Lamivudin- und Zidovudin-Tabletten
Verschreibungsinformationen für Lamivudin- und Zidovudin-Tabletten
Auf dieser Seite
- Indikationen und Verwendung
- Dosierung und Anwendung
- Darreichungsformen und Stärken
- Kontraindikationen
- Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen
- Nebenwirkungen/Nebenwirkungen
- Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten
- Verwendung in bestimmten Populationen
- Überdosierung
- Beschreibung
- Klinische Pharmakologie
- Nichtklinische Toxikologie
- Klinische Studien
- Wie geliefert/Lagerung und Handhabung
- Informationen zur Patientenberatung
Highlights der Verschreibungsinformationen
LAMIVUDINE- und ZIDOVUDINE-Tabletten USP, zur oralen Anwendung
Diese Highlights enthalten nicht alle Informationen, die für die sichere und wirksame Anwendung von LAMIVUDINE- und ZIDOVUDINE-TABLETTEN erforderlich sind. Sehen Sie sich die vollständigen Verschreibungsinformationen für LAMIVUDINE- und ZIDOVUDINE-TABLETTEN an.
Erste US-Zulassung: 1997
WARNUNG: HÄMATOLOGISCHE TOXIZITÄT, MYOPATHIE, LAKTAZIDOSE UND SCHWERE HEPATOMEGALIE MIT STEATOSE sowie EXAZRBATIONEN VON HEPATITIS B
Den vollständigen Warnhinweis finden Sie in den vollständigen Verschreibungsinformationen.
• Hämatologische Toxizität, einschließlich Neutropenie und Anämie, wurde mit der Anwendung von Zidovudin, einem Bestandteil von Lamivudin und Zidovudin-Tabletten, in Verbindung gebracht. (5.1)
• Symptomatische Myopathie im Zusammenhang mit längerer Anwendung von Zidovudin. (5.2)
• Laktatazidose und schwere Hepatomegalie mit Steatose, einschließlich tödlicher Fälle, wurden bei der Anwendung von Nukleosidanaloga, einschließlich Lamivudin und Zidovudin (Bestandteile von Lamivudin- und Zidovudin-Tabletten), berichtet. Unterbrechen Sie die Behandlung, wenn klinische oder Laborbefunde auftreten, die auf eine Laktatazidose oder eine ausgeprägte Hepatotoxizität hinweisen. (5.3)
• Bei Patienten, die gleichzeitig mit dem Hepatitis-B-Virus (HBV) und dem humanen Immundefizienzvirus (HIV-1) infiziert sind und Lamivudin, einen Bestandteil von Lamivudin und Zidovudin-Tabletten, abgesetzt haben, wurde über schwere akute Exazerbationen der Hepatitis B berichtet. Überwachen Sie die Leberfunktion bei diesen Patienten genau und leiten Sie gegebenenfalls eine Anti-Hepatitis-B-Behandlung ein. (5.4)
Aktuelle große Änderungen
Warnhinweis 05/2020
Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen, Laktatazidose und schwere Erkrankungen 04/2018
Hepatomegalie mit Steatose (5.3)
Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen, Lipoatrophie (5.8) 04/2018
Indikationen und Verwendung für Lamivudin- und Zidovudin-Tabletten
Lamivudin- und Zidovudin-Tabletten, eine Kombination aus zwei Nukleosidanaloga-Reverse-Transkriptase-Inhibitoren, sind in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln zur Behandlung einer HIV-1-Infektion indiziert. (1) (1)
Dosierung und Anwendung von Lamivudin- und Zidovudin-Tabletten
• Erwachsene und Jugendliche mit einem Körpergewicht von mindestens 30 kg: 1 Tablette oral zweimal täglich. (2.1)
• Kinder mit einem Körpergewicht von mindestens 30 kg: 1 Tablette oral zweimal täglich. (2.2)
