyl (volná báze).

Dospělý

Karcinoidní syndrom průjem

Orálně

250 mg 3krát denně; Používejte v kombinaci s analogem somatostatinu.

U některých pacientů byly studovány vyšší dávky (např. 500 mg třikrát denně), ale zvyšují riziko nežádoucích účinků (např. těžká zácpa), aniž by poskytovaly další terapeutický přínos.

Přerušení terapie z důvodu toxicity

GI efekty

Orálně

Pokud se objeví těžká zácpa nebo silná přetrvávající nebo zhoršující se bolest břicha, přerušte léčbu.

Preskripční limity

Dospělý

Karcinoidní syndrom průjem

Orálně

Dávkování >250 mg 3krát denně se nedoporučuje.

Zvláštní populace

Jaterní dysfunkce

V současné době neexistují žádná konkrétní doporučení ohledně dávkování. (Viz „Poškození jater“ v části „Bezpečnostní opatření“.)

Renální dysfunkce

V současné době neexistují žádná konkrétní doporučení ohledně dávkování. (Viz Porucha funkce ledvin v části „Bezpečnostní opatření“.)

Geriatričtí pacienti

V současné době neexistují žádná konkrétní doporučení ohledně dávkování. (Viz „Geriatrické použití“ v části „Bezpečnostní opatření“.)

Opatření pro Telotristat

Kontraindikace

• Informace výrobce: nejsou známy.

Varování/Opatření

zácpa

Snižuje frekvenci stolice; Hlášená zácpa. U pacientů užívajících vyšší než doporučené dávkování (500 mg třikrát denně) byla hlášena těžká zácpa vedoucí k obstrukci nebo perforaci gastrointestinálního traktu.

Vzhledem k tomu, že u pacientů s metastatickými karcinoidními tumory může být narušena integrita stěny gastrointestinálního traktu, pacienti by měli být sledováni z hlediska rozvoje zácpy a/nebo těžké přetrvávající nebo zhoršující se bolesti břicha. Pokud se takové příznaky objeví, přerušte léčbu.

Specifické populace

těhotenství

Pro těhotné ženy nejsou k dispozici dostatečné údaje.

U zvířat při testovaných dávkách byla pozorována embryotoxicita (tj. postimplantační ztráta, snížená hmotnost plodu), toxicita pro matku (tj. úmrtnost, zhoršený přírůstek na váze) a zvýšení úmrtnosti mláďat v postnatálních dnech 0–4.

laktace

Není známo, zda se telotristat ethyl vylučuje do mateřského mléka. Účinky léku na kojené děti a na produkci mléka také nejsou známy. Kromě toho nejsou známy účinky lokální gastrointestinální a systémové expozice léku u kojených dětí.

Zvažte přínosy kojení pro kojence spolu s klinickou potřebou ženy užívat lék a případné nežádoucí účinky léku nebo základní mateřský stav na kojené dítě. Sledujte u kojených dětí příznaky zácpy. (Viz „Zácpa“ v části „Bezpečnostní opatření“.)

Pediatrické použití

Bezpečnost a účinnost nebyla prokázána.

Geriatrické použití

Celkově nebyly pozorovány žádné rozdíly v bezpečnosti a účinnosti u pacientů ve věku 65 let a starších ve srovnání s mladšími dospělými, ale nelze vyloučit zvýšenou citlivost. (Viz "Zvláštní populace" v části "Farmakokinetika.")

Jaterní dysfunkce

Mírná porucha funkce jater nemění farmakokinetiku telotristatu. Nebylo studováno u pacientů se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater. (Viz "Zvláštní populace" v části "Farmakokinetika.")

Renální dysfunkce

Mírné až středně těžké poškození ledvin (Clcr 20-89 ml/min) významně nemění farmakokinetiku.

Nebylo studováno u pacientů v konečném stádiu onemocnění ledvin vyžadujících dialýzu.

