Clarithromycin ER

Auf dieser Seite

• Indikationen und Verwendung
• Dosierung und Anwendung
• Darreichungsformen und Stärken
• Kontraindikationen
• Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen
• Nebenwirkungen/Nebenwirkungen
• Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten
• Verwendung in bestimmten Populationen
• Überdosierung
• Beschreibung
• Klinische Pharmakologie
• Nichtklinische Toxikologie
• Verweise
• Wie geliefert/Lagerung und Handhabung
• Informationen zur Patientenberatung

Highlights der Verschreibungsinformationen

Clarithromycin-Retardtabletten, USP

Diese Highlights enthalten nicht alle Informationen, die für die sichere und wirksame Anwendung von CLARITHROMYCIN-TABLETTEN MIT VERLÄNGERTER FREISETZUNG erforderlich sind. Sehen Sie sich die vollständigen Verschreibungsinformationen für CLARITHROMYCIN-TABLETTEN MIT VERLÄNGERTER FREISETZUNG an.

CLARITHROMYCIN Retardtabletten zur oralen Anwendung

Erste US-Zulassung: 1991

Aktuelle große Änderungen

Kontraindikationen ( 4) 5/2023

Arzneimittelwechselwirkungen ( 7) 5/2023

Indikationen und Anwendung für Clarithromycin ER

Clarithromycin-Retardtabletten sind ein antimikrobielles Makrolid, das für leichte bis mittelschwere Infektionen geeignet ist, die durch bestimmte, anfällige Bakterien in den folgenden Fällen verursacht werden:

• Akute bakterielle Exazerbation einer chronischen Bronchitis bei Erwachsenen (1.1)
• Akute Sinusitis maxillaris (1.2)
• Ambulant erworbene Pneumonie (1.3)

Nutzungsbeschränkungen

Clarithromycin-Retardtabletten sind nur zur akuten bakteriellen Verschlimmerung chronischer Bronchitis, akuter Sinusitis maxillaris und ambulant erworbener Pneumonie bei Erwachsenen indiziert. ( 1.9)

Um die Entwicklung arzneimittelresistenter Bakterien zu reduzieren und die Wirksamkeit von Clarithromycin-Retardtabletten und anderen antibakteriellen Arzneimitteln aufrechtzuerhalten, sollten Clarithromycin-Retardtabletten nur zur Behandlung oder Vorbeugung von Infektionen verwendet werden, bei denen nachgewiesenermaßen oder der starke Verdacht besteht, dass sie durch Bakterien verursacht werden. ( 1.9)

Dosierung und Verabreichung von Clarithromycin ER

• Erwachsene: Clarithromycin-Retardtabletten 1 Gramm alle 24 Stunden für 7–14 Tage (2.2)
• Reduzieren Sie die Dosis bei mäßiger Nierenfunktionsstörung mit gleichzeitiger Behandlung mit Atazanavir oder Ritonavir und bei schwerer Nierenfunktionsstörung (2.6).

Darreichungsformen und Stärken

• Retardtabletten: 500 mg (3)

Kontraindikationen

• Überempfindlichkeit gegen Clarithromycin oder ein anderes Makrolid-Arzneimittel (4.1)
• Cisaprid und Pimozid (4.2)
• Vorgeschichte von cholestatischem Ikterus/Leberfunktionsstörung unter Anwendung von Clarithromycin (4.3)
• Colchicin bei eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion (4.4)
• Lomitapid, Lovastatin und Simvastatin (4.5)
• Mutterkornalkaloide (Ergotamin oder Dihydroergotamin) (4.6)
• Lurasidon (4,7)

Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen

• Schwere akute Überempfindlichkeitsreaktionen: Bei Auftreten Clarithromycin absetzen (5.1)
• QT-Verlängerung: Vermeiden Sie Clarithromycin bei Patienten mit bekannter QT-Verlängerung oder bei Patienten, die Medikamente einnehmen, von denen bekannt ist, dass sie das QT-Intervall verlängern, bei ventrikulären Arrhythmien (Torsades de pointes), Hypokaliämie/Hypomagnesiämie, erheblicher Bradykardie oder bei denen Antiarrhythmika der Klasse IA oder III eingenommen werden (5.2).
• Hepatotoxizität: Absetzen, wenn Anzeichen und Symptome einer Hepatitis auftreten (5.3)
• Aufgrund der Arzneimittelwechselwirkungen von Clarithromycin mit Colchicin, einigen Lipidsenkern, einigen Kalziumkanalblockern und anderen Arzneimitteln können schwerwiegende Nebenwirkungen auftreten (5.4).
• Risiko einer Gesamtmortalität ein Jahr oder länger nach Behandlungsende bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit. Wägen Sie bei der Verschreibung von Clarithromycin-Tabletten bei diesen Patienten dieses potenzielle Risiko mit den Behandlungsvorteilen ab. ( 5.5)
• Clostridium difficileassoziierter Durchfall (CDAD): Beurteilen Sie, ob Durchfall auftritt (5.6)

• Embryo-fetale Toxizität: Basierend auf Tierversuchen wird die Anwendung von Clarithromycin bei schwangeren Frauen nicht empfohlen, außer in klinischen Fällen, in denen keine alternative Therapie angebracht ist (5.7).
• Bei Patienten, die eine Clarithromycin-Therapie erhielten, wurde über eine Verschlimmerung der Myasthenia gravis berichtet. ( 5.8)

Nebenwirkungen/Nebenwirkungen

• Die häufigsten Nebenwirkungen sowohl bei Erwachsenen als auch bei Kindern in klinischen Studien: Bauchschmerzen, Durchfall, Übelkeit, Erbrechen, Geschmacksstörung (6.1)

Um VERMÄCHTLICHE NEBENWIRKUNGEN zu melden, wenden Sie sich an Chartwell RX, LLC. unter 1-845-232-1683 oder FDA unter 1-800-FDA-1088 oder

www.fda.gov/medwatch.

Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten

• Die gleichzeitige Anwendung von Clarithromycin kann die Konzentrationen anderer Arzneimittel verändern. Das Potenzial für Arzneimittelwechselwirkungen muss vor und während der Therapie berücksichtigt werden. ( 4, 5.2, 5.4, 7)

Verwendung in bestimmten Populationen

• Geriatrie: Erhöhtes Risiko für

  Torsades de Pointes( 8,5)

Informationen zur PATIENTENBERATUNG finden Sie unter 17.

Überarbeitet: 4/2024

Vollständige Verschreibungsinformationen

1. Indikationen und Anwendung für Clarithromycin ER

1.1 Akute bakterielle Exazerbation einer chronischen Bronchitis

Clarithromycin-Retardtabletten sind bei Erwachsenen zur Behandlung leichter bis mittelschwerer Infektionen angezeigt, die durch anfällige Isolate verursacht werden

Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Moraxella catarrhalis,oder

Streptococcus pneumoniae [see

Indications and Usage (1.9)].

1.2 Akute Sinusitis maxillaris

Clarithromycin-Retardtabletten (bei Erwachsenen) sind zur Behandlung leichter bis mittelschwerer Infektionen angezeigt, die durch anfällige Isolate verursacht werden

Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis,oder

Streptococcus pneumoniae [see

Indications and Usage (1.9)].

1.3 Ambulant erworbene Pneumonie

Clarithromycin-Retardtabletten sind angezeigt

[see

Indications and Usage (1.9)]

zur Behandlung leichter bis mittelschwerer Infektionen, die durch anfällige Isolate verursacht werden aufgrund von:

• Haemophilus influenzae(bei Erwachsenen)

• Haemophilus parainfluenzae(bei Erwachsenen)

• Moraxella catarrhalis(bei Erwachsenen)

• Mycoplasma pneumoniae, Streptococcus pneumoniae, Chlamydophila pneumoniae(bei Erwachsenen)

1.9 Nutzungsbeschränkungen

Clarithromycin-Retardtabletten sind nur bei akuter Sinusitis maxillaris, akuter bakterieller Verschlimmerung einer chronischen Bronchitis und ambulant erworbener Lungenentzündung bei Erwachsenen indiziert. Die Wirksamkeit und Sicherheit von Clarithromycin-Retardtabletten bei der Behandlung anderer Infektionen, für die Clarithromycin-Retardtabletten und Clarithromycin-Granulat zugelassen sind, sind nicht erwiesen.

Bei bestimmten bakteriellen Infektionen, die durch verursacht werden, besteht eine Resistenz gegen Makrolide

Streptococcus pneumoniaeUnd

Staphylococcus aureus. Bei klinischer Indikation sollten Empfindlichkeitstests durchgeführt werden.

1.10 Nutzung

Um die Entwicklung arzneimittelresistenter Bakterien zu reduzieren und die Wirksamkeit von Clarithromycin-Retardtabletten und anderen antibakteriellen Arzneimitteln aufrechtzuerhalten, sollten Clarithromycin-Retardtabletten nur zur Behandlung oder Vorbeugung von Infektionen verwendet werden, bei denen nachgewiesenermaßen oder der starke Verdacht besteht, dass sie durch anfällige Bakterien verursacht werden . Wenn Informationen zur Kultur und Anfälligkeit verfügbar sind, sollten diese bei der Auswahl oder Änderung der antibakteriellen Therapie berücksichtigt werden. Liegen solche Daten nicht vor, können lokale Epidemiologie und Anfälligkeitsmuster zur empirischen Therapieauswahl beitragen.

2. Dosierung und Verabreichung von Clarithromycin ER

2.1 Wichtige Verwaltungsanweisungen

Clarithromycin-Retardtabletten sollten zusammen mit einer Mahlzeit eingenommen werden. Schlucken Sie Clarithromycin-Retardtabletten im Ganzen; Kauen, brechen oder zerdrücken Sie Clarithromycin-Retardtabletten nicht.

2.2 Dosierung für Erwachsene

Die empfohlenen Dosierungen von Clarithromycin-Retardtabletten zur Behandlung leichter bis mittelschwerer Infektionen bei Erwachsenen sind in Tabelle 1 aufgeführt.

Tabelle 1. Dosierungsrichtlinien für Erwachsene
	Clarithromycin-Retardtabletten
Infektion	Dosierung (alle 24 Stunden)	Dauer (Tage)
Akute bakterielle Verschlimmerung einer chronischen Bronchitis	1 Gramm	7
Akute Sinusitis maxillaris	1 Gramm	14
Ambulant erworbene Lungenentzündung	1 Gramm	7

2.6 Dosisanpassung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Siehe Tabelle 2 zur Dosisanpassung bei Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Nierenfunktionsstörung mit oder ohne gleichzeitige Behandlung mit Atazanavir oder Ritonavir

[see

Drug Interactions (7)] .

Tabelle 2. Anpassungen der Clarithromycin-Dosis bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
	Empfohlene Reduzierung der Clarithromycin-Dosis
Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (CL crof <30 ml/min)	Reduzieren Sie die Dosierung von Clarithromycin um 50 %
Patienten mit mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (CL von 30 bis 60 ml/min), die gleichzeitig Atazanavir- oder Ritonavir-haltige Therapien einnehmen	Reduzieren Sie die Dosierung von Clarithromycin um 50 %
Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (CL crof < 30 ml/min), die gleichzeitig Atazanavir- oder Ritonavir-haltige Therapien einnehmen	Reduzieren Sie die Dosierung von Clarithromycin um 75 %

2.7 Dosisanpassung aufgrund von Arzneimittelwechselwirkungen

Reduzieren Sie die Clarithromycin-Dosis um 50 % bei gleichzeitiger Anwendung mit Atazanavir

[see

Drug Interactions (7)]

. Aufgrund von Arzneimittelwechselwirkungen können bei gleichzeitiger Anwendung von Clarithromycin Dosisanpassungen für andere Arzneimittel empfohlen werden

[see

Drug Interactions (7)] .

3. Darreichungsformen und Stärken

Clarithromycin-Retardtabletten, USP, werden als weiße oder cremefarbene, kapselförmige, filmbeschichtete 500-mg-Tabletten mit der Prägung „S58“ auf der einen Seite und der Prägung „S58“ auf der anderen Seite geliefert.

4. Kontraindikationen

4.1 Überempfindlichkeit

Clarithromycin ist bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen Clarithromycin, Erythromycin oder eines der antibakteriellen Makrolid-Medikamente kontraindiziert

[see

Warnings and Precautions (5.1)] .