• Da es sich bei der Lamivudin- und Zidovudin-Tablette um eine Tablette mit fester Dosierung handelt und die Dosis nicht angepasst werden kann, wird die Einnahme von Lamivudin- und Zidovudin-Tablette nicht für Patienten empfohlen, die eine Dosisanpassung benötigen oder an einer Leberfunktionsstörung leiden oder bei denen dosislimitierende Nebenwirkungen auftreten. (2.3, 4) (2)
Darreichungsformen und Stärken
Tabletten: Bewertet mit 150 mg Lamivudin und 300 mg Zidovudin (3) (3)
Kontraindikationen
Lamivudin- und Zidovudin-Tabletten sind bei Patienten mit einer früheren Überempfindlichkeitsreaktion auf Lamivudin oder Zidovudin kontraindiziert. (4) (4)
Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen
• Bei HIV-1/HCV-koinfizierten Patienten, die eine antiretrovirale Kombinationstherapie und Interferon alfa mit/ohne Ribavirin erhielten, kam es zu einer teilweise tödlichen Leberdekompensation. Beenden Sie die Einnahme von Lamivudin und Zidovudin als Tablette, wenn dies medizinisch angemessen ist, und erwägen Sie eine Dosisreduktion oder das Absetzen von Interferon alfa, Ribavirin oder beidem. (5.5)
• Bei HIV-1/HCV-koinfizierten Patienten, die Ribavirin und Zidovudin erhielten, wurde über eine Verschlimmerung der Anämie berichtet. Die gleichzeitige Anwendung von Ribavirin und Zidovudin wird nicht empfohlen. (5.5)
• Pankreatitis: Bei Patienten mit Pankreatitis in der Vorgeschichte oder anderen signifikanten Risikofaktoren für Pankreatitis mit Vorsicht anwenden. Beenden Sie die Behandlung, wenn dies klinisch angemessen ist. (5.6)
• Bei Patienten, die mit einer antiretroviralen Kombinationstherapie behandelt wurden, wurde über Immunrekonstitutionssyndrom und Lipoatrophie berichtet. (5.7, 5.8)
(5)
Nebenwirkungen/Nebenwirkungen
• Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen (Häufigkeit größer oder gleich 15 %) in klinischen Studien zur Kombination von Lamivudin und Zidovudin waren Kopfschmerzen, Übelkeit, Unwohlsein und Müdigkeit, nasale Anzeichen und Symptome, Durchfall und Husten. (6.1)
Um vermutete Nebenwirkungen zu melden, wenden Sie sich an AvKARE unter 1-855-361-3993 oder an die FDA unter 1-800-FDA-1088 oder www.fda.gov/medwatch.
Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten
• Mit Zidovudin antagonistische Mittel: Die gleichzeitige Anwendung sollte vermieden werden. (7.1)
• Hämatologische/knochenmarksuppressive/zytotoxische Wirkstoffe: Kann die hämatologische Toxizität von Zidovudin erhöhen. (7.1)
• Sorbitol: Die gleichzeitige Anwendung von Lamivudin und Sorbitol kann die Lamivudin-Konzentration verringern; Wenn möglich, vermeiden Sie eine chronische gleichzeitige Verabreichung. (7.2) (7)
Verwendung in bestimmten Populationen
(8)
(8)
• Stillzeit: HIV-infizierte Frauen sollten angewiesen werden, wegen der Möglichkeit einer HIV-Übertragung nicht zu stillen. (8.2) (8)
(8)
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Informationen zur PATIENTENBERATUNG finden Sie unter 17.
Überarbeitet: 5/2020
Vollständige Verschreibungsinformationen
WARNUNG IN VERPACKUNG
WARNUNG: HÄMATOLOGISCHE TOXIZITÄT, MYOPATHIE, LAKTAZIDOSE UND SCHWERE HEPATOMEGALIE MIT STEATOSE sowie EXAZRBATIONEN VON HEPATITIS B
Zidovudin, ein Bestandteil von Lamivudin und Zidovudin-Tabletten, wurde mit hämatologischer Toxizität einschließlich Neutropenie und schwerer Anämie in Verbindung gebracht, insbesondere bei Patienten mit fortgeschrittener Erkrankung mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV-1). [see Warnings and Precautions (5.1)].
