Telotristat（专着）

Telotristat（专着）

Telotristat（专着）

介绍

Telotristat 的用途

类癌综合征腹泻

用于（与生长抑素类似物治疗联合）治疗仅用生长抑素类似物治疗不能充分控制的类癌综合征腹泻（被 FDA 指定为孤儿药，用于治疗神经内分泌肿瘤患者的类癌综合征）。

类癌综合征是一种与血清素过度产生有关的疾病，其特征是潮热、腹泻、喘息、偶尔出现心力衰竭和各种其他表现。 尽管生长抑素类似物（例如奥曲肽、兰瑞肽）是类癌综合征的标准治疗方法，并且最初对大多数患者有效，但一些患者尽管接受治疗，但可能没有充分反应，或者可能出现复发性症状，包括腹泻。

在临床试验中，telotristat eth 可以减少类癌综合征腹泻患者的每日排便频率。 未观察到类癌综合征其他症状（例如腹痛、潮热）的减少。

Telotristat剂量和给药方法

一般来说

• 与生长抑素类似物（例如奥曲肽）联合使用。 （参见“用途”下的“类癌综合征腹泻”。）

• 在关键疗效研究中，允许且不受限制地使用短效奥曲肽和止泻药（例如洛哌丁胺）进行紧急治疗。

• 当与短效醋酸奥曲肽联合使用时，奥曲肽应在替洛司他-依替酯给药后 ≥ 30 分钟给药。 （参见“相互作用”下的“特定药物”。）

限量发行

• 仅在专业药房有售。 具体信息可以在Xermelo网站（[Web]）上找到。

行政

口服给药

每天口服 3 次，随餐服用。 （参见药代动力学下的食品。）

剂量

可以作为telotristat etiprate（telotristat 乙基的马尿酸盐）获得； 剂量以telotristat ethyl（游离碱）表示。

成人

类癌综合征腹泻

口头

250毫克，每日3次； 与生长抑素类似物联合使用。

已在一些患者中研究了较高剂量（例如 500 毫克，每日 3 次），但会增加不良反应（例如严重便秘）的风险，并且不会提供额外的治疗益处。

因毒性而中断治疗

胃肠道效应

口头

如果发生严重便秘或严重持续或恶化的腹痛，请停止治疗。

处方限制

成人

类癌综合征腹泻

口头

不建议剂量 >250 mg，每日 3 次。

特殊人群

肝功能障碍

目前没有具体的剂量建议。 （参见“注意事项”下的“肝损伤”。）

肾功能障碍

目前没有具体的剂量建议。 （参见“注意事项”下的肾损伤。）

老年患者

目前没有具体的剂量建议。 （参见“注意事项”下的“老年人使用”。）

替洛司他注意事项

禁忌症

• 制造商信息：未知。

警告/注意事项

便秘

减少排便频率； 报告有便秘。 据报道，服用高于推荐剂量（500 mg，每日 3 次）的患者会出现严重便秘，导致胃肠道梗阻或穿孔。

由于转移性类癌患者的胃肠道壁完整性可能受到损害，因此应监测患者是否出现便秘和/或严重持续性或恶化的腹痛。 如果出现此类症状，请停止治疗。

特定人群

怀孕

孕妇的数据不足。

在测试剂量的动物中观察到胚胎毒性（即着床后丢失、胎儿体重减轻）、母体毒性（即死亡率、体重增加受损）以及出生后 0-4 天的幼仔死亡率增加。

哺乳期

目前尚不清楚 telotristat ethyl 是否会分泌到母乳中。 该药物对母乳喂养的婴儿和产奶量的影响尚不清楚。 此外，母乳喂养的婴儿局部胃肠道和全身暴露于该药物的影响尚不清楚。

考虑母乳喂养对婴儿的好处以及妇女对药物的临床需求以及药物或潜在母体状况对母乳喂养婴儿的任何潜在不利影响。 监测母乳喂养的婴儿是否有便秘症状。 （参见“注意事项”下的“便秘”。）

儿科使用

安全性和有效性尚未得到证实。

老年人使用

总体而言，与年轻人相比，65 岁及以上患者的安全性和有效性没有观察到差异，但不能排除敏感性增加的可能性。 （参见“药代动力学”下的“特殊人群”。）

肝功能障碍

轻度肝功能损害不会改变 telotristat 的药代动力学。 未在中度或重度肝功能损害患者中进行研究。 （参见“药代动力学”下的“特殊人群”。）

肾功能障碍

轻度至中度肾功能不全（Clcr 20-89 毫升/分钟）不会显着改变药代动力学。

尚未在需要透析的终末期肾病患者中进行研究。

常见副作用

恶心、头痛、γ-谷氨酰转移酶（γ-谷氨酰转肽酶、GGT、GGTP）水平升高、抑郁、外周水肿、胀气、食欲下降、发烧、腹痛、便秘。

与其他药物的相互作用

通过羧酸酯酶代谢为 telotristat。 Telotristat 通过脱羧和脱氨进一步代谢，包括形成主要的无活性代谢物； 然而，这种代谢物的药物相互作用潜力尚不清楚。

在体外，telotristat eth 和 telotristat 都不是 CYP 同工酶的底物。 Telotristat 乙基和telotristat 尚未在体外进行充分研究，以确定该药物或其活性代谢物是否抑制 CYP 2B6、2C8 或 2C9 同工酶或诱导 CYP 1A2 或 2B6 同工酶。 对 CYP3A4 的影响尚未完全了解。 （参见“相互作用”下的肝微粒体酶代谢的药物。）