4.2 Cisaprid und Pimozid

Die gleichzeitige Anwendung von Clarithromycin mit Cisaprid und Pimozid ist kontraindiziert

[see

Drug Interactions (7)] .

Nach der Markteinführung gab es Berichte über Arzneimittelwechselwirkungen bei gleichzeitiger Anwendung von Clarithromycin mit Cisaprid oder Pimozid, die zu Herzrhythmusstörungen (QT-Verlängerung, ventrikuläre Tachykardie, Kammerflimmern und Torsades de Pointes) führten, was höchstwahrscheinlich auf die Hemmung des Metabolismus dieser Arzneimittel durch Clarithromycin zurückzuführen ist . Es wurden Todesfälle gemeldet.

4.3 Cholestatischer Ikterus/Leberfunktionsstörung

Clarithromycin ist bei Patienten mit cholestatischem Ikterus oder Leberfunktionsstörungen in der Vorgeschichte im Zusammenhang mit der vorherigen Anwendung von Clarithromycin kontraindiziert.

4.4 Colchicin

Die gleichzeitige Anwendung von Clarithromycin und Colchicin ist bei Patienten mit eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion kontraindiziert.

4.5 Lomitapid, Lovastatin und Simvastatin

Die gleichzeitige Anwendung von Clarithromycin und Lomitapid ist aufgrund der Möglichkeit deutlich erhöhter Transaminasen kontraindiziert

[see

Warnings and Precautions (5.4)and

Drug Interactions (7)].

Die gleichzeitige Anwendung von Clarithromycin mit HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren (Statinen), die weitgehend durch CYP3A4 metabolisiert werden (Lovastatin oder Simvastatin), ist aufgrund des erhöhten Risikos einer Myopathie, einschließlich Rhabdomyolyse, kontraindiziert

[see

Warnings and Precautions (5.4)and

Drug Interactions (7)].

4.6 Mutterkornalkaloide

Die gleichzeitige Anwendung von Clarithromycin und Ergotamin oder Dihydroergotamin ist kontraindiziert

[see

Drug Interactions (7)].

4.7 Lurasidon

Die gleichzeitige Anwendung von Clarithromycin und Lurasidon ist kontraindiziert, da dies zu einer Erhöhung der Lurasidon-Exposition und der Möglichkeit schwerwiegender Nebenwirkungen führen kann

[see

Drug Interactions (7)] .

4.8 Kontraindikationen für gleichzeitig verabreichte Arzneimittel

Informationen zu Kontraindikationen anderer Arzneimittel, die in Kombination mit Clarithromycin indiziert sind, finden Sie in den vollständigen Verschreibungsinformationen (Abschnitt „Kontraindikationen“).

5. Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen

5.1 Schwere akute Überempfindlichkeitsreaktionen

Bei schweren akuten Überempfindlichkeitsreaktionen wie Anaphylaxie, Stevens-Johnson-Syndrom, toxischer epidermaler Nekrolyse, Arzneimittelausschlag mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS), Henoch-Schönlein-Purpura und akuter generalisierter exanthematischer Pustulose ist die Therapie mit Clarithromycin sofort abzubrechen und einzuleiten angemessene Behandlung.

5.2 QT-Verlängerung

• Clarithromycin wurde mit einer Verlängerung des QT-Intervalls und seltenen Fällen von Arrhythmien in Verbindung gebracht. Fälle von Torsades de Pointes wurden während der Postmarketing-Überwachung bei Patienten, die Clarithromycin erhielten, spontan berichtet. Es wurden Todesfälle gemeldet.

Vermeiden Sie Clarithromycin bei folgenden Patienten:

• Patienten mit bekannter Verlängerung des QT-Intervalls, ventrikulärer Herzrhythmusstörung, einschließlich

  Torsades de Pointes

• Patienten, die Medikamente einnehmen, von denen bekannt ist, dass sie das QT-Intervall verlängern

  [see also

  Contraindications (4.2)]

• Patienten mit anhaltenden proarrhythmischen Zuständen wie unkorrigierter Hypokaliämie oder Hypomagnesiämie, klinisch signifikanter Bradykardie und bei Patienten, die Antiarrhythmika der Klasse IA (z. B. Chinidin, Procainamid, Disopyramid) oder III (z. B. Dofetilid, Amiodaron, Sotalol) erhalten.

Ältere Patienten sind möglicherweise anfälliger für arzneimittelbedingte Auswirkungen auf das QT-Intervall

[see

Use in Specific Populations (8.5)].

5.3 Hepatotoxizität

Unter Clarithromycin wurde über Leberfunktionsstörungen, einschließlich erhöhter Leberenzyme, sowie hepatozelluläre und/oder cholestatische Hepatitis mit oder ohne Gelbsucht berichtet. Diese Leberfunktionsstörung kann schwerwiegend sein und ist normalerweise reversibel. In einigen Fällen wurde über Leberversagen mit tödlichem Ausgang berichtet, das im Allgemeinen mit schwerwiegenden Grunderkrankungen und/oder Begleitmedikationen in Verbindung gebracht wurde. Zu den Symptomen einer Hepatitis können Anorexie, Gelbsucht, dunkler Urin, Juckreiz oder ein empfindlicher Bauch gehören. Setzen Sie Clarithromycin sofort ab, wenn Anzeichen und Symptome einer Hepatitis auftreten.

5.4 Schwerwiegende Nebenwirkungen aufgrund der gleichzeitigen Anwendung mit anderen Arzneimitteln

Durch CYP3A4 metabolisierte Arzneimittel: Bei Patienten, die Clarithromycin gleichzeitig mit CYP3A4-Substraten einnahmen, wurden schwerwiegende Nebenwirkungen berichtet. Dazu gehören die Colchicin-Toxizität von Colchicin; deutlich erhöhte Transaminasen unter Lomitapid; Rhabdomyolyse mit Simvastatin, Lovastatin und Atorvastatin; Hypoglykämie und Herzrhythmusstörungen (z. B.

Torsades de Pointes) mit Disopyramid; und Hypotonie und akute Nierenschädigung durch Kalziumkanalblocker, die durch CYP3A4 metabolisiert werden (z. B. Verapamil, Amlodipin, Diltiazem, Nifedipin). Die meisten Berichte über akute Nierenschäden durch durch CYP3A4 metabolisierte Kalziumkanalblocker betrafen ältere Patienten im Alter von 65 Jahren oder älter. Verwenden Sie Clarithromycin mit Vorsicht, wenn Sie es gleichzeitig mit Medikamenten einnehmen, die das Cytochrom-CYP3A4-Enzym induzieren. Die Anwendung von Clarithromycin mit Lomitapid, Simvastatin, Lovastatin, Ergotamin oder Dihydroergotamin ist kontraindiziert

[see Contraindications (

4.5,

4.6) and

Drug Interactions (7)].

Colchicin: Bei Patienten, die mit Clarithromycin und Colchicin behandelt wurden, wurde über lebensbedrohliche und tödliche Arzneimittelwechselwirkungen berichtet. Clarithromycin ist ein starker CYP3A4-Inhibitor und diese Wechselwirkung kann auftreten, wenn beide Arzneimittel in der empfohlenen Dosierung angewendet werden. Wenn bei Patienten mit normaler Nieren- und Leberfunktion die gleichzeitige Anwendung von Clarithromycin und Colchicin erforderlich ist, reduzieren Sie die Colchicin-Dosis. Überwachen Sie Patienten auf klinische Symptome einer Colchicin-Toxizität. Die gleichzeitige Anwendung von Clarithromycin und Colchicin ist bei Patienten mit eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion kontraindiziert

[see

Contraindications (4.4)and

Drug Interactions (7)].

Lomitapid: Die gleichzeitige Anwendung von Clarithromycin und Lomitapid ist kontraindiziert

[see

Contraindications (4.5)]

. Lomitapid wird durch CYP3A4 metabolisiert und die gleichzeitige Behandlung mit Clarithromycin erhöht die Plasmakonzentration von Lomitapid, was das Risiko eines Anstiegs der Transaminasen erhöht

[see

Drug Interactions (7)]

. Wenn eine Behandlung mit Clarithromycin nicht vermieden werden kann, muss die Therapie mit Lomitapid während der Behandlung unterbrochen werden.

HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren (Statine): Die gleichzeitige Anwendung von Clarithromycin mit Lovastatin oder Simvastatin ist kontraindiziert

[see

Contraindications (4.5)]

Da diese Statine weitgehend durch CYP3A4 metabolisiert werden und die gleichzeitige Behandlung mit Clarithromycin ihre Plasmakonzentration erhöht, erhöht sich das Risiko einer Myopathie, einschließlich Rhabdomyolyse. Bei Patienten, die Clarithromycin gleichzeitig mit diesen Statinen einnahmen, wurden Fälle von Rhabdomyolyse berichtet. Wenn eine Behandlung mit Clarithromycin nicht vermieden werden kann, muss die Therapie mit Lovastatin oder Simvastatin während der Behandlung unterbrochen werden.

Seien Sie vorsichtig, wenn Sie Clarithromycin zusammen mit Atorvastatin oder Pravastatin verschreiben. In Situationen, in denen die gleichzeitige Anwendung von Clarithromycin mit Atorvastatin oder Pravastatin nicht vermieden werden kann, sollte die Atorvastatin-Dosis 20 mg täglich und die Pravastatin-Dosis 40 mg täglich nicht überschreiten. Der Einsatz eines Statins, das nicht vom CYP3A-Metabolismus abhängig ist (z. B. Fluvastatin), kann in Betracht gezogen werden. Es wird empfohlen, die niedrigste registrierte Dosis zu verschreiben, wenn eine gleichzeitige Anwendung nicht vermieden werden kann.

Orale blutzuckersenkende Mittel/Insulin: Die gleichzeitige Anwendung von Clarithromycin und oralen blutzuckersenkenden Mitteln und/oder Insulin kann zu einer erheblichen Hypoglykämie führen. Bei bestimmten blutzuckersenkenden Arzneimitteln wie Nateglinid, Pioglitazon, Repaglinid und Rosiglitazon kann eine Hemmung des CYP3A-Enzyms durch Clarithromycin beteiligt sein und bei gleichzeitiger Anwendung zu Hypoglykämie führen. Eine sorgfältige Überwachung des Glukosespiegels wird empfohlen

[see

Drug Interactions (7)].

Quetiapin: Bei gleichzeitiger Anwendung von Quetiapin und Clarithromycin ist Vorsicht geboten. Die gleichzeitige Anwendung könnte zu einer erhöhten Quetiapin-Exposition und Quetiapin-bedingten Toxizitäten wie Schläfrigkeit, orthostatischer Hypotonie, verändertem Bewusstseinszustand, malignem neuroleptischem Syndrom und QT-Verlängerung führen. Empfehlungen zur Dosisreduktion bei gleichzeitiger Anwendung mit CYP3A4-Inhibitoren wie Clarithromycin finden Sie in den Verschreibungsinformationen zu Quetiapin

[see

Drug Interactions (7)].

Orale Antikoagulanzien: Bei gleichzeitiger Anwendung von Clarithromycin und Warfarin besteht das Risiko schwerer Blutungen und einer erheblichen Erhöhung der INR und der Prothrombinzeit. Überwachen Sie INR und Prothrombinzeit häufig, während Patienten gleichzeitig Clarithromycin und orale Antikoagulanzien erhalten

[see

Drug Interactions (7)].

Benzodiazepine: Bei gleichzeitiger Anwendung von Clarithromycin und Triazolobenzodiazepinen wie Triazolam und Midazolam wurde über eine verstärkte Sedierung und Verlängerung der Sedierung berichtet

[see

Drug Interactions (7)].

5.5 Gesamtmortalität bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit 1 bis 10 Jahre nach Clarithromycin-Exposition

In einer klinischen Studie, in der die Ergebnisse der Behandlung mit Clarithromycin bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit untersucht wurden, wurde bei Patienten, die randomisiert Clarithromycin erhielten, ein Anstieg des Risikos der Gesamtmortalität ein Jahr oder länger nach Behandlungsende beobachtet.

1Clarithromycin zur Behandlung der koronaren Herzkrankheit ist keine zugelassene Indikation. Die Ursache des erhöhten Risikos ist nicht geklärt. Andere epidemiologische Studien zur Bewertung dieses Risikos haben unterschiedliche Ergebnisse gezeigt

[see

Adverse Reactions (6.1)]

. Erwägen Sie, bei der Verschreibung von Clarithromycin an Patienten, bei denen eine koronare Herzkrankheit vermutet oder bestätigt wurde, dieses potenzielle Risiko mit den Behandlungsvorteilen abzuwägen.