Eine längere Anwendung von Zidovudin wurde mit symptomatischer Myopathie in Verbindung gebracht [see Warnings and Precautions (5.2)].
Laktatazidose und schwere Hepatomegalie mit Steatose, einschließlich tödlicher Fälle, wurden bei der Anwendung von Nukleosidanaloga, einschließlich Lamivudin und Zidovudin (Bestandteile von Lamivudin und Zidovudin-Tabletten), berichtet. Beenden Sie die Einnahme von Lamivudin- und Zidovudin-Tabletten, wenn klinische oder Laborbefunde auftreten, die auf eine Laktatazidose oder eine ausgeprägte Hepatotoxizität hinweisen [see Warnings and Precautions (5.3)].
Bei Patienten, die gleichzeitig mit dem Hepatitis-B-Virus (HBV) und HIV-1 infiziert sind und Lamivudin, einen Bestandteil von Lamivudin- und Zidovudin-Tabletten, abgesetzt haben, wurde über schwere akute Exazerbationen der Hepatitis B berichtet. Bei Patienten, die Lamivudin- und Zidovudin-Tabletten absetzen und gleichzeitig mit HIV-1 und HBV infiziert sind, sollte die Leberfunktion durch klinische und laborchemische Nachuntersuchungen über einen Zeitraum von mindestens mehreren Monaten engmaschig überwacht werden. Gegebenenfalls kann der Beginn einer Anti-Hepatitis-B-Therapie gerechtfertigt sein [see Warnings and Precautions (5.4)].
1. Indikationen und Verwendung für Lamivudin- und Zidovudin-Tabletten
Lamivudin- und Zidovudin-Tabletten, eine Kombination aus zwei Nukleosidanaloga, sind in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln zur Behandlung einer Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus Typ 1 (HIV-1) indiziert.
2. Dosierung und Anwendung von Lamivudin- und Zidovudin-Tabletten
2.1 Empfohlene Dosierung für Erwachsene und Jugendliche
Die empfohlene Dosierung von Lamivudin- und Zidovudin-Tabletten bei HIV-1-infizierten Erwachsenen und Jugendlichen mit einem Gewicht von mindestens 30 kg beträgt 1 Tablette (enthält 150 mg Lamivudin und 300 mg Zidovudin), die zweimal täglich oral eingenommen wird.
2.2 Empfohlene Dosierung für pädiatrische Patienten
Die empfohlene Dosierung von Lamivudin- und Zidovudin-Tabletten mit Bruchkerbe für pädiatrische Patienten, die mehr als oder gleich 30 kg wiegen und für die eine feste orale Dosierungsform geeignet ist, beträgt 1 Tablette, die zweimal täglich oral verabreicht wird.
Vor der Verschreibung von Lamivudin- und Zidovudin-Tabletten sollte bei Kindern die Fähigkeit zum Schlucken von Tabletten untersucht werden. Wenn ein Kind nicht in der Lage ist, eine Lamivudin- und Zidovudin-Tablette zuverlässig zu schlucken, sollten die flüssigen oralen Formulierungen verschrieben werden: EPIVIR (Lamivudin) Lösung zum Einnehmen und RETROVIR (Zidovudin) Sirup.
2.3 Aufgrund fehlender Dosierungsanpassung nicht empfohlen
Da es sich bei Lamivudin und Zidovudin um Tabletten mit fester Dosierung handelt und die Dosis nicht angepasst werden kann, werden Lamivudin- und Zidovudin-Tabletten nicht empfohlen für:
• pädiatrische Patienten mit einem Gewicht unter 30 kg
[see Use in Specific Populations (8.4)].
• Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von weniger als 50 ml pro Minute
[see Use in Specific Populations (8.6)].
• Patienten mit Leberfunktionsstörung
[see Use in Specific Populations (8.7)].
• Patienten, bei denen dosislimitierende Nebenwirkungen auftreten.
Für diese Bevölkerungsgruppen stehen flüssige und feste orale Formulierungen der einzelnen Bestandteile von Lamivudin- und Zidovudin-Tabletten zur Verfügung
.
