Telotristat (monografia)

Telotristat (monografia)

Telotristat (monografia)

introduzione

Usi per Telotristat

Diarrea da sindrome carcinoide

Utilizzato (in combinazione con la terapia con analoghi della somatostatina) per trattare la diarrea da sindrome da carcinoide che non è adeguatamente controllata dalla sola terapia con analoghi della somatostatina (designata come farmaco orfano dalla FDA per il trattamento della sindrome da carcinoide in pazienti con tumori neuroendocrini).

La sindrome carcinoide, una condizione associata alla sovrapproduzione di serotonina, è caratterizzata da vampate di calore, diarrea, respiro sibilante, occasionalmente insufficienza cardiaca e varie altre manifestazioni. Sebbene gli analoghi della somatostatina (ad esempio octreotide, lanreotide) siano il trattamento standard per la sindrome carcinoide e siano inizialmente efficaci nella maggior parte dei pazienti, alcuni pazienti potrebbero non rispondere adeguatamente nonostante la terapia o potrebbero sviluppare sintomi ricorrenti, inclusa la diarrea.

Negli studi clinici, telotristat etile ha ridotto la frequenza dei movimenti intestinali giornalieri nei pazienti con diarrea da sindrome carcinoide. Non è stata osservata una riduzione di altri sintomi della sindrome carcinoide (ad esempio dolore addominale, vampate di calore).

Dosaggio e somministrazione di Telotristat

Generalmente

• Utilizzare in combinazione con un analogo della somatostatina (ad esempio octreotide). (Vedere “Diarrea da sindrome carcinoide” nella sezione “Usi”.)

• Nello studio cruciale sull’efficacia, la terapia d’emergenza con octreotide a breve durata d’azione e farmaci antidiarroici (ad esempio loperamide) era consentita e senza restrizioni.

• Quando utilizzato in combinazione con octreotide acetato a breve durata d'azione, l'octreotide deve essere somministrato ≥ 30 minuti dopo la somministrazione di telotristat-etiprato. (Vedere “Farmaci specifici” sotto “Interazioni”.)

Distribuzione limitata

• Disponibile solo nelle farmacie specializzate. Informazioni specifiche sono reperibili sul sito Xermelo ([Web]).

Amministrazione

Somministrazione orale

Somministrare per via orale 3 volte al giorno durante i pasti. (Vedi Alimenti in Farmacocinetica.)

dosaggio

Disponibile come telotristat etiprato (il sale ippurato di telotristat etile); Dosaggio espresso in telotristat etile (la base libera).

Adulto

Diarrea da sindrome carcinoide

Oralmente

250 mg 3 volte al giorno; Utilizzare in combinazione con un analogo della somatostatina.

In alcuni pazienti sono state studiate dosi più elevate (ad esempio, 500 mg tre volte al giorno), ma aumentano il rischio di effetti avversi (ad esempio, costipazione grave) senza fornire ulteriori benefici terapeutici.

Interruzione della terapia per tossicità

Effetti gastrointestinali

Oralmente

Se si verifica grave stitichezza o dolore addominale grave persistente o in peggioramento, interrompere la terapia.

Limiti di prescrizione

Adulto

Diarrea da sindrome carcinoide

Oralmente

Dosi >250 mg 3 volte al giorno non raccomandati.

Popolazioni speciali

Disfunzione epatica

Al momento non ci sono raccomandazioni di dosaggio specifiche. (Vedere “Compromissione epatica” nella sezione “Precauzioni”).

Disfunzione renale

Al momento non ci sono raccomandazioni di dosaggio specifiche. (Vedere Insufficienza renale nella sezione "Precauzioni".)

Pazienti geriatrici

Al momento non ci sono raccomandazioni di dosaggio specifiche. (Vedere “Uso geriatrico” nella sezione “Precauzioni”).

Precauzioni per Telotristat

Controindicazioni

• Informazioni sul produttore: nessuno conosciuto.

Avvertenze/Precauzioni

stipsi

Riduce la frequenza dei movimenti intestinali; Segnalata stitichezza. Nei pazienti che ricevevano un dosaggio superiore a quello raccomandato (500 mg tre volte al giorno) è stata segnalata grave stitichezza con conseguente ostruzione o perforazione del tratto gastrointestinale.

Poiché l’integrità della parete del tratto gastrointestinale può essere compromessa nei pazienti con tumori carcinoidi metastatici, i pazienti devono essere monitorati per lo sviluppo di stitichezza e/o dolore addominale grave persistente o in peggioramento. Se si verificano tali sintomi, interrompere la terapia.

Popolazioni specifiche

gravidanza

Non ci sono dati sufficienti per le donne in gravidanza.

