Telotristat (monografia)

Telotristat (monografia)

Telotristat (monografia)

wstęp

Zastosowania dla telotristatu

Karzinoid-Syndrom-Durchfall

Stosowany (w połączeniu z terapią analogami somatostatyny) w leczeniu biegunki związanej z zespołem rakowiaka, która nie jest odpowiednio kontrolowana samą terapią analogiem somatostatyny (wyznaczona przez FDA jako lek sierocy do leczenia zespołu rakowiaka u pacjentów z guzami neuroendokrynnymi).

Zespół rakowiaka, stan związany z nadprodukcją serotoniny, charakteryzuje się uderzeniami gorąca, biegunką, świszczącym oddechem, czasami niewydolnością serca i różnymi innymi objawami. Chociaż analogi somatostatyny (np. oktreotyd, lanreotyd) stanowią standardowe leczenie zespołu rakowiaka i są początkowo skuteczne u większości pacjentów, u niektórych pacjentów może nie wystąpić odpowiednia odpowiedź pomimo leczenia lub mogą wystąpić nawracające objawy, w tym biegunka.

W badaniach klinicznych telotristat etylowy zmniejszał częstotliwość codziennych wypróżnień u pacjentów z biegunką związaną z zespołem rakowiaka. Nie zaobserwowano zmniejszenia innych objawów zespołu rakowiaka (np. bólu brzucha, uderzeń gorąca).

Dawkowanie i sposób podawania telotristatu

Ogólnie

• Stosować w skojarzeniu z analogiem somatostatyny (np. oktreotydem). (Patrz „Biegunka związana z zespołem rakowiaka” w części „Zastosowania”).

• W kluczowym badaniu skuteczności dozwolona i nieograniczona była terapia doraźna krótko działającym oktreotydem i lekami przeciwbiegunkowymi (np. loperamidem).

• W przypadku stosowania w skojarzeniu z krótko działającym octanem oktreotydu, oktreotyd należy podawać ≥ 30 minut po podaniu telotristatu i etipratu. (Patrz „Specyficzne leki” w części „Interakcje”).

Ograniczona dystrybucja

• Dostępny wyłącznie w aptekach specjalistycznych. Szczegółowe informacje można znaleźć na stronie internetowej Xermelo ([Web]).

Administracja

Podanie doustne

Podawać doustnie 3 razy dziennie podczas posiłków. (Patrz Żywność w części Farmakokinetyka.)

dawkowanie

Dostępny w postaci etipratu telotristatu (sól hipuranowa etylu telotristatu); Dawkowanie wyrażone w telotristacie etylowym (wolna zasada).

Dorosły

Biegunka związana z zespołem rakowiaka

Doustnie

250 mg 3 razy dziennie; Stosować w połączeniu z analogiem somatostatyny.

U niektórych pacjentów badano większe dawki (np. 500 mg trzy razy na dobę), ale zwiększały one ryzyko wystąpienia działań niepożądanych (np. ciężkich zaparć), nie zapewniając dodatkowych korzyści terapeutycznych.

Przerwanie terapii z powodu toksyczności

Efekty GI

Doustnie

Jeśli wystąpią ciężkie zaparcia lub silny, uporczywy lub nasilający się ból brzucha, należy przerwać leczenie.

Limity recept

Dorosły

Biegunka związana z zespołem rakowiaka

Doustnie

Nie zaleca się stosowania dawek >250 mg 3 razy dziennie.

Specjalne populacje

Dysfunkcja wątroby

Obecnie nie ma konkretnych zaleceń dotyczących dawkowania. (Patrz „Zaburzenia czynności wątroby” w części „Środki ostrożności”).

Dysfunkcja nerek

Obecnie nie ma konkretnych zaleceń dotyczących dawkowania. (Patrz „Zaburzenia czynności nerek” w części „Środki ostrożności”).