3. Darreichungsformen und Stärken
Lamivudin- und Zidovudin-Tabletten, USP, enthalten 150 mg Lamivudin und 300 mg Zidovudin. Es handelt sich um weiße, filmbeschichtete, kapselförmige Tabletten mit der Prägung „H“ und einer Bruchkerbe auf einer Seite und „2“ auf der anderen Seite.
4. Kontraindikationen
Lamivudin- und Zidovudin-Tabletten sind bei Patienten mit einer früheren Überempfindlichkeitsreaktion auf Lamivudin oder Zidovudin kontraindiziert.
5. Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen
5.1 Hämatologische Toxizität/Knochenmarksuppression
Zidovudin, ein Bestandteil von Lamivudin und Zidovudin-Tabletten, wurde mit hämatologischer Toxizität einschließlich Neutropenie und Anämie in Verbindung gebracht, insbesondere bei Patienten mit fortgeschrittener HIV-1-Erkrankung. Lamivudin- und Zidovudin-Tabletten sollten bei Patienten mit einer Knochenmarksschädigung, die durch eine Granulozytenzahl von weniger als 1.000 Zellen pro mm3 oder einen Hämoglobinwert von weniger als 9,5 Gramm pro dl nachgewiesen wird, mit Vorsicht angewendet werden
[see Adverse Reactions (6.1)].
Bei Patienten mit fortgeschrittener HIV-1-Erkrankung, die mit Lamivudin- und Zidovudin-Tabletten behandelt werden, werden häufige Blutbildkontrollen dringend empfohlen. Bei anderen HIV-1-infizierten Patienten werden regelmäßige Blutbildkontrollen empfohlen. Wenn sich eine Anämie oder Neutropenie entwickelt, kann eine Unterbrechung der Dosierung erforderlich sein.
5.2 Myopathie
Myopathie und Myositis mit pathologischen Veränderungen, die denen einer HIV-1-Erkrankung ähneln, wurden mit der längeren Anwendung von Zidovudin in Verbindung gebracht und können daher bei der Therapie mit Lamivudin und Zidovudin-Tabletten auftreten.
5.3 Laktatazidose und schwere Hepatomegalie mit Steatose
Bei der Anwendung der Nukleosidanaloga Lamivudin und Zidovudin (Bestandteile von Lamivudin und Zidovudin) wurde über Laktatazidose und schwere Hepatomegalie mit Steatose, einschließlich tödlicher Fälle, berichtet. Die Mehrzahl dieser Fälle betraf Frauen. Weibliches Geschlecht und Fettleibigkeit können Risikofaktoren für die Entwicklung einer Laktatazidose und einer schweren Hepatomegalie mit Steatose bei Patienten sein, die mit antiretroviralen Nukleosiden behandelt werden. Sehen Sie sich die vollständigen Verschreibungsinformationen für EPIVIR (Lamivudin) und RETROVIR (Zidovudin) an. Die Behandlung mit Lamivudin und Zidovudin-Tabletten sollte bei jedem Patienten unterbrochen werden, bei dem klinische oder Laborbefunde auftreten, die auf eine Laktatazidose oder eine ausgeprägte Hepatotoxizität hinweisen, zu der auch Hepatomegalie und Steatose gehören können, selbst wenn keine deutlichen Transaminase-Erhöhungen vorliegen. Laktatazidose und schwere Hepatomegalie mit Steatose, einschließlich tödlicher Fälle, wurden bei der Anwendung von Nukleosidanaloga, einschließlich Lamivudin und Zidovudin (Bestandteile von Lamivudin und Zidovudin-Tabletten), berichtet. Die Mehrzahl dieser Fälle betraf Frauen. Weibliches Geschlecht und Fettleibigkeit können Risikofaktoren für die Entwicklung einer Laktatazidose und einer schweren Hepatomegalie mit Steatose bei Patienten sein, die mit antiretroviralen Nukleosidanaloga behandelt werden. Sehen Sie sich die vollständigen Verschreibungsinformationen für EPIVIR (Lamivudin) und RETROVIR (Zidovudin) an. Die Behandlung mit Lamivudin und Zidovudin-Tabletten sollte bei jedem Patienten unterbrochen werden, bei dem klinische oder Laborbefunde auftreten, die auf eine Laktatazidose oder eine ausgeprägte Hepatotoxizität hinweisen, zu der auch Hepatomegalie und Steatose gehören können, selbst wenn keine deutlichen Transaminase-Erhöhungen vorliegen.