5.6 Clostridium difficileassoziierter Durchfall

Clostridium difficileAssoziierter Durchfall (CDAD) wurde bei der Anwendung fast aller antibakteriellen Mittel, einschließlich Clarithromycin, berichtet und kann in seinem Schweregrad von leichtem Durchfall bis hin zu tödlicher Kolitis reichen. Die Behandlung mit antibakteriellen Mitteln verändert die normale Darmflora und führt zu einem übermäßigen Wachstum von C. difficile.

C. difficileproduziert die Toxine A und B, die zur Entstehung von CDAD beitragen. Hypertoxinproduzierende Stämme von

C. difficileverursachen eine erhöhte Morbidität und Mortalität, da diese Infektionen möglicherweise auf eine antimikrobielle Therapie nicht ansprechen und eine Kolektomie erfordern können. CDAD muss bei allen Patienten in Betracht gezogen werden, die nach der Anwendung antibakterieller Mittel an Durchfall leiden. Eine sorgfältige Anamnese ist erforderlich, da über das Auftreten von CDAD über zwei Monate nach der Verabreichung antibakterieller Wirkstoffe berichtet wurde.

Wenn CDAD vermutet oder bestätigt wird, ist die fortlaufende antibakterielle Anwendung nicht dagegen gerichtet

C. difficilemuss möglicherweise abgesetzt werden. Angemessenes Flüssigkeits- und Elektrolytmanagement, Proteinergänzung, antibakterielle Behandlung von

C. difficileund je nach klinischer Indikation sollte eine chirurgische Untersuchung eingeleitet werden.

5.7 Embryo-fetale Toxizität

Basierend auf Erkenntnissen aus Tierversuchen wird die Anwendung von Clarithromycin bei schwangeren Frauen nicht empfohlen, außer in klinischen Fällen, in denen keine alternative Therapie geeignet ist. Wenn Clarithromycin während der Schwangerschaft angewendet wird oder eine Schwangerschaft eintritt, während die Patientin dieses Arzneimittel einnimmt, sollte die Patientin über die potenzielle Gefahr für den Fötus aufgeklärt werden. Clarithromycin zeigte bei trächtigen Tieren, denen oral Clarithromycin verabreicht wurde, nachteilige Auswirkungen auf den Schwangerschaftsausgang und/oder die Entwicklung des Embryos und Fötus, einschließlich fetaler Missbildungen

[see

Use in Specific Populations (8.1)].

5.8 Exazerbation von Myasthenia Gravis

Bei Patienten, die eine Clarithromycin-Therapie erhielten, wurde über eine Verschlimmerung der Symptome einer Myasthenia gravis und ein erneutes Auftreten von Symptomen eines myasthenischen Syndroms berichtet.

5.9 Entwicklung arzneimittelresistenter Bakterien

Die Verschreibung von Clarithromycin ohne nachgewiesene oder dringend vermutete bakterielle Infektion oder ohne prophylaktische Indikation bringt für den Patienten wahrscheinlich keinen Nutzen und erhöht das Risiko der Entwicklung arzneimittelresistenter Bakterien.

6. Nebenwirkungen/Nebenwirkungen

Die folgenden schwerwiegenden Nebenwirkungen werden unten und an anderer Stelle in der Kennzeichnung beschrieben:

• Akute Überempfindlichkeitsreaktionen

  [see

  Warnings and Precautions (5.1)]

• QT-Verlängerung

  [see

  Warnings and Precautions (5.2)]

• Hepatotoxizität

  [see

  Warnings and Precautions (5.3)]

• Schwerwiegende Nebenwirkungen aufgrund der gleichzeitigen Anwendung mit anderen Arzneimitteln

  [see

  Warnings and Precautions (5.4)]

• Clostridium difficileBegleitender Durchfall

  [see

  Warnings and Precautions (5.6)]

• Verschlimmerung der Myasthenia gravis

  [see

  Warnings and Precautions (5.8)]

6.1 Erfahrung in klinischen Studien

Da klinische Studien unter sehr unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, können die in den klinischen Studien eines Arzneimittels beobachteten Nebenwirkungsraten nicht direkt mit den in den klinischen Studien eines anderen Arzneimittels beobachteten Raten verglichen werden und spiegeln möglicherweise nicht die in der Praxis beobachteten Raten wider.

Basierend auf gepoolten Daten für alle Indikationen sind Bauchschmerzen, Durchfall, Übelkeit, Erbrechen und Geschmacksstörung die häufigsten Nebenwirkungen, die in klinischen Studien sowohl bei Erwachsenen als auch bei Kindern beobachtet wurden. Außerdem wurde über Dyspepsie, abnormale Leberfunktionstests, anaphylaktische Reaktionen, Candidiasis, Kopfschmerzen, Schlaflosigkeit und Hautausschlag berichtet.

Weniger häufige Nebenwirkungen, die während klinischer Studien mit Clarithromycin beobachtet wurden

Basierend auf gepoolten Daten für alle Indikationen wurden in klinischen Studien mit Clarithromycin die folgenden Nebenwirkungen mit einer Häufigkeit von weniger als 1 % beobachtet:

Störungen des Blut- und Lymphsystems: Leukopenie, Neutropenie, Thrombozythämie, Eosinophilie

Herzerkrankungen: QT-Verlängerung im Elektrokardiogramm, Herzstillstand, Vorhofflimmern, Extrasystolen, Herzklopfen

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths: Schwindel, Tinnitus, Schwerhörigkeit

Gastrointestinale Erkrankungen: Stomatitis, Glossitis, Ösophagitis, gastroösophageale Refluxkrankheit, Gastritis, Proktalgie, Blähungen, Verstopfung, Mundtrockenheit, Aufstoßen, Blähungen

Allgemeine Beschwerden und Beschwerden am Verabreichungsort: Unwohlsein, Fieber, Asthenie, Brustschmerzen, Schüttelfrost, Müdigkeit

Hepatobiliäre Erkrankungen: Cholestase, Hepatitis

Störungen des Immunsystems: Überempfindlichkeit

Infektionen und parasitäre Erkrankungen: Cellulitis, Gastroenteritis, Infektion, Vaginalinfektion

Untersuchungen: Bilirubin im Blut erhöht, alkalische Phosphatase im Blut erhöht, Laktatdehydrogenase im Blut erhöht, Albumin-Globulin-Verhältnis abnormal

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen: Anorexie, verminderter Appetit

Erkrankungen des Bewegungsapparates und des Bindegewebes: Myalgie, Muskelkrämpfe, Nackensteifheit

Störungen des Nervensystems: Schwindel, Zittern, Bewusstlosigkeit, Dyskinesie, Schläfrigkeit

Psychiatrische Störungen: Angst, Nervosität

Nieren- und Harnwegserkrankungen: Kreatinin im Blut erhöht, Harnstoff im Blut erhöht

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums: Asthma, Nasenbluten, Lungenembolie

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes: Urtikaria, bullöse Dermatitis, Pruritus, Hyperhidrose, makulopapulöser Ausschlag

Magen-Darm-Nebenwirkungen

In den Studien zur akuten Exazerbation chronischer Bronchitis und akuter Sinusitis maxillaris wurden insgesamt gastrointestinale Nebenwirkungen von einem ähnlichen Anteil der Patienten berichtet, die entweder Clarithromycin-Tabletten oder Clarithromycin-Retardtabletten einnahmen; Allerdings berichteten Patienten, die Clarithromycin-Retardtabletten einnahmen, über deutlich weniger schwere gastrointestinale Symptome im Vergleich zu Patienten, die Clarithromycin-Tabletten einnahmen. Darüber hinaus kam es bei Patienten, die Clarithromycin-Retardtabletten einnahmen, im Vergleich zu Clarithromycin-Retardtabletten deutlich seltener zu vorzeitigen Abbrüchen wegen arzneimittelbedingter gastrointestinaler oder abnormaler Geschmacksnebenwirkungen.

Gesamtmortalität bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit 1 bis 10 Jahre nach Clarithromycin-Exposition

In einer klinischen Studie, in der die Ergebnisse der Behandlung mit Clarithromycin bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit untersucht wurden, wurde bei Patienten, die randomisiert Clarithromycin erhielten, ein erhöhtes Risiko für Gesamtmortalität beobachtet. Clarithromycin zur Behandlung der koronaren Herzkrankheit ist keine zugelassene Indikation. Die Patienten wurden 14 Tage lang mit Clarithromycin oder Placebo behandelt und mehrere Jahre lang auf primäre Endpunkte (z. B. Gesamtmortalität oder nicht tödliche kardiale Ereignisse) beobachtet. 1Eine numerisch höhere Anzahl primärer Outcome-Ereignisse wurde bei Patienten beobachtet, die randomisiert Clarithromycin erhielten, mit einer Hazard Ratio von 1,06 (95 %-Konfidenzintervall 0,98 bis 1,14). Bei der Nachuntersuchung 10 Jahre nach der Behandlung gab es jedoch 866 (40 %) Todesfälle in der Clarithromycin-Gruppe und 815 (37 %) Todesfälle in der Placebo-Gruppe, was einem Risikoverhältnis für die Gesamtmortalität von 1,10 (95 % Konfidenzintervall 1,00 bis 1,21). Der Unterschied in der Zahl der Todesfälle trat ein Jahr oder länger nach Ende der Behandlung auf.

Die Ursache für den Unterschied in der Gesamtmortalität ist nicht geklärt. Andere epidemiologische Studien zur Bewertung dieses Risikos haben unterschiedliche Ergebnisse gezeigt

[see

Warnings and Precautions (5.5)].

6.2 Postmarketing-Erfahrung

Die folgenden Nebenwirkungen wurden während der Anwendung von Clarithromycin nach der Zulassung festgestellt. Da diese Reaktionen freiwillig aus einer Population ungewisser Größe gemeldet werden, ist es nicht immer möglich, ihre Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen oder einen kausalen Zusammenhang mit der Arzneimittelexposition herzustellen.

Blut und Lymphsystem: Thrombozytopenie, Agranulozytose

Herz: ventrikuläre Arrhythmie, ventrikuläre Tachykardie,

Torsades de Pointes

Ohr und Labyrinth: Taubheit wurde hauptsächlich bei älteren Frauen berichtet und war in der Regel reversibel.

Magen-Darm-Trakt: Es wurde über akute Pankreatitis, Zungenverfärbung und Zahnverfärbung berichtet, die nach Absetzen des Arzneimittels durch professionelle Reinigung in der Regel reversibel waren.

Es liegen Berichte über Clarithromycin-Retardtabletten im Stuhl vor, von denen viele bei Patienten mit anatomischen (einschließlich Ileostomie oder Kolostomie) oder funktionellen Magen-Darm-Erkrankungen mit verkürzten gastrointestinalen Transitzeiten auftraten. In mehreren Berichten sind Tablettenrückstände im Zusammenhang mit Durchfall aufgetreten. Es wird empfohlen, dass Patienten, bei denen Tablettenrückstände im Stuhl auftreten und sich ihr Zustand nicht bessert, auf eine andere Clarithromycin-Formulierung (z. B. Suspension) oder ein anderes antibakterielles Arzneimittel umgestellt werden.

Hepatobiliär: Leberversagen, hepatozellulärer Ikterus. Unter Clarithromycin wurden Nebenwirkungen im Zusammenhang mit einer Leberfunktionsstörung berichtet

[see

Warnings and Precautions (5.2)].

Infektionen und parasitäre Erkrankungen: Pseudomembranöse Kolitis

[see

Warnings and Precautions (5.6)]

Immunsystem: Anaphylaktische Reaktionen, Angioödem

Untersuchungen: Prothrombinzeit verlängert, Anzahl weißer Blutkörperchen verringert, International Normalized Ratio erhöht. Es wurde über eine abnormale Urinfarbe im Zusammenhang mit Leberversagen berichtet.

Stoffwechsel und Ernährung: Bei Patienten, die orale Antidiabetika oder Insulin einnahmen, wurde über Hypoglykämie berichtet.

Bewegungsapparat und Bindegewebe: Es wurde über Myopathie und Rhabdomyolyse berichtet, und in einigen Berichten wurde Clarithromycin gleichzeitig mit Statinen, Fibraten, Colchicin oder Allopurinol verabreicht

[see

Contraindications (4.5)and

Warnings and Precautions (5.4)]

.