Pacjenci geriatryczni

Obecnie nie ma konkretnych zaleceń dotyczących dawkowania. (Patrz „Stosowanie w starszym wieku” w części „Środki ostrożności”).

Środki ostrożności dotyczące telotristatu

Przeciwwskazania

• Informacje o producencie: nie są znane.

Ostrzeżenia/środki ostrożności

zaparcie

Zmniejsza częstotliwość wypróżnień; Zgłoszono zaparcia. U pacjentów otrzymujących dawkę większą niż zalecana (500 mg trzy razy na dobę) zgłaszano ciężkie zaparcia skutkujące niedrożnością lub perforacją przewodu żołądkowo-jelitowego.

Ponieważ integralność ściany przewodu żołądkowo-jelitowego może zostać naruszona u pacjentów z rakowiakami z przerzutami, pacjentów należy monitorować pod kątem wystąpienia zaparć i (lub) ciężkiego, uporczywego lub nasilającego się bólu brzucha. Jeśli wystąpią takie objawy, należy przerwać terapię.

Konkretne populacje

ciąża

Nie ma wystarczających danych dotyczących kobiet w ciąży.

U zwierząt otrzymujących badane dawki obserwowano embriotoksyczność (tj. utratę poimplantacyjną, zmniejszenie masy ciała płodu), toksyczność u matek (tj. śmiertelność, nieprawidłowy przyrost masy ciała) i wzrost śmiertelności potomstwa w 0–4. dniu po urodzeniu.

laktacja

Nie wiadomo, czy telotristat etylowy przenika do mleka kobiecego. Nie jest znany również wpływ leku na niemowlęta karmione piersią i produkcję mleka. Ponadto nieznane są skutki miejscowego narażenia na lek ze strony przewodu pokarmowego i układu pokarmowego u niemowląt karmionych piersią.

Należy rozważyć korzyści wynikające z karmienia piersią dla niemowlęcia, kliniczne zapotrzebowanie kobiety na lek oraz wszelkie potencjalne działania niepożądane leku lub choroby matki na karmione piersią niemowlę. Monitoruj niemowlęta karmione piersią pod kątem objawów zaparć. (Patrz „Zaparcie” w części „Środki ostrożności”).

Zastosowanie pediatryczne

Bezpieczeństwo i skuteczność nie zostały udowodnione.

Zastosowanie geriatryczne

Ogólnie nie zaobserwowano różnic w bezpieczeństwie i skuteczności u pacjentów w wieku 65 lat i starszych w porównaniu z młodszymi dorosłymi, ale nie można wykluczyć zwiększonej wrażliwości. (Patrz „Populacje specjalne” w części „Farmakokinetyka”).

Dysfunkcja wątroby

Łagodne zaburzenia czynności wątroby nie zmieniają farmakokinetyki telotristatu. Nie badano u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. (Patrz „Populacje specjalne” w części „Farmakokinetyka”).

Dysfunkcja nerek

Łagodna do umiarkowanej niewydolność nerek (Clcr 20-89 ml/min) nie zmienia znacząco farmakokinetyki.

Nie badano u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek wymagających dializy.

Częste skutki uboczne

Nudności, ból głowy, podwyższony poziom γ-glutamylotransferazy (γ-glutamylotranspeptydazy, GGT, GGTP), depresja, obrzęki obwodowe, wzdęcia, zmniejszenie apetytu, gorączka, ból brzucha, zaparcia.

Interakcje z innymi lekami

Metabolizowany do telotristatu przez karboksyloesterazy. Telotristat jest dalej metabolizowany poprzez dekarboksylację i deaminację, w tym do głównego nieaktywnego metabolitu; Jednakże potencjał interakcji tego metabolitu z lekami nie jest znany.