5.4 Patienten mit Hepatitis-B-Virus-Koinfektion
Exazerbationen einer Hepatitis nach der Behandlung
Nach Absetzen von Lamivudin traten klinische und laborchemische Hinweise auf Exazerbationen der Hepatitis auf. Sehen Sie sich die vollständigen Verschreibungsinformationen für EPIVIR (Lamivudin) an. Die Patienten sollten nach Beendigung der Behandlung mindestens mehrere Monate lang sowohl klinisch als auch labortechnisch engmaschig überwacht werden.
Auftreten von Lamivudin-resistentem HBV
Sicherheit und Wirksamkeit von Lamivudin zur Behandlung chronischer Hepatitis B bei Personen, die doppelt mit HIV-1 und HBV infiziert sind, sind nicht erwiesen. Bei HIV-1-infizierten Personen, die bei gleichzeitiger Infektion mit dem Hepatitis-B-Virus Lamivudin-haltige antiretrovirale Therapien erhalten hatten, wurde über das Auftreten von Hepatitis-B-Virusvarianten im Zusammenhang mit einer Resistenz gegen Lamivudin berichtet. Sehen Sie sich die vollständigen Verschreibungsinformationen für EPIVIR (Lamivudin) an.
5.5 Verwendung mit Interferon- und Ribavirin-basierten Therapien
Patienten, die Interferon alfa mit oder ohne Ribavirin sowie Lamivudin und Zidovudin-Tabletten erhalten, sollten engmaschig auf behandlungsbedingte Toxizitäten, insbesondere Leberdekompensation, Neutropenie und Anämie, überwacht werden. Sehen Sie sich die vollständigen Verschreibungsinformationen für EPIVIR (Lamivudin) und RETROVIR (Zidovudin) an. Das Absetzen von Lamivudin- und Zidovudin-Tabletten sollte als medizinisch angemessen angesehen werden. Eine Dosisreduktion oder das Absetzen von Interferon alfa, Ribavirin oder beiden sollte ebenfalls in Betracht gezogen werden, wenn eine Verschlechterung der klinischen Toxizität beobachtet wird, einschließlich Leberdekompensation (z. B. Child-Pugh größer als 6) (siehe vollständige Verschreibungsinformationen für Interferon und Ribavirin).
Bei HIV-1/HCV-koinfizierten Patienten, die Ribavirin und Zidovudin erhielten, wurde über eine Verschlimmerung der Anämie berichtet. Die gleichzeitige Anwendung von Ribavirin und Lamivudin- und Zidovudin-Tabletten wird nicht empfohlen.
5.6 Pankreatitis
Lamivudin- und Zidovudin-Tabletten sollten bei Patienten mit Pankreatitis in der Vorgeschichte oder anderen signifikanten Risikofaktoren für die Entwicklung einer Pankreatitis mit Vorsicht angewendet werden. Die Behandlung mit Lamivudin und Zidovudin-Tabletten sollte sofort abgebrochen werden, wenn klinische Anzeichen, Symptome oder Laboranomalien auftreten, die auf eine Pankreatitis hinweisen
[see Adverse Reactions (6.1)].
5.7 Immunrekonstitutionssyndrom
Bei Patienten, die mit einer antiretroviralen Kombinationstherapie, einschließlich Lamivudin und Zidovudin-Tabletten, behandelt wurden, wurde über ein Immunrekonstitutionssyndrom berichtet. Während der Anfangsphase einer antiretroviralen Kombinationsbehandlung kann es bei Patienten, deren Immunsystem reagiert, zu einer Entzündungsreaktion auf indolente oder persistierende opportunistische Infektionen (z. B
Mycobacterium avium-Infektion, Cytomegalovirus, Pneumocystis jirovecii Lungenentzündung [PCP]oder Tuberkulose), die möglicherweise eine weitere Untersuchung und Behandlung erforderlich machen.