Nervensystem: Parosmie, Anosmie, Ageusie, Parästhesie und Krämpfe

Psychiatrie: Abnormales Verhalten, Verwirrtheitszustand, Depersonalisierung, Orientierungslosigkeit, Halluzination, Depression, manisches Verhalten, abnormaler Traum, psychotische Störung. Diese Störungen klingen normalerweise nach Absetzen des Arzneimittels ab.

Nieren und Harnwege: Interstitielle Nephritis, Nierenversagen

Haut und Unterhautgewebe: Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse, Arzneimittelausschlag mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS), Henoch-Schönlein-Purpura, Akne, akute generalisierte exanthematische Pustulose

Gefäß: Blutung

7. Arzneimittelwechselwirkungen

Es ist bekannt, dass die gleichzeitige Anwendung von Clarithromycin CYP3A hemmt, und ein Arzneimittel, das hauptsächlich über CYP3A metabolisiert wird, kann mit Erhöhungen der Arzneimittelkonzentrationen verbunden sein, die sowohl die therapeutischen als auch die unerwünschten Wirkungen des Begleitmedikaments verstärken oder verlängern können.

Clarithromycin sollte bei Patienten, die mit anderen Arzneimitteln behandelt werden, die bekanntermaßen CYP3A-Enzymsubstrate sind, mit Vorsicht angewendet werden, insbesondere wenn das CYP3A-Substrat einen geringen Sicherheitsspielraum aufweist (z. B. Carbamazepin) und/oder das Substrat durch dieses Enzym weitgehend metabolisiert wird. Passen Sie gegebenenfalls die Dosierung an und überwachen Sie die Serumkonzentrationen von Arzneimitteln, die hauptsächlich durch CYP3A metabolisiert werden, bei Patienten, die gleichzeitig Clarithromycin erhalten, genau.