Negli animali alle dosi testate sono stati osservati embriotossicità (ovvero perdita postimpianto, riduzione del peso fetale), tossicità materna (ovvero mortalità, ridotto aumento di peso) e un aumento della mortalità dei cuccioli nei giorni postnatali da 0 a 4.

allattamento

Non è noto se telotristat etile sia escreto nel latte materno. Anche gli effetti del farmaco sui lattanti allattati al seno e sulla produzione di latte non sono noti. Inoltre, non sono noti gli effetti dell’esposizione locale gastrointestinale e sistemica al farmaco nei neonati allattati al seno.

Considerare i benefici dell'allattamento al seno per il neonato insieme al bisogno clinico del farmaco da parte della donna e qualsiasi potenziale effetto avverso del farmaco o della condizione materna di base sul neonato allattato al seno. Monitorare i neonati allattati al seno per rilevare eventuali sintomi di stitichezza. (Vedere “Stitichezza” nella sezione “Precauzioni”).

Uso pediatrico

Sicurezza ed efficacia non provate.

Uso geriatrico

Nel complesso, non sono state osservate differenze in termini di sicurezza ed efficacia nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni rispetto agli adulti più giovani, ma non si può escludere un aumento della sensibilità. (Vedere “Popolazioni speciali” sotto “Farmacocinetica”.)

Disfunzione epatica

Una lieve insufficienza epatica non altera la farmacocinetica di telotristat. Non studiato in pazienti con compromissione epatica moderata o grave. (Vedere “Popolazioni speciali” sotto “Farmacocinetica”.)

Disfunzione renale

L’insufficienza renale da lieve a moderata (Clcr 20-89 ml/minuto) non altera significativamente la farmacocinetica.

Non studiato in pazienti con malattia renale allo stadio terminale che richiedono dialisi.

Effetti collaterali comuni

Nausea, mal di testa, aumento dei livelli di γ-glutamiltransferasi (γ-glutamiltranspeptidasi, GGT, GGTP), depressione, edema periferico, flatulenza, diminuzione dell'appetito, febbre, dolore addominale, stitichezza.

Interazioni con altri farmaci

Metabolizzato a telotristat dalle carbossilesterasi. Telotristat viene ulteriormente metabolizzato attraverso decarbossilazione e deaminazione, anche in un principale metabolita inattivo; Tuttavia, il potenziale di interazione farmacologica di questo metabolita non è noto.

Né telotristat etile né telotristat sono un substrato degli isoenzimi CYP in vitro. Telotristat etile e telotristat non sono stati adeguatamente studiati in vitro per determinare se il farmaco o il suo metabolita attivo inibisce gli isoenzimi CYP 2B6, 2C8 o 2C9 o induce gli isoenzimi CYP 1A2 o 2B6. Gli effetti sul CYP3A4 non sono completamente compresi. (Vedere Farmaci metabolizzati dagli enzimi microsomiali epatici nella sezione “Interazioni”.)

In vitro, telotristat etile inibisce la glicoproteina P (P-gp) e la proteina di resistenza del cancro al seno (BCRP). In vitro, telotristat non è un inibitore della P-gp e della BCRP, ma è un substrato della P-gp a concentrazioni clinicamente rilevanti.

Farmaci metabolizzati dagli enzimi microsomiali epatici

Substrati del CYP3A4: possibile interazione farmacocinetica (diminuita esposizione sistemica del substrato del CYP3A4 ed efficacia non ottimale). Monitorare i segni di ridotta efficacia del substrato del CYP3A4, in particolare con farmaci con un indice terapeutico ristretto, e prendere in considerazione l'aumento del dosaggio del substrato del CYP3A4, se necessario. (Vedere “Farmaci specifici” sotto “Interazioni”.)

Farmaci influenzati dai sistemi di trasporto

Sono improbabili interazioni farmacocinetiche clinicamente importanti con substrati di P-gp, BCRP, trasportatore di cationi organici (OCT) 1, OCT2, trasportatore di anioni organici (OAT) 1, OAT3, proteina di trasporto di anioni organici (OATP) 1B1, OATP1B3 o la pompa di esportazione dei sali biliari (BSEP). (Vedere “Farmaci specifici” sotto “Interazioni”.)

Farmaci che influenzano l'acidità di stomaco

La solubilità del telotristat etile dipende dal pH. Possibile interazione farmacocinetica con farmaci che aumentano il pH gastrico. (Vedere “Farmaci specifici” sotto “Interazioni”.)

Farmaci specifici

Farmacocinetica del telotristat

assorbimento

Biodisponibilità

Telotristat etile è un profarmaco che viene convertito in telotristat in vivo; Le concentrazioni plasmatiche massime e l’AUC di telotristat etile e telotristat vengono raggiunti rispettivamente entro 0,5-2 ore e 1-3 ore dopo una singola dose orale di telotristat-etiprato.

Dopo una singola dose orale (intervallo di dosaggio: da 100 mg a 1 g), le concentrazioni plasmatiche massime e l'AUC di telotristat etile e telotristat in condizioni di digiuno sembrano essere proporzionali alla dose.