Časté nežádoucí účinky

Nevolnost, bolest hlavy, zvýšené hladiny γ-glutamyltransferázy (γ-glutamyltranspeptidáza, GGT, GGTP), deprese, periferní edém, plynatost, snížená chuť k jídlu, horečka, bolesti břicha, zácpa.

Interakce s jinými léky

Metabolizován na telotristat karboxylesterázami. Telotristat je dále metabolizován dekarboxylací a deaminací, včetně hlavního neaktivního metabolitu; Potenciál lékové interakce tohoto metabolitu však není znám.

Ani ethyl telotristat ani telotristat nejsou substrátem izoenzymů CYP in vitro. Etyl a telotristat telotristat nebyly dostatečně studovány in vitro, aby se určilo, zda léčivo nebo jeho aktivní metabolit inhibuje izoenzymy CYP 2B6, 2C8 nebo 2C9 nebo indukuje izoenzymy CYP 1A2 nebo 2B6. Účinky na CYP3A4 nejsou plně objasněny. (Viz Léky metabolizované jaterními mikrozomálními enzymy v části „Interakce“.)

In vitro telotristat ethyl inhibuje P-glykoprotein (P-gp) a protein rezistence rakoviny prsu (BCRP). In vitro není telotristat inhibitorem P-gp a BCRP, ale je substrátem P-gp v klinicky relevantních koncentracích.

Léky metabolizované jaterními mikrozomálními enzymy

Substráty CYP3A4: Možná farmakokinetická interakce (snížená systémová expozice substrátu CYP3A4 a suboptimální účinnost). Sledujte známky snížené účinnosti substrátu CYP3A4, zejména u léků s úzkým terapeutickým indexem, a v případě potřeby zvažte zvýšení dávky substrátu CYP3A4. (Viz „Specifické léky“ v části „Interakce“.)

Drogy ovlivněné dopravními systémy

Klinicky významné farmakokinetické interakce se substráty P-gp, BCRP, transportérem organických kationtů (OCT) 1, OCT2, transportérem organických aniontů (OAT) 1, OAT3, transportním proteinem organických aniontů (OATP) 1B1, OATP1B3 nebo exportní pumpou žlučových solí jsou nepravděpodobné (BSEP). (Viz „Specifické léky“ v části „Interakce“.)

Léky, které ovlivňují žaludeční kyselinu

Rozpustnost ethyl telotristatu závisí na pH. Možná farmakokinetická interakce s léky, které zvyšují pH žaludku. (Viz „Specifické léky“ v části „Interakce“.)

Specifické léky

Farmakokinetika telotristatu

vstřebávání

Biologická dostupnost

Telotristat ethyl je proléčivo, které je konvertováno na telotristat in vivo; Maximálních plazmatických koncentrací a AUC ethyl telotristatu a telotristatu je dosaženo během 0,5 až 2 hodin a 1 až 3 hodin po jednorázové perorální dávce telotristat-etiprátu.

Po jednorázové perorální dávce (rozmezí dávek: 100 mg až 1 g) se zdá, že maximální plazmatické koncentrace a AUC ethyl telotristatu a telotristatu nalačno jsou úměrné dávce.

Po opakovaných dávkách 500 mg ethyl telotristatu třikrát denně došlo v ustáleném stavu k zanedbatelné akumulaci ethyl telotristatu i telotristatu.

Plazmatické koncentrace ethyl telotristatu a telotristatu klesají dvoufázovým způsobem.

Jíst

Podání 500 mg ethyl telotristatu s jídlem s vysokým obsahem tuku zvýšilo maximální koncentrace ethyl telotristatu a telotristatu o 112 a 47 % a zvýšilo AUC0-inf ethyl telotristatu a telotristatu o 264 a 33 %, v tomto pořadí.

Zvláštní populace

Mírné poškození jater (koncentrace celkového bilirubinu ≤ 1,5krát ULN nebo koncentrace AST nad ULN): Farmakokinetika není ovlivněna.

Středně těžké nebo těžké poškození jater (celková koncentrace bilirubinu > 1,5násobek ULN při jakékoli koncentraci AST): Nebylo studováno; Vliv na farmakokinetiku není znám.