Tabelle 8: Klinisch signifikante Arzneimittelwechselwirkungen mit Clarithromycin
Medikamente, die von Clarithromycin betroffen sind
Arzneimittel, deren Pharmakokinetik durch Clarithromycin beeinflusst wird	Empfehlung	Kommentare
Antiarrhythmika:
Disopyramid Chinidin Dofetilid Amiodaron Sotalol Procainamid	Nicht empfohlen	Disopyramid, Chinidin: Es liegen Postmarketing-Berichte darüber vor Torsades de Pointesbei gleichzeitiger Anwendung von Clarithromycin und Chinidin oder Disopyramid auftreten. Elektrokardiogramme sollten während der gleichzeitigen Anwendung von Clarithromycin mit diesen Arzneimitteln auf eine QTc-Verlängerung überwacht werden [see Warnings and Precautions (5.3)]. Die Serumkonzentrationen dieser Medikamente sollten ebenfalls überwacht werden. Es liegen spontane oder veröffentlichte Berichte über CYP3A-basierte Wechselwirkungen von Clarithromycin mit Disopyramid und Chinidin vor. Nach der Markteinführung gab es Berichte über Hypoglykämie bei gleichzeitiger Anwendung von Clarithromycin und Disopyramid. Daher sollte der Blutzuckerspiegel während der gleichzeitigen Anwendung von Clarithromycin und Disopyramid überwacht werden.
Digoxin	Mit Vorsicht verwenden	Digoxin: Digoxin ist ein Substrat für P-Glykoprotein (Pgp) und Clarithromycin hemmt bekanntermaßen Pgp. Bei gleichzeitiger Anwendung von Clarithromycin und Digoxin kann die Hemmung von Pgp durch Clarithromycin zu einer erhöhten Digoxin-Exposition führen. Bei Patienten, die gleichzeitig Clarithromycin und Digoxin erhielten, wurde in der Postmarketing-Überwachung über erhöhte Digoxin-Serumkonzentrationen berichtet. Einige Patienten zeigten klinische Anzeichen, die auf eine Digoxin-Toxizität hindeuteten, einschließlich möglicherweise tödlicher Arrhythmien. Insbesondere bei Patienten mit Digoxinkonzentrationen im oberen therapeutischen Bereich sollte eine Überwachung der Digoxinkonzentration im Serum in Betracht gezogen werden.
Orale Antikoagulanzien:
Warfarin	Mit Vorsicht verwenden	Orale Antikoagulanzien: Spontane Berichte aus der Zeit nach der Markteinführung deuten darauf hin, dass die gleichzeitige Gabe von Clarithromycin und oralen Antikoagulanzien die Wirkung der oralen Antikoagulanzien verstärken kann. Während Patienten gleichzeitig Clarithromycin und orale Antikoagulanzien erhalten, sollten die Prothrombinzeiten sorgfältig überwacht werden [see Warnings and Precautions (5.4)].
Antiepileptika:
Carbamazepin	Mit Vorsicht verwenden	Carbamazepin: Es wurde gezeigt, dass die gleichzeitige Verabreichung von Einzeldosen von Clarithromycin und Carbamazepin zu erhöhten Plasmakonzentrationen von Carbamazepin führt. Eine Überwachung des Carbamazepin-Blutspiegels kann in Betracht gezogen werden. In klinischen Studien mit Clarithromycin wurden erhöhte Serumkonzentrationen von Carbamazepin beobachtet. Es liegen spontane oder veröffentlichte Berichte über CYP3A-basierte Wechselwirkungen von Clarithromycin mit Carbamazepin vor.
Antimykotika:
Itraconazol	Mit Vorsicht verwenden	Itraconazol: Sowohl Clarithromycin als auch Itraconazol sind Substrate und Inhibitoren von CYP3A, was bei gleichzeitiger Anwendung möglicherweise zu einer bidirektionalen Arzneimittelwechselwirkung führt (siehe auch Itraconazol unter „Arzneimittel, die Clarithromycin beeinflussen“ in der Tabelle unten). Clarithromycin kann die Plasmakonzentrationen von Itraconazol erhöhen. Patienten, die gleichzeitig Itraconazol und Clarithromycin einnehmen, sollten engmaschig auf Anzeichen oder Symptome verstärkter oder länger anhaltender Nebenwirkungen überwacht werden.
Fluconazol	Keine Dosisanpassung	Fluconazol: [see Pharmacokinetics (12.3)]
Mittel gegen Gicht:
Colchicin (bei Patienten mit eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion)	Kontraindiziert	Colchicin: Colchicin ist ein Substrat sowohl für CYP3A als auch für den Effluxtransporter P-Glykoprotein (Pgp). Von Clarithromycin und anderen Makroliden ist bekannt, dass sie CYP3A und Pgp hemmen. Bei Patienten mit normaler Nieren- und Leberfunktion sollte die Colchicin-Dosis bei gleichzeitiger Anwendung mit Clarithromycin reduziert werden [see Contraindications (4.4)and Warnings and Precautions (5.4)].
Colchicin (bei Patienten mit normaler Nieren- und Leberfunktion)	Mit Vorsicht verwenden
Antipsychotika:
Pimozid	Kontraindiziert	Pimozid: [See Contraindications (4.2)]
Quetiapin		Quetiapin: Quetiapin ist ein Substrat für CYP3A4, das durch Clarithromycin gehemmt wird. Die gleichzeitige Anwendung mit Clarithromycin könnte zu einer erhöhten Quetiapin-Exposition und möglichen Quetiapin-bedingten Toxizitäten führen. Nach der Markteinführung gab es Berichte über Schläfrigkeit, orthostatische Hypotonie, veränderten Bewusstseinszustand, malignes neuroleptisches Syndrom und QT-Verlängerung bei gleichzeitiger Verabreichung. Empfehlungen zur Dosisreduktion bei gleichzeitiger Anwendung mit CYP3A4-Inhibitoren wie Clarithromycin finden Sie in den Verschreibungsinformationen zu Quetiapin.
Lurasidon		Lurasidon: [See Contraindications (4.7)]
Antispasmodika:
Tolterodin (Patienten mit mangelnder CYP2D6-Aktivität)	Mit Vorsicht verwenden	Tolterodin: Der Hauptstoffwechselweg von Tolterodin erfolgt über CYP2D6. In einer Untergruppe der Bevölkerung, die kein CYP2D6 hat, verläuft der identifizierte Stoffwechselweg jedoch über CYP3A. In dieser Bevölkerungsgruppe führt die Hemmung von CYP3A zu deutlich höheren Serumkonzentrationen von Tolterodin. Tolterodin 1 mg zweimal täglich wird bei Patienten mit mangelnder CYP2D6-Aktivität (schlechte Metabolisierer) bei gleichzeitiger Anwendung mit Clarithromycin empfohlen.
Virostatika:
Atazanavir	Mit Vorsicht verwenden	Atazanavir: Sowohl Clarithromycin als auch Atazanavir sind Substrate und Inhibitoren von CYP3A, und es gibt Hinweise auf eine bidirektionale Arzneimittelwechselwirkung (siehe Atazanavir unter „Arzneimittel, die Clarithromycin beeinflussen“ in der Tabelle unten). [see Pharmacokinetics (12.3)].
Saquinavir (bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion)		Saquinavir: Sowohl Clarithromycin als auch Saquinavir sind Substrate und Inhibitoren von CYP3A und es gibt Hinweise auf eine bidirektionale Arzneimittelwechselwirkung (siehe Saquinavir unter „Arzneimittel, die Clarithromycin beeinflussen“ in der Tabelle unten). [ see Pharmacokinetics (12.3)].
Ritonavir Etravirin		Ritonavir, Etravirin: (siehe Ritonavir und Etravirin unter „Arzneimittel, die Clarithromycin beeinflussen“ in der Tabelle unten) [see Pharmacokinetics (12.3)].
Maraviroc		Maraviroc: Clarithromycin kann durch Hemmung des CYP3A-Metabolismus zu einer Erhöhung der Maraviroc-Exposition führen. Siehe Selzentry ®Verschreibungsinformationen zur Dosisempfehlung bei gleichzeitiger Gabe mit starken CYP3A-Inhibitoren wie Clarithromycin.
Boceprevir (bei Patienten mit normaler Nierenfunktion) Didanosin	Keine Dosisanpassung	Boceprevir: Sowohl Clarithromycin als auch Boceprevir sind Substrate und Inhibitoren von CYP3A, was bei gleichzeitiger Anwendung möglicherweise zu einer bidirektionalen Arzneimittelwechselwirkung führt. Bei Patienten mit normaler Nierenfunktion sind keine Dosisanpassungen erforderlich (siehe Victrelis®-Verschreibungsinformationen).
Zidovudin		Zidovudin: Die gleichzeitige orale Verabreichung von Clarithromycin-Tabletten mit sofortiger Wirkstofffreisetzung und Zidovudin an HIV-infizierte erwachsene Patienten kann zu verringerten Zidovudin-Konzentrationen im Steady-State führen. Die Verabreichung von Clarithromycin und Zidovudin sollte im Abstand von mindestens zwei Stunden erfolgen [see Pharmacokinetics (12.3)] . Die Auswirkungen der gleichzeitigen Anwendung von Clarithromycin-Retardtabletten oder -Granulat und Zidovudin wurden nicht untersucht.
Kalziumkanalblocker:
Verapamil	Mit Vorsicht verwenden	Verapamil: Hypotonie, Bradyarrhythmien und Laktatazidose wurden bei Patienten beobachtet, die gleichzeitig Verapamil erhielten. [see Warnings and Precautions (5.4)].
Amlodipin Diltiazem		Amlodipin, Diltiazem : [see Warnings and Precautions (5.4)]
Nifedipin		Nifedipin: Nifedipin ist ein Substrat für CYP3A. Es ist bekannt, dass Clarithromycin und andere Makrolide CYP3A hemmen. Es besteht die Möglichkeit einer CYP3A-vermittelten Wechselwirkung zwischen Nifedipin und Clarithromycin. Bei gleichzeitiger Einnahme von Clarithromycin und Nifedipin wurden Hypotonie und periphere Ödeme beobachtet [see Warnings and Precautions (5.4)].
Mutterkornalkaloide:
Ergotamin Dihydroergotamin	Kontraindiziert	Ergotamin, Dihydroergotamin: Postmarketing-Berichte deuten darauf hin, dass die gleichzeitige Anwendung von Clarithromycin mit Ergotamin oder Dihydroergotamin mit einer akuten Mutterkorntoxizität verbunden ist, die durch Vasospasmus und Ischämie der Extremitäten und anderer Gewebe, einschließlich des Zentralnervensystems, gekennzeichnet ist [see Contraindications (4.6)].
Gastroprokinetische Wirkstoffe:
Cisaprid	Kontraindiziert	Cisaprid: [See Contraindications (4.2)]
Lipidsenker:
Lomitapid Lovastatin Simvastatin	Kontraindiziert	Lomitapid, Lovastatin, Simvastatin: Clarithromycin kann die Exposition dieser Arzneimittel durch Hemmung des CYP3A-Metabolismus erhöhen und dadurch das Risiko von Toxizitäten durch diese Arzneimittel erhöhen [See Contraindications (4.5)and Warnings and Precautions (5.4)]
Atorvastatin Pravastatin	Mit Vorsicht verwenden	Atorvastatin, Pravastatin, Fluvastatin : [See Warnings and Precautions (5.4)]
Fluvastatin	Keine Dosisanpassung
Hypoglykämische Mittel:
Nateglinid Pioglitazon Repaglinid Rosiglitazon	Mit Vorsicht verwenden	Nateglinid, Pioglitazon, Repaglinid, Rosiglitazon: [See Warnings and Precautions (5.4)and Adverse Reactions (6.2)]
Insulin		Insulin : [See Warnings and Precautions (5.4)and Adverse Reactions (6.2)]
Immunsuppressiva:
Cyclosporin	Mit Vorsicht verwenden	Cyclosporin: Es liegen spontane oder veröffentlichte Berichte über CYP3A-basierte Wechselwirkungen von Clarithromycin mit Cyclosporin vor.
Tacrolimus		Tacrolimus: Es liegen spontane oder veröffentlichte Berichte über CYP3A-basierte Wechselwirkungen von Clarithromycin mit Tacrolimus vor.
Phosphodiesterase-Hemmer:
Sildenafil Tadalafil Vardenafil	Mit Vorsicht verwenden	Sildenafil, Tadalafil, Vardenafil: Jeder dieser Phosphodiesterasehemmer wird hauptsächlich durch CYP3A metabolisiert, und CYP3A wird durch die gleichzeitige Verabreichung von Clarithromycin gehemmt. Die gleichzeitige Anwendung von Clarithromycin mit Sildenafil, Tadalafil oder Vardenafil führt zu einer erhöhten Exposition dieser Phosphodiesterase-Inhibitoren. Die gleichzeitige Anwendung dieser Phosphodiesterasehemmer mit Clarithromycin wird nicht empfohlen. Bei Clarithromycin kann es zu einer erhöhten systemischen Exposition dieser Arzneimittel kommen; Eine Reduzierung der Dosierung von Phosphodiesterasehemmern sollte in Betracht gezogen werden (siehe entsprechende Fachinformationen).
Protonenpumpenhemmer:
Omeprazol	Keine Dosisanpassung	Omeprazol: Der mittlere 24-Stunden-pH-Wert im Magen betrug 5,2 bei alleiniger Gabe von Omeprazol und 5,7 bei gleichzeitiger Gabe von Clarithromycin, was auf eine erhöhte Omeprazol-Exposition zurückzuführen ist [see Pharmacokinetics (12.3)] (siehe auch Omeprazol unter „Arzneimittel, die Clarithromycin beeinflussen“ in der Tabelle unten).
Xanthin-Derivate:
Theophyllin	Mit Vorsicht verwenden	Theophyllin: Die Anwendung von Clarithromycin bei Patienten, die Theophyllin erhalten, kann mit einem Anstieg der Theophyllinkonzentration im Serum verbunden sein [see Pharmacokinetics (12.3)] . Bei Patienten, die hohe Theophyllin-Dosen erhalten oder deren Ausgangskonzentrationen im oberen therapeutischen Bereich liegen, sollte eine Überwachung der Serum-Theophyllin-Konzentrationen in Betracht gezogen werden.
Triazolobenzodiazepine und andere verwandte Benzodiazepine:
Midazolam	Mit Vorsicht verwenden	Midazolam: Wenn orales Midazolam zusammen mit Clarithromycin verabreicht wird, können Dosisanpassungen erforderlich sein und mit einer möglichen Verlängerung und Intensität der Wirkung sollte gerechnet werden [see Warnings and Precautions (5.4)and Pharmacokinetics (12.3)] .
Alprazolam Triazolam		Triazolam, Alprazolam: Bei gleichzeitiger Anwendung von Triazolam oder Alprazolam mit Clarithromycin sind Vorsicht und entsprechende Dosisanpassungen geboten. Nach der Markteinführung gab es Berichte über Arzneimittelwechselwirkungen und Auswirkungen auf das Zentralnervensystem (ZNS) (z. B. Schläfrigkeit und Verwirrtheit) bei gleichzeitiger Anwendung von Clarithromycin und Triazolam. Es wird empfohlen, den Patienten auf erhöhte pharmakologische Wirkungen im ZNS zu überwachen. Nach der Markteinführung wurde berichtet, dass Erythromycin die Clearance von Triazolam und Midazolam verringert und somit die pharmakologische Wirkung dieser Benzodiazepine verstärken kann.
Temazepam Nitrazepam Lorazepam	Keine Dosisanpassung	Temazepam, Nitrazepam, Lorazepam: Bei Benzodiazepinen, die nicht durch CYP3A metabolisiert werden (z. B. Temazepam, Nitrazepam, Lorazepam), ist eine klinisch bedeutsame Wechselwirkung mit Clarithromycin unwahrscheinlich.
Cytochrom P450-Induktoren:
Rifabutin	Mit Vorsicht verwenden	Rifabutin: Die gleichzeitige Verabreichung von Rifabutin und Clarithromycin führte zu einem Anstieg von Rifabutin und einem Rückgang der Clarithromycin-Serumspiegel zusammen mit einem erhöhten Uveitis-Risiko (siehe Rifabutin unter „Arzneimittel, die Clarithromycin beeinflussen“ in der Tabelle unten).
Andere durch CYP3A metabolisierte Medikamente:
Alfentanil Bromocriptin Cilostazol Methylprednisol Vinblastin Phenobarbital Johanniskraut	Mit Vorsicht verwenden	Es gab spontane oder veröffentlichte Berichte über CYP3A-basierte Wechselwirkungen von Clarithromycin mit Alfentanil, Methylprednisolon, Cilostazol, Bromocriptin, Vinblastin, Phenobarbital und Johanniskraut.
Andere Arzneimittel, die durch andere CYP450-Isoformen als CYP3A metabolisiert werden:
Hexobarbital Phenytoin Valproat	Mit Vorsicht verwenden	Nach der Markteinführung gab es Berichte über Wechselwirkungen von Clarithromycin mit Arzneimitteln, von denen nicht angenommen wird, dass sie durch CYP3A metabolisiert werden, einschließlich Hexobarbital, Phenytoin und Valproat.
Medikamente, die Clarithromycin beeinflussen
Arzneimittel, die die Pharmakokinetik von Clarithromycin beeinflussen	Empfehlung	Kommentare
Antimykotika:
Itraconazol	Mit Vorsicht verwenden	Itraconazol: Itraconazol kann die Plasmakonzentration von Clarithromycin erhöhen. Patienten, die gleichzeitig Itraconazol und Clarithromycin einnehmen, sollten engmaschig auf Anzeichen oder Symptome verstärkter oder länger anhaltender Nebenwirkungen überwacht werden (siehe auch Itraconazol unter „Arzneimittel, die von Clarithromycin beeinflusst werden“ in der Tabelle oben).
Virostatika:
Atazanavir	Mit Vorsicht verwenden	Atazanavir: Bei gleichzeitiger Anwendung von Clarithromycin und Atazanavir sollte die Clarithromycin-Dosis um 50 % verringert werden. [see Clinical Pharmacology (12.3)]. Da die Konzentrationen von 14-OH-Clarithromycin bei gleichzeitiger Anwendung von Clarithromycin und Atazanavir erheblich verringert werden, sollte bei anderen Indikationen als Infektionen aufgrund von Mycobacterium aviumcomplex eine alternative antibakterielle Therapie in Betracht gezogen werden. Clarithromycin-Dosen von mehr als 1000 mg pro Tag sollten nicht gleichzeitig mit Proteasehemmern verabreicht werden.
Ritonavir (bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion)		Ritonavir: Da die Konzentrationen von 14-OH-Clarithromycin bei gleichzeitiger Anwendung von Clarithromycin und Ritonavir erheblich verringert werden, sollte bei anderen Indikationen als Infektionen aufgrund von Mycobacterium avium eine alternative antibakterielle Therapie in Betracht gezogen werden [see Pharmacokinetics (12.3)]. Clarithromycin-Dosen von mehr als 1000 mg pro Tag sollten nicht gleichzeitig mit Proteasehemmern verabreicht werden.
Saquinavir (bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion)		Saquinavir: Wenn Saquinavir zusammen mit Ritonavir angewendet wird, sollten die möglichen Auswirkungen von Ritonavir auf Clarithromycin berücksichtigt werden (siehe Ritonavir oben). [see Pharmacokinetics (12.3)].
Etravirin		Etravirin: Die Clarithromycin-Exposition wurde durch Etravirin verringert; Allerdings waren die Konzentrationen des aktiven Metaboliten 14-OH-Clarithromycin erhöht. Da 14-OH-Clarithromycin eine verringerte Aktivität gegen Mycobacterium aviumcomplex (MAC) aufweist, kann die Gesamtaktivität gegen diesen Erreger verändert sein; Daher sollten Alternativen zu Clarithromycin für die Behandlung von MAC in Betracht gezogen werden.
Saquinavir (bei Patienten mit normaler Nierenfunktion)	Keine Dosisanpassung
Ritonavir (bei Patienten mit normaler Nierenfunktion)
Protonenpumpenhemmer:
Omeprazol	Mit Vorsicht verwenden	Omeprazol: Die Clarithromycin-Konzentrationen im Magengewebe und im Magenschleim waren bei gleichzeitiger Gabe von Omeprazol ebenfalls erhöht [see Pharmacokinetics (12.3)].
Verschiedene Cytochrom P450-Induktoren:
Efavirenz Nevirapin Rifampicin Rifabutin Rifapentin	Mit Vorsicht verwenden	Induktoren von CYP3A-Enzymen wie Efavirenz, Nevirapin, Rifampicin, Rifabutin und Rifapentin erhöhen den Metabolismus von Clarithromycin und senken so die Plasmakonzentrationen von Clarithromycin, während sie gleichzeitig die von 14-OH-Clarithromycin erhöhen. Da die mikrobiologischen Aktivitäten von Clarithromycin und 14-OH-Clarithromycin bei verschiedenen Bakterien unterschiedlich sind, könnte die beabsichtigte therapeutische Wirkung bei gleichzeitiger Verabreichung von Clarithromycin und Enzyminduktoren beeinträchtigt sein. Bei der Behandlung von Patienten, die CYP3A-Induktoren erhalten, sollte eine alternative antibakterielle Behandlung in Betracht gezogen werden. Es gab spontane oder veröffentlichte Berichte über CYP3A-basierte Wechselwirkungen von Clarithromycin mit Rifabutin (siehe Rifabutin unter „Arzneimittel, die von Clarithromycin beeinflusst werden“ in der Tabelle oben).

8. Verwendung in bestimmten Populationen

8.1 Schwangerschaft

Risikoübersicht

Basierend auf Erkenntnissen aus Tierversuchen wird die Anwendung von Clarithromycin bei schwangeren Frauen nicht empfohlen, außer in klinischen Fällen, in denen keine alternative Therapie geeignet ist. Tritt während der Einnahme von Clarithromycin eine Schwangerschaft ein, sollte die Patientin über die potenzielle Gefahr für den Fötus aufgeklärt werden

[see

Warnings and Precautions (5.7)].

Begrenzte Daten aus einer kleinen Anzahl veröffentlichter Studien am Menschen mit der Anwendung von Clarithromycin während der Schwangerschaft reichen nicht aus, um Aufschluss über das arzneimittelbedingte Risiko schwerwiegender Geburtsfehler, Fehlgeburten oder unerwünschter Folgen für Mutter oder Fötus zu geben. In Tierreproduktionsstudien führte die orale Verabreichung von Clarithromycin an trächtige Mäuse, Ratten, Kaninchen und Affen während der Organogenese zu Missbildungen bei Ratten (kardiovaskuläre Anomalien) und Mäusen (Gaumenspalte) in klinisch relevanten Dosen, basierend auf einem Vergleich der Körperoberfläche. Fötale Auswirkungen bei Mäusen, Ratten und Affen (z. B. verringerte Überlebensrate des Fötus, geringeres Körpergewicht, geringere Körpergewichtszunahme) und Implantationsverluste bei Kaninchen wurden im Allgemeinen als sekundär zur maternalen Toxizität angesehen (siehe Daten).