Dopo dosi multiple di 500 mg di telotristat etile tre volte al giorno, allo stato stazionario si è verificato un accumulo trascurabile sia di telotristat etile che di telotristat.

Le concentrazioni plasmatiche di telotristat etile e telotristat diminuiscono in modo bifasico.

Mangiare

La somministrazione di 500 mg di telotristat etile con un pasto ricco di grassi ha aumentato le concentrazioni di picco di telotristat etile e telotristat del 112 e 47%, rispettivamente, e ha aumentato l'AUC0-inf di telotristat etile e telotristat del 264 e 33%, rispettivamente.

Popolazioni speciali

Compromissione epatica lieve (concentrazione di bilirubina totale ≤ 1,5 volte ULN o concentrazione di AST superiore a ULN): la farmacocinetica non è influenzata.

Compromissione epatica moderata o grave (concentrazione di bilirubina totale > 1,5 volte ULN a qualsiasi concentrazione di AST): non studiata; Effetto sulla farmacocinetica non noto.

Compromissione renale: nei pazienti con compromissione renale da lieve a moderata (Clcr 20-89 ml/minuto), la farmacocinetica è simile a quella dei pazienti con funzionalità renale normale. Non studiato in pazienti con malattia renale allo stadio terminale che richiedono dialisi.

L’età (18-83 anni), il sesso e il peso corporeo (40-115 kg) non hanno effetti clinicamente rilevanti sulla farmacocinetica di telotristat.

distribuzione

estensione

Non è noto se passi nel latte materno.

Legame con le proteine ​​plasmatiche

Telotristat etile e telotristat: >99%.

Eliminazione

metabolismo

Telotristat etile viene idrolizzato a telotristat (metabolita attivo) principalmente dalle carbossilesterasi in percorsi non dipendenti dal CYP. Ulteriormente metabolizzato in un principale metabolita inattivo (LP-951757).

Via di eliminazione

Telotristat etile viene escreto nelle feci (92,8%) e nelle urine (<0,4%).

Metà vita

Telotristat etile: circa 0,6 ore.

Telotristat: circa 5 ore.

stabilità

magazzinaggio

Oralmente

Compresse

25°C (può essere esposto a 15-30°C).

Azioni

• Telotristat etile è un profarmaco di telotristat, un inibitore della triptofano idrossilasi.

• Il triptofano idrossilasi è l'enzima limitante la velocità nella biosintesi della serotonina dal triptofano nel tratto gastrointestinale.

• La serotonina svolge un ruolo nel mediare la secrezione, la motilità, l'infiammazione e la sensibilità del tratto gastrointestinale. Nella sindrome carcinoide, una condizione associata alla sovrapproduzione di serotonina, l'inibizione dell'attività del triptofano idrossilasi da parte di telotristat e telotristat etile riduce la produzione periferica di serotonina e la frequenza della diarrea nella sindrome carcinoide.

• Telotristat è 29 volte più potente di telotristat etile nell'inibire la triptofano idrossilasi in vitro.

Consigli per i pazienti

• Esiste il rischio di stitichezza, che può essere grave. Consigliare ai pazienti di interrompere l'assunzione di telotristat etile e di contattare il proprio medico se si verifica una grave stitichezza o un grave dolore addominale persistente o in peggioramento.

• Importanza di assumere Telotristat Ethyl Tablets con il cibo.

• Quando l’octreotide a breve durata d’azione è utilizzato in combinazione con telotristat etile, è importante somministrare l’octreotide acetato a breve durata d’azione ≥ 30 minuti dopo la somministrazione di telotristat etile.

• Se si dimentica una dose o si vomita, è importante somministrare la dose successiva all'orario regolare; Non deve essere somministrata una dose aggiuntiva per compensare la dose dimenticata.

• È importante informare i medici su eventuali terapie concomitanti esistenti o pianificate, inclusi farmaci da prescrizione e da banco, nonché eventuali comorbilità.

• È importante informare i pazienti di altre importanti informazioni precauzionali. (Vedi Precauzioni.)

Preparativi

Gli eccipienti presenti nelle preparazioni farmaceutiche commerciali possono avere effetti clinicamente significativi in ​​alcuni individui; I dettagli si trovano sull'etichetta del rispettivo prodotto.

Per informazioni sulla carenza di uno o più di questi farmaci, visitare il Centro risorse per la carenza di farmaci ASHP.

La distribuzione di telotristat etile è limitata. (Vedere Distribuzione limitata in Dosaggio e somministrazione.)

Telotristat Etiprato

AHFS DI Essentials™. © Copyright 2024, modifiche selezionate 27 novembre 2017. American Society of Health-System Pharmacists, Inc., 4500 East-West Highway, Suite 900, Bethesda, Maryland 20814.

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