Porucha funkce ledvin: U pacientů s mírnou až středně těžkou poruchou funkce ledvin (Clcr 20-89 ml/min) je farmakokinetika podobná jako u pacientů s normální funkcí ledvin. Nebylo studováno u pacientů v konečném stádiu onemocnění ledvin vyžadujících dialýzu.

Věk (18-83 let), pohlaví a tělesná hmotnost (40-115 kg) nemají žádné klinicky relevantní účinky na farmakokinetiku telotristatu.

rozdělení

rozsah

Není známo, zda přechází do mateřského mléka.

Vazba na plazmatické bílkoviny

Etyl a telotristat telotristat: >99 %.

Odstranění

metabolismus

Telotristat ethyl je hydrolyzován na telotristat (aktivní metabolit) primárně karboxylesterázami v drahách nezávislých na CYP. Dále metabolizován na hlavní neaktivní metabolit (LP-951757).

Eliminační cesta

Etyl telotristat se vylučuje stolicí (92,8 %) a močí (<0,4 %).

Poločas rozpadu

Telotristat Ethyl: Přibližně 0,6 hodiny.

Telotristat: Přibližně 5 hodin.

stabilita

skladování

Orálně

Tablety

25°C (lze vystavit 15-30°C).

Akce

• Telotristat ethyl je proléčivo telotristatu, inhibitoru tryptofanhydroxylázy.

• Tryptofanhydroxyláza je enzym omezující rychlost při biosyntéze serotoninu z tryptofanu v gastrointestinálním traktu.

• Serotonin hraje roli při zprostředkování sekrece, motility, zánětu a pocitu gastrointestinálního traktu. U karcinoidního syndromu, stavu spojeného s nadprodukcí serotoninu, inhibice aktivity tryptofanhydroxylázy telotristatem a telotristat ethylem snižuje periferní produkci serotoninu a frekvenci průjmů u karcinoidního syndromu.

• Telotristat je 29krát účinnější než telotristat ethyl v inhibici tryptofanhydroxylázy in vitro.

Rady pro pacienty

• Hrozí zácpa, která může být vážná. Poraďte pacientům, aby přerušili léčbu telotristat ethylem a kontaktovali svého poskytovatele zdravotní péče, pokud se objeví těžká zácpa nebo silná přetrvávající nebo zhoršující se bolest břicha.

• Důležitost užívání přípravku Telotristat Ethyl Tablets s jídlem.

• Při použití krátkodobě působícího oktreotidu v kombinaci s etyl telotristatem je důležité podat krátkodobě působící octreotid acetát ≥ 30 minut po podání etyl telotristatu.

• Pokud dojde k vynechání dávky nebo zvracení, je důležité podat další dávku v pravidelnou dobu; Další dávka se nemá podat, aby se nahradila vynechaná dávka.

• Je důležité informovat lékaře o všech existujících nebo plánovaných souběžných terapiích, včetně léků na předpis a volně prodejných léků, stejně jako o všech komorbiditách.

• Je důležité informovat pacienty o dalších důležitých preventivních informacích. (Viz Bezpečnostní opatření.)

Přípravy

Pomocné látky v komerčních léčivých přípravcích mohou mít u některých jedinců klinicky významné účinky; Podrobnosti naleznete na etiketě příslušného produktu.

Informace o nedostatku jednoho nebo více těchto léků naleznete v centru zdrojů ASHP Drug Shortages Resource Center.

Distribuce ethyl telotristatu je omezená. (Viz Omezená distribuce v části Dávkování a podávání.)

Telotristat Etiprate

AHFS DI Essentials™. © Copyright 2024, Vybrané změny 27. listopadu 2017. American Society of Health-System Pharmacists, Inc., 4500 East-West Highway, Suite 900, Bethesda, Maryland 20814.

Znovu načtěte stránku se zahrnutými referencemi

• Welche Art von Durchfall behandelt Xermelo?