Das geschätzte Hintergrundrisiko schwerer Geburtsfehler und Fehlgeburten für die angegebene Bevölkerungsgruppe ist nicht bekannt. Bei allen Schwangerschaften besteht ein Hintergrundrisiko für Geburtsfehler, Geburtsverlust oder andere unerwünschte Folgen. In der US-amerikanischen Allgemeinbevölkerung beträgt das geschätzte Hintergrundrisiko für schwere Geburtsfehler und Fehlgeburten bei klinisch anerkannten Schwangerschaften 2 % bis 4 % bzw. 15 % bis 20 %.

Daten

Tierdaten

Tierreproduktionsstudien wurden an Mäusen, Ratten, Kaninchen und Affen mit oraler und intravenöser Verabreichung von Clarithromycin durchgeführt. Bei trächtigen Mäusen wurde Clarithromycin während der Organogenese (Tag der Trächtigkeit) verabreicht [GD] 6 bis 15) in oralen Dosen von 15, 60, 250, 500 oder 1000 mg/kg/Tag. Reduziertes Körpergewicht wurde bei Muttertieren bei 1000 mg/kg/Tag beobachtet (das Dreifache der empfohlenen Höchstdosis für den Menschen). [MRHD] basierend auf dem Vergleich der Körperoberfläche) führte zu einer verringerten Überlebensrate und einem geringeren Körpergewicht der Föten. Bei ≥ 500 mg/kg/Tag wurde ein Anstieg der Inzidenz von Postimplantationsverlusten und Gaumenspalten bei den Feten beobachtet. Bei Mäusen wurden bei ≤ 250 mg/kg/Tag (≤ 1-fache MRHD basierend auf dem Vergleich der Körperoberfläche) keine nachteiligen Auswirkungen auf die Entwicklung beobachtet.

Trächtigen Sprague-Dawley-Ratten wurde Clarithromycin während der Organogenese (GD 6 bis 15) in oralen Dosen von 15, 50 oder 150 mg/kg/Tag verabreicht. Bei Muttertieren wurde bei einer Dosierung von 150 mg/kg/Tag eine Verringerung des Körpergewichts und der Nahrungsaufnahme beobachtet. Erhöhte Resorptionen und verringertes Körpergewicht der Feten bei dieser Dosis wurden als Folge der maternalen Toxizität angesehen. Darüber hinaus wurde bei 150 mg/kg/Tag (1-fache MRHD basierend auf dem Vergleich der Körperoberfläche) eine geringe Inzidenz kardiovaskulärer Anomalien (vollständiger Situs inversus, ungeteilter Truncus, IV-Septumdefekt) bei den Feten beobachtet. Clarithromycin verursachte bei Ratten bei 50 mg/kg/Tag (0,3-fache MRHD basierend auf dem Vergleich der Körperoberfläche) keine nachteiligen Auswirkungen auf die Entwicklung. Die intravenöse Gabe von Clarithromycin während der Organogenese bei Ratten (GD 6 bis 15) in Höhe von 15, 50 oder 160 mg/kg/Tag war bei 160 mg/kg mit maternaler Toxizität (reduziertes Körpergewicht, Körpergewichtszunahme und Nahrungsaufnahme) verbunden /Tag, aber keine Hinweise auf nachteilige Auswirkungen auf die Entwicklung bei irgendeiner Dosis (≤ 1-fache MRHD basierend auf dem Vergleich der Körperoberfläche).

Trächtigen Wistar-Ratten wurde Clarithromycin während der Organogenese (GD 7 bis 17) in oralen Dosen von 10, 40 oder 160 mg/kg/Tag verabreicht. Bei Muttertieren wurde bei einer Dosis von 160 mg/kg/Tag ein verringertes Körpergewicht und eine verringerte Futteraufnahme beobachtet, es gab jedoch bei keiner Dosis Hinweise auf nachteilige Auswirkungen auf die Entwicklung (≤ 1-fache MRHD basierend auf dem Vergleich der Körperoberfläche).

Bei trächtigen Kaninchen führte die Verabreichung von Clarithromycin während der Organogenese (GD 6 bis 18) in oralen Dosen von 10, 35 oder 125 mg/kg/Tag bei der höchsten Dosis zu einer verringerten Nahrungsaufnahme der Mutter und zu einem verringerten Körpergewicht, ohne dass es Hinweise auf Nebenwirkungen gab Entwicklungseffekte bei jeder Dosis (≤ 2-fache MRHD basierend auf dem Vergleich der Körperoberfläche). Die intravenöse Verabreichung von Clarithromycin an trächtige Kaninchen während der Organogenese (GD 6 bis 18) bei Kaninchen in einer Menge von 20, 40, 80 oder 160 mg/kg/Tag (≥ 0,3-fache MRHD basierend auf dem Vergleich der Körperoberfläche) führte zu maternaler Toxizität und Implantationsverlusten alle Dosen.

Trächtigen Affen wurde Clarithromycin (GD 20 bis 50) in oralen Dosen von 35 oder 70 mg/kg/Tag verabreicht. Bei Muttertieren wurden bei allen Dosierungen dosisabhängiges Erbrechen, Appetitlosigkeit, Stuhlveränderungen und ein verringertes Körpergewicht beobachtet (≥ 0,5-fache MRHD basierend auf dem Vergleich der Körperoberfläche).

Die Wachstumsverzögerung bei einem Fötus bei 70 mg/kg/Tag wurde als Folge der maternalen Toxizität angesehen. Bei keiner getesteten Dosis gab es Hinweise auf primäre arzneimittelbedingte nachteilige Auswirkungen auf die Entwicklung.

In einer reproduktionstoxikologischen Studie wurde Ratten oral oral Clarithromycin in der Spätphase der Trächtigkeit bis zur Laktation (GD 17 bis Tag 21 nach der Geburt) in Dosen von 10, 40 oder 160 mg/kg/Tag (≤ 1-fache MRHD basierend auf dem Vergleich der Körperoberfläche) verabreicht ) wurden bei 160 mg/kg/Tag eine Verringerung des Körpergewichts der Mutter und der Nahrungsaufnahme beobachtet. Die bei 160 mg/kg/Tag beobachtete verringerte Körpergewichtszunahme bei den Nachkommen wurde als Folge der maternalen Toxizität angesehen. Bei Clarithromycin wurden in keiner der getesteten Dosierungen nachteilige Auswirkungen auf die Entwicklung beobachtet.

8.2 Stillzeit

Risikoübersicht

Basierend auf begrenzten Humandaten sind Clarithromycin und sein aktiver Metabolit 14-OH-Clarithromycin in der Muttermilch in einer Menge von weniger als 2 % der gewichtsangepassten Dosis der Mutter vorhanden

(siehe Daten). In einer separaten Beobachtungsstudie waren die berichteten Nebenwirkungen bei gestillten Kindern (Hautausschlag, Durchfall, Appetitlosigkeit, Schläfrigkeit) mit denen von Amoxicillin vergleichbar (siehe Daten). Es liegen keine Daten zur Beurteilung der Auswirkungen von Clarithromycin oder 14-OH-Clarithromycin auf die Milchproduktion vor.

Die Entwicklungs- und Gesundheitsvorteile des Stillens sollten zusammen mit dem klinischen Bedarf der Mutter an Clarithromycin und möglichen nachteiligen Auswirkungen von Clarithromycin oder der zugrunde liegenden mütterlichen Erkrankung auf das gestillte Kind berücksichtigt werden.

Daten

Menschlich

Serum- und Milchproben wurden nach dreitägiger Behandlung im Steady State aus einer veröffentlichten Studie mit 12 stillenden Frauen entnommen, die zweimal täglich 250 mg Clarithromycin oral einnahmen. Basierend auf den begrenzten Daten dieser Studie und unter der Annahme eines Milchkonsums von 150 ml/kg/Tag würde ein ausschließlich mit Muttermilch ernährter Säugling bei dieser mütterlichen Dosierung schätzungsweise durchschnittlich 136 µg/kg/Tag Clarithromycin und seinen aktiven Metaboliten erhalten Regime. Dies beträgt weniger als 2 % der an das Gewicht der Mutter angepassten Dosis (7,8 mg/kg/Tag, basierend auf dem durchschnittlichen Gewicht der Mutter von 64 kg) und weniger als 1 % der pädiatrischen Dosis (15 mg/kg/Tag). Kinder älter als 6 Monate.

Eine prospektive Beobachtungsstudie mit 55 gestillten Säuglingen von Müttern, die ein Makrolid-Antibiotikum einnahmen (6 waren Clarithromycin ausgesetzt), wurde mit 36 ​​gestillten Säuglingen von Müttern verglichen, die Amoxicillin einnahmen. Die Nebenwirkungen waren in beiden Gruppen vergleichbar. Bei 12,7 % der Säuglinge, die Makroliden ausgesetzt waren, traten Nebenwirkungen auf und umfassten Hautausschlag, Durchfall, Appetitlosigkeit und Schläfrigkeit.

8.3 Weibchen und Männchen mit Fortpflanzungspotenzial

Männer

Die Verabreichung von Clarithromycin führte bei Ratten, Hunden und Affen zu einer Hodenatrophie

[see

Nonclinical Toxicology (13.1)].

8.4 Pädiatrische Verwendung

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Clarithromycin-Retardtabletten bei der Behandlung pädiatrischer Patienten ist nicht erwiesen.

Sicherheit und Wirksamkeit von Clarithromycin bei pädiatrischen Patienten unter 6 Monaten sind nicht erwiesen. Die Sicherheit von Clarithromycin wurde bei MAC-Patienten unter 20 Monaten nicht untersucht.

8.5 Geriatrische Verwendung

In einer Steady-State-Studie, in der gesunden älteren Probanden (65 bis 81 Jahre) alle 12 Stunden 500 mg Clarithromycin verabreicht wurden, waren die maximalen Serumkonzentrationen und die Fläche unter den Kurven von Clarithromycin und 14-OH-Clarithromycin im Vergleich zu erhöht denen, die bei gesunden jungen Erwachsenen erreicht werden. Diese Veränderungen in der Pharmakokinetik gehen mit der bekannten altersbedingten Abnahme der Nierenfunktion einher. In klinischen Studien kam es bei älteren Patienten im Vergleich zu jüngeren Patienten nicht häufiger zu Nebenwirkungen. Erwägen Sie eine Dosisanpassung bei älteren Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung. Ältere Patienten sind möglicherweise anfälliger für die Entwicklung von Torsades de pointes-Arrhythmien als jüngere Patienten

[see

Warnings and Precautions (5.3)].

Die meisten Berichte über akute Nierenschäden durch Kalziumkanalblocker, die durch CYP3A4 metabolisiert werden (z. B. Verapamil, Amlodipin, Diltiazem, Nifedipin), betrafen ältere Patienten im Alter von 65 Jahren oder älter

[see

Warnings and Precautions (5.4)].

Insbesondere bei älteren Patienten gab es Berichte über Colchicin-Toxizität bei gleichzeitiger Anwendung von Clarithromycin und Colchicin, die teilweise bei Patienten mit Niereninsuffizienz auftraten. Bei einigen Patienten wurden Todesfälle gemeldet

[see

Contraindications (4.4)and

Warnings and Precautions (5.4)]

.

8.6 Nieren- und Leberfunktionsstörung

Clarithromycin wird hauptsächlich über die Leber und die Niere ausgeschieden. Clarithromycin kann Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion und normaler Nierenfunktion ohne Dosisanpassung verabreicht werden. Bei schwerer Nierenfunktionsstörung mit oder ohne gleichzeitig bestehender Leberfunktionsstörung können jedoch eine verringerte Dosierung oder längere Dosierungsintervalle angebracht sein

[see

Dosage and Administration (2.6)].

10. Überdosierung

Eine Überdosierung von Clarithromycin kann gastrointestinale Symptome wie Bauchschmerzen, Erbrechen, Übelkeit und Durchfall verursachen.

Behandeln Sie Nebenwirkungen, die mit einer Überdosierung einhergehen, durch die sofortige Beseitigung nicht absorbierter Arzneimittel und unterstützende Maßnahmen. Wie bei anderen Makroliden ist nicht zu erwarten, dass die Serumkonzentrationen von Clarithromycin durch Hämodialyse oder Peritonealdialyse nennenswert beeinflusst werden.