Ani telotristat etylowy, ani telotristat nie są substratem izoenzymów CYP in vitro. Nie przeprowadzono odpowiednich badań in vitro telotristatu etylowego i telotristatu w celu ustalenia, czy lek lub jego aktywny metabolit hamuje izoenzymy CYP 2B6, 2C8 lub 2C9 lub indukuje izoenzymy CYP 1A2 lub 2B6. Wpływ na CYP3A4 nie jest w pełni poznany. (Patrz Leki metabolizowane przez enzymy mikrosomalne wątrobowe w części „Interakcje”).

In vitro telotristat etylowy hamuje glikoproteinę P (P-gp) i białko oporności raka piersi (BCRP). In vitro telotristat nie jest inhibitorem P-gp i BCRP, ale jest substratem P-gp w klinicznie istotnych stężeniach.

Leki metabolizowane przez enzymy mikrosomalne w wątrobie

Substraty CYP3A4: Możliwe interakcje farmakokinetyczne (zmniejszona ekspozycja ogólnoustrojowa na substrat CYP3A4 i suboptymalna skuteczność). Należy monitorować objawy zmniejszonej skuteczności substratu CYP3A4, szczególnie w przypadku leków o wąskim indeksie terapeutycznym i, jeśli to konieczne, rozważyć zwiększenie dawki substratu CYP3A4. (Patrz „Specyficzne leki” w części „Interakcje”).

Narkotyki, na które wpływają systemy transportu

Klinicznie istotne interakcje farmakokinetyczne z substratami P-gp, BCRP, transporterem kationów organicznych (OCT) 1, OCT2, transporterem anionów organicznych (OAT) 1, OAT3, białkiem transportującym anion organiczny (OATP) 1B1, OATP1B3 lub pompą eksportu soli żółciowych (BSEP). (Patrz „Specyficzne leki” w części „Interakcje”).

Leki wpływające na kwas żołądkowy

Rozpuszczalność telotristatu etylowego zależy od pH. Możliwe interakcje farmakokinetyczne z lekami zwiększającymi pH żołądka. (Patrz „Specyficzne leki” w części „Interakcje”).

Konkretne leki

Farmakokinetyka telotristatu

wchłanianie

Biodostępność

Telotristat etylowy jest prolekiem, który in vivo ulega przekształceniu do telotristatu; Maksymalne stężenie w osoczu i AUC telotristatu etylowego i telotristatu osiągane są odpowiednio w ciągu 0,5 do 2 godzin i 1 do 3 godzin po podaniu pojedynczej doustnej dawki telotristatu-etipratu.

Po podaniu pojedynczej dawki doustnej (zakres dawek: 100 mg do 1 g) maksymalne stężenia w osoczu i AUC telotristatu etylowego i telotristatu na czczo wydają się być proporcjonalne do dawki.

Po wielokrotnym podaniu dawek 500 mg telotristatu etylowego trzy razy na dobę, w stanie stacjonarnym występowała nieistotna kumulacja zarówno telotristatu etylowego, jak i telotristatu.

Stężenie telotristatu etylowego i telotristatu w osoczu zmniejsza się dwufazowo.

Jeść

Podanie 500 mg telotristatu etylowego z posiłkiem wysokotłuszczowym zwiększyło maksymalne stężenia telotristatu etylowego i telotristatu o odpowiednio 112 i 47% oraz zwiększyło AUC0-inf telotristatu etylowego i telotristatu odpowiednio o 264 i 33%.

Specjalne populacje

Łagodne zaburzenia czynności wątroby (stężenie bilirubiny całkowitej ≤ 1,5-krotność GGN lub stężenie AST powyżej GGN): Nie ma to wpływu na farmakokinetykę.

Umiarkowane lub ciężkie zaburzenia czynności wątroby (stężenie bilirubiny całkowitej > 1,5-krotność GGN przy dowolnym stężeniu AST): Nie badano; Wpływ na farmakokinetykę nie jest znany.

Zaburzenia czynności nerek: U pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek (Clcr 20–89 ml/min) farmakokinetyka jest podobna do farmakokinetyki u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Nie badano u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek wymagających dializy.