在体外，telotristat ethyl 抑制 P-糖蛋白 (P-gp) 和乳腺癌耐药蛋白 (BCRP)。 在体外，telotristat 不是 P-gp 和 BCRP 的抑制剂，而是临床相关浓度下 P-gp 的底物。

由肝微粒体酶代谢的药物

CYP3A4 底物：可能的药代动力学相互作用（CYP3A4 底物的全身暴露减少和疗效欠佳）。 监测 CYP3A4 底物功效降低的迹象，特别是治疗指数较窄的药物，并在必要时考虑增加 CYP3A4 底物剂量。 （参见“相互作用”下的“特定药物”。）

受运输系统影响的药物

与 P-gp、BCRP、有机阳离子转运蛋白 (OCT) 1、OCT2、有机阴离子转运蛋白 (OAT) 1、OAT3、有机阴离子转运蛋白 (OATP) 1B1、OATP1B3 或胆汁盐输出泵 (BSEP) 底物的临床重要药代动力学相互作用不太可能。 （参见“相互作用”下的“特定药物”。）

影响胃酸的药物

telotristat ethyl 的溶解度取决于 pH 值。 与增加胃 pH 值的药物可能存在药代动力学相互作用。 （参见“相互作用”下的“特定药物”。）

具体药物

Telotristat的药代动力学

吸收

生物利用度

Telotristat ethyl 是一种前药，在体内转化为 telotristat； 单次口服剂量telotristat-etiprate后，telotristat eth和telotristat的血浆浓度和AUC分别在0.5至2小时和1至3小时内达到峰值。

单次口服剂量（剂量范围：100mg至1g）后，空腹条件下telotristat eth和telotristat的最大血浆浓度和AUC似乎与剂量成比例。

每天多次服用 500 mg telotristat eth 3 次后，telotristat eth 和 telotristat 在稳态时的蓄积量可忽略不计。

telotristat eth和telotristat的血浆浓度以双相方式降低。

吃

与高脂肪餐一起给予500mg telotristat eth，telotristat eth和telotristat的峰浓度分别增加112和47%，并且telotristat eth和telotristat的AUC0-inf分别增加264和33%。

特殊人群

轻度肝功能损害（总胆红素浓度≤ 1.5 倍 ULN 或 AST 浓度高于 ULN）：药代动力学不受影响。

中度或重度肝功能损害（任何 AST 浓度下总胆红素浓度 > ULN 的 1.5 倍）：未研究； 对药代动力学的影响尚不清楚。

肾功能损害：轻至中度肾功能损害患者（Clcr 20-89ml/分钟）的药代动力学与肾功能正常患者相似。 尚未在需要透析的终末期肾病患者中进行研究。

年龄(18-83岁)、性别和体重(40-115 kg)对telotristat的药代动力学没有临床相关影响。

分配

程度

目前尚不清楚它是否会进入母乳。

血浆蛋白结合

Telotristat ethyl 和 Telotristat：>99%。

消除

代谢

Telotristat 乙基主要通过非 CYP 依赖性途径中的羧酸酯酶水解为 telotristat（活性代谢物）。 进一步代谢为主要的无活性代谢物 (LP-951757)。

淘汰路线

Telotristat ethyl 通过粪便（92.8%）和尿液（<0.4%）排泄。

半衰期

Telotristat Ethyl：大约 0.6 小时。

Telotristat：大约5小时。

稳定

贮存

口头

平板电脑

25°C（可暴露于15-30°C）。

行动

• Telotristat ethyl 是 telotristat（色氨酸羟化酶抑制剂）的前药。

• 色氨酸羟化酶是胃肠道中色氨酸生物合成血清素的限速酶。

• 血清素在调节胃肠道的分泌、蠕动、炎症和感觉中发挥作用。 在类癌综合征中，一种与血清素过量产生相关的病症，telotristat 和 telotristat 乙基抑制色氨酸羟化酶活性可减少外周血清素的产生和类癌综合征中腹泻的频率。

• 在体外，Telotristat 抑制色氨酸羟化酶的效果比 Telotristat 乙基强 29 倍。

给患者的建议

• 存在便秘的风险，而且可能很严重。 如果发生严重便秘或严重持续或恶化的腹痛，建议患者停用替洛司他乙酯并联系他们的医疗保健提供者。

• 与食物一起服用 Telotristat Ethyl Tablets 的重要性。

• 当短效奥曲肽与替洛司他乙酯联合使用时，重要的是在替洛司他乙酯给药后 ≥ 30 分钟施用短效奥曲肽醋酸酯。

• 如果漏服或呕吐，请务必按时服用下一剂； 不应给予额外剂量来弥补错过的剂量。

• 重要的是要告知医生任何现有或计划的伴随疗法，包括处方药和非处方药，以及任何合并症。

• 告知患者其他重要的预防信息也很重要。 （参见注意事项。）

准备工作

商业药物制剂中的赋形剂可能对某些个体产生显着的临床影响； 详细信息可在相应产品标签上找到。

有关其中一种或多种药物短缺的信息，请访问 ASHP 药物短缺资源中心。

telotristat ethyl 的分布是有限的。 （参见“剂量和给药方法”下的“限制分发”。）

替洛曲司他艾替酯

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