11. Beschreibung von Clarithromycin ER

Clarithromycin ist ein halbsynthetisches Makrolid-Antibiotikum zur oralen Anwendung. Chemisch handelt es sich um 6-0-Methylerythromycin. Die Summenformel lautet C

38H

69NEIN

13und das Molekulargewicht beträgt 747,96. Die Strukturformel lautet:

Abbildung 1: Struktur von Clarithromycin

Clarithromycin ist ein weißes bis cremefarbenes kristallines Pulver. Es ist in Aceton löslich, in Methanol, Ethanol und Acetonitril schwer löslich und in Wasser praktisch unlöslich.

Clarithromycin ist als Retardtabletten erhältlich.

Jede weiße oder cremefarbene, kapselförmige, filmbeschichtete Clarithromycin-Retardtablette, USP, enthält 500 mg Clarithromycin und die folgenden inaktiven Inhaltsstoffe: Glyceryldibehenat, Hypromellose, Lactose-Monohydrat, Magnesiumstearat, Polyethylenglykol und Titandioxid.

Clarithromycin-Retardtabletten, USP, erfüllen die Auflösungsspezifikationen, die gemäß der USP-Monographie-Clarithromycin-Retardtabletten-Test 2 festgelegt wurden.

12. Clarithromycin ER – Klinische Pharmakologie

12.1 Wirkmechanismus

Clarithromycin ist ein antimikrobielles Makrolid-Medikament

[see

Microbiology (12.4)].

12.3 Pharmakokinetik

Absorption

Clarithromycin-Retardtabletten

Clarithromycin-Retardtabletten sorgen nach oraler Verabreichung für eine verlängerte Absorption von Clarithromycin aus dem Magen-Darm-Trakt. Im Vergleich zu einer gleichen täglichen Gesamtdosis von Clarithromycin-Tabletten mit sofortiger Wirkstofffreisetzung liefern Clarithromycin-Retardtabletten niedrigere und spätere Steady-State-Spitzenplasmakonzentrationen, aber äquivalente 24-Stunden-AUCs sowohl für Clarithromycin als auch für seinen mikrobiologisch aktiven Metaboliten 14-OH-Clarithromycin. Während das Ausmaß der Bildung von 14-OH-Clarithromycin nach der Verabreichung von Clarithromycin-Retardtabletten (2 x 500-mg-Tabletten einmal täglich) nicht durch die Nahrung beeinflusst wird, ist die Verabreichung unter Fastenbedingungen mit einer um etwa 30 % geringeren Clarithromycin-AUC im Vergleich zur Verabreichung von Clarithromycin verbunden Essen. Daher sollten Clarithromycin-Retardtabletten zusammen mit einer Mahlzeit eingenommen werden.

Abbildung 2: Steady-State-Plasmakonzentrations-Zeitprofile von Clarithromycin

Verteilung

Clarithromycin und der 14-OH-Clarithromycin-Metabolit verteilen sich leicht in Körpergewebe und -flüssigkeiten. Es liegen keine Daten zur Penetration von Liquor cerebrospinalis vor. Aufgrund der hohen intrazellulären Konzentrationen sind die Gewebekonzentrationen höher als die Serumkonzentrationen. Nachfolgend werden Beispiele für Gewebe- und Serumkonzentrationen aufgeführt.

Tabelle 9. Gewebe- und Serumkonzentrationen von Clarithromycin
KONZENTRATION (nach 250 mg alle 12 Stunden)
Gewebetyp	Gewebe (mcg/g)	Serum (µg/ml)
Mandel	1.6	0,8
Lunge	8.8	1.7

Stoffwechsel und Ausscheidung

Clarithromycin-Retardtabletten

Bei gesunden Probanden wurden etwa 5 bis 8 Stunden nach oraler Verabreichung von 1000 mg Clarithromycin-Retardtabletten einmal täglich Steady-State-Spitzenplasmakonzentrationen von Clarithromycin von etwa 2 µg/ml bis 3 µg/ml erreicht; Für 14-OH-Clarithromycin wurden etwa 6 bis 9 Stunden nach der Dosierung Steady-State-Spitzenplasmakonzentrationen von etwa 0,8 µg/ml erreicht. Steady-State-Spitzenplasmakonzentrationen von Clarithromycin von etwa 1 µg/ml bis 2 µg/ml wurden etwa 5 bis 6 Stunden nach oraler Verabreichung einer einzelnen 500-mg-Clarithromycin-Retardtablette einmal täglich erreicht; Für 14-OH-Clarithromycin wurden etwa 6 Stunden nach der Dosierung Steady-State-Spitzenplasmakonzentrationen von etwa 0,6 µg/ml erreicht.

Die maximalen Plasmakonzentrationen im Steady-State wurden nach 2 bis 3 Tagen erreicht und betrugen etwa 2 µg/ml für Clarithromycin und 0,7 µg/ml für 14-OH-Clarithromycin, wenn alle 12 Stunden 250-mg-Dosen der Clarithromycin-Suspension verabreicht wurden. Die Eliminationshalbwertszeit von Clarithromycin (3 bis 4 Stunden) und die von 14-OH-Clarithromycin (5 bis 7 Stunden) ähnelten denen, die im Steady State nach Verabreichung äquivalenter Dosen von Clarithromycin-Tabletten mit sofortiger Wirkstofffreisetzung beobachtet wurden.

Spezifische Populationen für Clarithromycin-Retardtabletten

HIV infektion

Die Steady-State-Konzentrationen von Clarithromycin und 14-OH-Clarithromycin, die nach der Verabreichung von 500 mg Clarithromycin alle 12 Stunden an erwachsene Patienten mit HIV-Infektion beobachtet wurden, waren denen ähnlich, die bei gesunden Freiwilligen beobachtet wurden. Bei erwachsenen HIV-infizierten Patienten, die alle 12 Stunden 500-mg- oder 1000-mg-Dosen Clarithromycin einnehmen, beträgt der Steady-State-Wert von Clarithromycin C

maxDie Werte lagen zwischen 2 µg/ml und 4 µg/ml bzw. 5 µg/ml und 10 µg/ml.

Leberfunktionsstörung

Die Steady-State-Konzentrationen von Clarithromycin unterschieden sich bei Probanden mit eingeschränkter Leberfunktion nicht von denen normaler Probanden; Allerdings waren die 14-OH-Clarithromycin-Konzentrationen bei den Probanden mit eingeschränkter Leberfunktion niedriger. Die verminderte Bildung von 14-OH-Clarithromycin wurde zumindest teilweise durch einen Anstieg der renalen Clearance von Clarithromycin bei den Probanden mit eingeschränkter Leberfunktion im Vergleich zu gesunden Probanden ausgeglichen.

Nierenfunktionsstörung

Die Pharmakokinetik von Clarithromycin war auch bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion verändert

[see

Use in Specific Populations (8.6)and

Dosage and Administration (2.6)].

Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten

Fluconazol

Nach der Verabreichung von 200 mg Fluconazol täglich und 500 mg Clarithromycin zweimal täglich an 21 gesunde Probanden stieg der Steady-State-Clarithromycin-Cmax-Wert

Mindestund AUC stiegen um 33 % bzw. 18 %. Die Clarithromycin-Exposition war erhöht und die Steady-State-Konzentrationen von 14-OH-Clarithromycin wurden durch die gleichzeitige Verabreichung von Fluconazol nicht signifikant beeinflusst.

Colchicin

Wenn eine Einzeldosis von 0,6 mg Colchicin zusammen mit 250 mg Clarithromycin zweimal täglich über 7 Tage verabreicht wurde, stieg die Colchicin-Cmax

maxstieg um 197 % und die AUC

0-∞im Vergleich zur alleinigen Verabreichung von Colchicin um 239 % erhöht.

Atazanavir

Nach der Verabreichung von Clarithromycin (500 mg zweimal täglich) mit Atazanavir (400 mg einmal täglich) stieg die AUC von Clarithromycin um 94 %, die AUC von 14-OH-Clarithromycin sank um 70 % und die AUC von Atazanavir stieg um 28 %.

Ritonavir

Die gleichzeitige Verabreichung von Clarithromycin und Ritonavir (n = 22) führte zu einem Anstieg der AUC von Clarithromycin um 77 % und zu einer Verringerung der AUC von 14-OH-Clarithromycin um 100 %.

Saquinavir

Nach der Verabreichung von Clarithromycin (500 mg 2-mal täglich) und Saquinavir (Weichgelatinekapseln, 1200 mg 3-mal täglich) an 12 gesunde Probanden stiegen die Steady-State-AUC und -Cmax von Saquinavir

maxim Vergleich zur alleinigen Gabe von Saquinavir um 177 % bzw. 187 % erhöht. Clarithromycin AUC und C

maxstieg um 45 % bzw. 39 %, während die AUC und C von 14-OH-Clarithromycin um 45 % bzw. 39 % anstiegen

maxim Vergleich zur alleinigen Verabreichung von Clarithromycin um 24 % bzw. 34 % ab.

Didanosin

Die gleichzeitige Verabreichung von Clarithromycin-Tabletten und Didanosin an 12 HIV-infizierte erwachsene Patienten führte zu keiner statistisch signifikanten Veränderung der Pharmakokinetik von Didanosin.

Zidovudin

Nach der Verabreichung von Clarithromycin 500 mg Tabletten zweimal täglich mit Zidovudin 100 mg alle 4 Stunden verringerte sich die Steady-State-AUC von Zidovudin um 12 % im Vergleich zur alleinigen Verabreichung von Zidovudin (n = 4). Die einzelnen Werte reichten von einem Rückgang um 34 % bis zu einem Anstieg um 14 %. Wenn Clarithromycin-Tabletten zwei bis vier Stunden vor Zidovudin verabreicht wurden, betrug der Steady-State-Cmax von Zidovudin

maxstieg um 100 %, während die AUC unbeeinflusst blieb (n=24).

Omeprazol

Gesunden erwachsenen Probanden wurden 500 mg Clarithromycin alle 8 Stunden in Kombination mit 40 mg Omeprazol täglich verabreicht. Die Steady-State-Plasmakonzentrationen von Omeprazol waren erhöht (C

maxAUC

0-24und T

½Anstieg um 30 %, 89 % bzw. 34 %) durch die gleichzeitige Gabe von Clarithromycin.

Die Plasmaspiegel von Clarithromycin und 14-OH-Clarithromycin waren durch die gleichzeitige Gabe von Omeprazol erhöht. Für Clarithromycin beträgt der mittlere C

maxwar 10 % größer, der mittlere C

Mindestwar 27 % größer und die mittlere AUC

0-8war 15 % höher, wenn Clarithromycin zusammen mit Omeprazol verabreicht wurde, als wenn Clarithromycin allein verabreicht wurde. Ähnliche Ergebnisse wurden für 14-OH-Clarithromycin beobachtet, der mittlere C

maxwar 45 % größer, der mittlere C

Mindestwar 57 % höher und die mittlere AUC

0-8war 45 % größer. Auch die Clarithromycin-Konzentrationen im Magengewebe und im Magenschleim waren bei gleichzeitiger Gabe von Omeprazol erhöht.

Clarithromycin-Gewebekonzentrationen 2 Stunden nach der Verabreichung (µg/ml)/(µg/g)
Behandlung	N	Antrum	Fundus	N	Schleim
Clarithromycin	5	10,48 ± 2,01	20,81 ± 7,64	4	4,15 ± 7,74
Clarithromycin + Omeprazol	5	19,96 ± 4,71	24,25 ± 6,37	4	39,29 ± 32,79

Theophyllin

In zwei Studien, in denen Theophyllin zusammen mit Clarithromycin verabreicht wurde (eine Theophyllin-Retardformulierung wurde entweder mit 6,5 mg/kg oder 12 mg/kg zusammen mit 250 oder 500 mg alle 12 Stunden Clarithromycin dosiert), betrugen die Steady-State-Spiegel von C

maxC

Mindestund die Fläche unter der Serumkonzentrations-Zeit-Kurve (AUC) von Theophyllin nahm um etwa 20 % zu.

Midazolam

Bei gleichzeitiger Gabe einer Einzeldosis Midazolam mit Clarithromycin-Tabletten (500 mg zweimal täglich über 7 Tage) stieg die AUC von Midazolam nach intravenöser Gabe von Midazolam um 174 % und nach oraler Gabe um 600 %.