Wiek (18-83 lata), płeć i masa ciała (40-115 kg) nie mają klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę telotristatu.

dystrybucja

zakres

Nie wiadomo, czy przenika do mleka matki.

Wiązanie z białkami osocza

Telotristat etylowy i telotristat: >99%.

Eliminacja

metabolizm

Telotristat etylowy jest hydrolizowany do telotristatu (aktywny metabolit), głównie przez karboksyloesterazy na szlakach niezależnych od CYP. Dalej metabolizowany do głównego nieaktywnego metabolitu (LP-951757).

Trasa eliminacji

Telotristat etylowy jest wydalany z kałem (92,8%) i moczem (<0,4%).

Okres półtrwania

Telotristat etylowy: około 0,6 godziny.

Telotristat: Około 5 godzin.

stabilność

składowanie

Doustnie

Tabletki

25°C (można wystawić na działanie temperatury 15-30°C).

Działania

• Telotristat etylowy jest prolekiem telotristatu, inhibitora hydroksylazy tryptofanu.

• Hydroksylaza tryptofanowa jest enzymem ograniczającym szybkość biosyntezy serotoniny z tryptofanu w przewodzie pokarmowym.

• Serotonina odgrywa rolę w pośredniczeniu w wydzielaniu, motoryce, zapaleniu i czuciu przewodu żołądkowo-jelitowego. W zespole rakowiaka, schorzeniu związanym z nadprodukcją serotoniny, hamowanie aktywności hydroksylazy tryptofanu przez telotristat i telotristat etylowy zmniejsza obwodową produkcję serotoniny i częstość biegunek w zespole rakowiaka.

• Telotristat jest 29 razy silniejszy niż telotristat etylowy w hamowaniu hydroksylazy tryptofanu in vitro.

Rady dla pacjentów

• Istnieje ryzyko zaparcia, które może być poważne. Należy zalecić pacjentom zaprzestanie stosowania telotristatu etylowego i skontaktowanie się z lekarzem w przypadku wystąpienia ciężkiego zaparcia lub ciężkiego, uporczywego lub nasilającego się bólu brzucha.

• Znaczenie przyjmowania leku Telotristat z jedzeniem.

• W przypadku stosowania krótko działającego oktreotydu w skojarzeniu z telotristatem etylowym, ważne jest, aby podawać krótko działający octan oktreotydu ≥ 30 minut po podaniu telotristatu etylowego.

• W przypadku pominięcia dawki lub wymiotów ważne jest, aby następną dawkę podać o zwykłej porze; Nie należy podawać dodatkowej dawki w celu uzupełnienia pominiętej dawki.

• Ważne jest, aby poinformować lekarzy o wszelkich istniejących lub planowanych terapiach towarzyszących, w tym o lekach na receptę i bez recepty, a także o wszelkich chorobach współistniejących.

• Ważne jest, aby poinformować pacjentów o innych ważnych informacjach dotyczących środków ostrożności. (Zobacz Środki ostrożności.)

Przygotowania

Substancje pomocnicze w dostępnych na rynku preparatach leków mogą u niektórych osób mieć klinicznie istotne skutki; Szczegóły można znaleźć na etykiecie odpowiedniego produktu.

Informacje na temat niedoborów jednego lub większej liczby tych leków można znaleźć w Centrum zasobów na temat niedoborów leków ASHP.

Dystrybucja telotristatu etylowego jest ograniczona. (Patrz Ograniczona dystrybucja w części Dawkowanie i sposób podawania.)

Telotristat Etiprat

AHFS DI Essentials™. © Copyright 2024, Wybrane zmiany 27 listopada 2017 r. Amerykańskie Towarzystwo Farmaceutów Health-System, Inc., 4500 East-West Highway, Suite 900, Bethesda, Maryland 20814.

Załaduj ponownie stronę z dołączonymi referencjami

• Welche Art von Durchfall behandelt Xermelo?