Informationen zu anderen Arzneimitteln, die in Kombination mit Clarithromycin angezeigt sind, finden Sie in deren vollständigen Verschreibungsinformationen.

KLINISCHE PHARMAKOLOGIEAbschnitt.

12.4 Mikrobiologie

Wirkmechanismus

Clarithromycin entfaltet seine antibakterielle Wirkung durch Bindung an die ribosomale 50S-Untereinheit anfälliger Bakterien, was zu einer Hemmung der Proteinsynthese führt.

Widerstand

Die Hauptwege der Resistenz sind die Modifikation der 23S-rRNA in der 50S-ribosomalen Untereinheit gegenüber Unempfindlichkeit oder Medikamentenausflusspumpen. Die Beta-Lactamase-Produktion sollte keinen Einfluss auf die Clarithromycin-Aktivität haben.

Die meisten Isolate Methicillin-resistenter und Oxacillin-resistenter Staphylokokken sind resistent gegen Clarithromycin.

Antimikrobielle Aktivität

Es wurde gezeigt, dass Clarithromycin sowohl in vitro als auch bei klinischen Infektionen gegen die meisten Isolate der folgenden Mikroorganismen wirksam ist

[see

Indications and Usage (1)].

Grampositive Bakterien

• Staphylococcus aureus
• Streptococcus pneumoniae
• Streptococcus pyogenes

Gramnegative Bakterien

• Hämoph

  Ilus influenzae

• Haemophilus parainfluenzae
• Moraxella catarrhalis

Andere Mikroorganismen

• Chlamydophila pneumoniae
• Helicobacter pylori
• Mycobacterium avium-Komplex (MAC), bestehend aus M. avium und M. intrazelluläre
• Mycoplasma pneumoniae

Mindestens 90 Prozent der unten aufgeführten Mikroorganismen weisen in vitro minimale Hemmkonzentrationen (MHK) auf, die kleiner oder gleich dem Clarithromycin-empfindlichen MHK-Grenzwert für Organismen ähnlicher Art wie den in Tabelle 11 aufgeführten sind. Die Wirksamkeit von Clarithromycin bei der Behandlung klinischer Infektionen ist jedoch gering aufgrund dieser Mikroorganismen wurde in ausreichenden und gut kontrollierten klinischen Studien nicht nachgewiesen.

Grampositive Bakterien

• Streptokokken

  uns Agalaktien

• Streptokokken (Gruppen C, F, G)
• Streptokokken der Viridans-Gruppe

Gramnegative Bakterien

• Legionella pneumophila
• Pasteurella multocida

Anaerobe Bakterien

• Clostridium perfringens
• Peptococcus niger
• Prevotella melaninogenica
• Propionibacterium Aknes

Methoden zur Empfindlichkeitsprüfung (ausgenommen Mykobakterien und Helicobacter)

Spezifische Informationen zu den Interpretationskriterien für Empfindlichkeitstests und den damit verbundenen Testmethoden und Qualitätskontrollstandards, die von der FDA für dieses Arzneimittel anerkannt sind, finden Sie unter:

13. Nichtklinische Toxikologie

13.1 Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

Mutagenese

Die folgenden In-vitro-Mutagenitätstests wurden mit Clarithromycin durchgeführt:

• Salmonellen-/Säugetier-Mikrosomentest
• Bakterieninduzierter Mutationshäufigkeitstest
• In-vitro-Chromosomenaberrationstest
• Ratten-Hepatozyten-DNA-Synthesetest
• Maus-Lymphom-Assay
• Maus-dominante tödliche Studie
• Maus-Mikronukleus-Test

Alle Tests hatten negative Ergebnisse, mit Ausnahme des In-vitro-Chromosomenaberrationstests, der in einem Test positiv und in einem anderen negativ war. Darüber hinaus wurde ein bakterieller Rückmutationstest (Ames-Test) an Clarithromycin-Metaboliten mit negativem Ergebnis durchgeführt.

Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

Fruchtbarkeits- und Reproduktionsstudien haben gezeigt, dass tägliche Dosen von bis zu 160 mg/kg/Tag bei männlichen und weiblichen Ratten keine nachteiligen Auswirkungen auf den Brunstzyklus, die Fruchtbarkeit, die Geburt oder die Anzahl und Lebensfähigkeit der Nachkommen hatten. Die Plasmaspiegel bei Ratten waren nach 150 mg/kg/Tag doppelt so hoch wie die menschlichen Serumspiegel.

Hodenatrophie trat bei Ratten bei 7-fachen Dosen, bei Hunden bei 3-fachen Dosen und bei Affen bei Dosen auf, die 8-mal höher waren als die maximale Tagesdosis beim Menschen (bezogen auf die Körperoberfläche).

13.2 Tiertoxikologie und/oder Pharmakologie

Eine Hornhauttrübung trat bei Hunden bei Dosen auf, die das 12-fache und bei Affen bei Dosen waren, die das 8-fache der maximalen Tagesdosis beim Menschen (auf Basis der Körperoberfläche) überstiegen. Eine Lymphoiddepletion trat bei Hunden bei Dosen auf, die dreimal höher waren, und bei Affen bei Dosen, die doppelt so hoch waren wie die maximale Tagesdosis beim Menschen (bezogen auf die Körperoberfläche).

15. Referenzen

1. Winkel P, Hilden J, Hansen JF, Kastrup J, Kolmos HJ, Kjøller E, et al. Clarithromycin bei stabiler koronarer Herzkrankheit erhöht in der randomisierten, verblindeten klinischen Studie CLARICOR über einen Zeitraum von 10 Jahren die Gesamt- und kardiovaskuläre Mortalität sowie die zerebrovaskuläre Morbidität. Int J Cardiol 2015;182:459-65.
2. Kemper CA, et al. Behandlung der Mycobacterium avium-Komplex-Bakteriämie bei AIDS mit einer oralen Vier-Arzneimittel-Therapie. Ann Intern Med. 1992;116:466-472.

16. Wie wird Clarithromycin ER verabreicht?

Clarithromycin-Retardtabletten, USP, werden als weiße oder cremefarbene, kapselförmige, filmbeschichtete 500-mg-Tabletten mit der Prägung „S58“ auf der einen Seite und der Prägung „S58“ auf der anderen Seite geliefert.

500 mg Tabletten:

Flaschen mit 60 NDC 62135-883-60

Lagern Sie Clarithromycin-Retardtabletten (USP) bei 20 bis 25 °C (68 bis 77 °F). [See USP Controlled Room Temperature].

17. Informationen zur Patientenberatung

Geben Sie den Patienten die folgenden Anweisungen oder Informationen zu Clarithromycin-Retardtabletten:

Wichtige Verwaltungsanweisungen

Weisen Sie die Patienten darauf hin, dass Clarithromycin-Retardtabletten zusammen mit einer Mahlzeit eingenommen werden sollten.

Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten

Weisen Sie die Patienten darauf hin, dass Clarithromycin mit einigen Arzneimitteln interagieren kann. Raten Sie den Patienten daher, Ihrem Arzt die Einnahme anderer Medikamente zu melden.

Durchfall

Weisen Sie die Patienten darauf hin, dass Durchfall ein häufiges Problem ist, das durch antibakterielle Mittel, einschließlich Clarithromycin, verursacht wird und normalerweise nach Absetzen des antibakteriellen Mittels verschwindet. Manchmal können Patienten nach Beginn der Behandlung mit antibakteriellen Mitteln wässrigen und blutigen Stuhlgang (mit oder ohne Magenkrämpfe und Fieber) entwickeln, sogar noch zwei oder mehr Monate nach Einnahme der letzten Dosis des antibakteriellen Mittels. Weisen Sie die Patienten in diesem Fall an, sich schnellstmöglich an ihren Arzt zu wenden.

Embryo-fetale Toxizität

Weisen Sie Frauen mit reproduktivem Potenzial darauf hin, dass im Falle einer Schwangerschaft während der Einnahme dieses Arzneimittels eine potenzielle Gefahr für den Fötus besteht

[see

Warnings and Precautions (5.7)and

Use in Specific Populations (8.1)].

Antibakterielle Resistenz

Weisen Sie die Patienten darauf hin, dass antibakterielle Medikamente, einschließlich Clarithromycin-Tabletten, nur zur Behandlung bakterieller Infektionen eingesetzt werden sollten. Sie behandeln keine viralen Infektionen (z. B. Erkältungen). Wenn Clarithromycin-Tabletten zur Behandlung einer bakteriellen Infektion verschrieben werden, sollten die Patienten darüber informiert werden, dass sie sich zwar zu Beginn der Therapie häufig besser fühlen, das Medikament jedoch genau nach Anweisung eingenommen werden sollte. Das Auslassen von Dosen oder das Nichtabschließen der gesamten Therapie kann (1) die Wirksamkeit der sofortigen Behandlung verringern und (2) die Wahrscheinlichkeit erhöhen, dass Bakterien Resistenzen entwickeln und in Zukunft nicht mehr mit Clarithromycin-Tabletten oder anderen antibakteriellen Arzneimitteln behandelbar sind.

Potenzial für Schwindel, Vertigo und Verwirrung

Es liegen keine Daten zur Wirkung von Clarithromycin auf die Verkehrstüchtigkeit oder die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen vor. Informieren Sie die Patienten jedoch über die Möglichkeit von Schwindel, Vertigo, Verwirrtheit und Orientierungslosigkeit, die bei der Einnahme von Clarithromycin-Tabletten auftreten können. Das Potenzial dieser Nebenwirkungen sollte berücksichtigt werden, bevor Patienten ein Fahrzeug führen oder Maschinen bedienen.

Mortalitätsrisiko bei Patienten mit Koronarerkrankungen Jahre nach der Behandlung mit Clarithromycin

Raten Sie Patienten mit koronarer Herzkrankheit, weiterhin Medikamente einzunehmen und den Lebensstil wegen ihrer koronaren Herzkrankheit zu ändern, da Clarithromycin auch noch Jahre nach Ende der Behandlung mit Clarithromycin mit einem erhöhten Mortalitätsrisiko verbunden sein kann.

* Alle Markennamen sind Eigentum ihrer jeweiligen Inhaber.

Hergestellt von:

Sunshine Lake Pharma Co., Ltd.

Nr. 1, Northern Industry Road,

Nördlicher Industriepark des Song Shan-Sees

Dongguan 523808, Guangdong, China

Hergestellt für:

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Congers, NY 10920

L72135

Rev. 04/2024

HAUPTANZEIGEFELD

Clarithromycin-Retardtabletten, USP 500 mg – NDC 62135-883-60 – 60er-Flaschenetikett

CLARITHROMYCIN Clarithromycin-Tablette, filmbeschichtet, verlängerte Wirkstofffreisetzung

Produktinformation Produktart Für den Menschen verschreibungspflichtiges Medikament Artikelcode (Quelle) NDC:62135-883 Verwaltungsweg ORAL

Aktiver Inhaltsstoff/aktive Einheit Name der Zutat Basis der Stärke Stärke CLARITHROMYCIN (UNII: H1250JIK0A) (CLARITHROMYCIN – UNII: H1250JIK0A) CLARITHROMYCIN 500 mg

Inaktive Zutaten Name der Zutat Stärke GLYCERYLDIBEHENAT (UNII: R8WTH25YS2) HYPROMELLOSEN (UNII: 3NXW29V3WO) LAKTOSE-MONOHYDRAT (UNII: EWQ57Q8I5X) MAGNESIUMSTEARAT (UNII: 70097M6I30) POLYETHYLENGLYKOL, NICHT SPEZIFIZIERT (UNII: 3WJQ0SDW1A) TITANDIOXID (UNII: 15FIX9V2JP)

Produkteigenschaften Farbe weiß (weiß oder cremefarben) Punktzahl keine Punktzahl Form KAPSEL Größe 19mm Geschmack Impressum-Code S58 Enthält

Verpackung # Produktcode Paketbeschreibung Startdatum des Marketings Enddatum des Marketings 1 NDC:62135-883-60 60 in 1 FLASCHE; Typ 0: Kein Kombinationsprodukt 16.04.2024

Marketing-Information Kategorie „Marketing“. Bewerbungsnummer oder Monographie-Zitat Startdatum des Marketings Enddatum des Marketings UND EIN ANDA208987 10.09.2019

Etikettierer – Chartwell RX, LLC (079394054)

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