Es wurde auch über das Auftreten von Autoimmunerkrankungen (wie Morbus Basedow, Polymyositis und Guillain-Barré-Syndrom) im Zusammenhang mit der Immunrekonstitution berichtet; Die Zeitspanne bis zum Auftreten ist jedoch unterschiedlicher und kann viele Monate nach Beginn der Behandlung auftreten.
5.8 Lipoatrophie
mit Zidovudin, einem Bestandteil von Lamivudin und Zidovudin-Tabletten, wurde mit einem Verlust von subkutanem Fett in Verbindung gebracht. Die Inzidenz und der Schweregrad der Lipoatrophie hängen mit der kumulativen Häufigkeit zusammen. Dieser Fettabbau, der sich am deutlichsten im Gesicht, an den Gliedmaßen und am Gesäß zeigt, ist möglicherweise nur teilweise reversibel und die Besserung kann nach der Umstellung auf eine Behandlung ohne Zidovudin Monate bis Jahre dauern. Patienten sollten während der Therapie mit Zidovudin-haltigen Produkten regelmäßig auf Anzeichen einer Lipoatrophie untersucht werden. Wenn möglich, sollte die Therapie bei Verdacht auf Lipoatrophie auf ein Behandlungsschema umgestellt werden. Die Behandlung mit Zidovudin, einem Bestandteil von Lamivudin und Zidovudin-Tabletten, wurde mit einem Verlust von subkutanem Fett in Verbindung gebracht. Häufigkeit und Schwere der Lipoatrophie hängen von der kumulativen Exposition ab. Dieser Fettabbau, der sich am deutlichsten im Gesicht, an den Gliedmaßen und am Gesäß zeigt, ist möglicherweise nur teilweise reversibel und die Besserung kann nach der Umstellung auf eine nicht Zidovudin enthaltende Therapie Monate bis Jahre dauern. Patienten sollten während der Therapie mit Zidovudin-haltigen Produkten regelmäßig auf Anzeichen einer Lipoatrophie untersucht werden. Wenn möglich, sollte die Therapie bei Verdacht auf Lipoatrophie auf ein alternatives Behandlungsschema umgestellt werden.
6. Nebenwirkungen/Nebenwirkungen
Die folgenden Nebenwirkungen werden in anderen Abschnitten der Kennzeichnung besprochen:
• Hämatologische Toxizität, einschließlich Neutropenie und Anämie
[see Boxed Warning, Warnings and Precautions (5.1)].
• Symptomatische Myopathie
[see Boxed Warning, Warnings and Precautions (5.2)].
• Laktatazidose und schwere Hepatomegalie mit Steatose
[see Boxed Warning, Warnings and Precautions (5.3)].
• Exazerbationen von Hepatitis B
[see Boxed Warning, Warnings and Precautions (5.4)].
• Leberdekompensation bei Patienten mit einer Koinfektion mit HIV-1 und Hepatitis C
[see Warnings and Precautions (5.5)].
• Verschlimmerung der Anämie bei HIV-1/HCV-koinfizierten Patienten, die Ribavirin und Zidovudin erhalten
[see Warnings and Precautions (5.5)].
• Pankreatitis
[see Warnings and Precautions (5.6)].
• Immunrekonstitutionssyndrom
[see Warnings and Precautions (5.7)].
• Lipoatrophie
[see Warnings and Precautions (5.8)].
6.1 Erfahrung in klinischen Studien
Da klinische Studien unter sehr unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, können die in klinischen Studien zu einem Arzneimittel beobachteten Nebenwirkungsraten nicht direkt mit den in klinischen Studien zu einem anderen Arzneimittel beobachteten Raten verglichen werden und spiegeln möglicherweise nicht die in der klinischen Praxis beobachteten Raten wider.
Lamivudin plus Zidovudin werden als separate Formulierungen verabreicht
In 4 randomisierten, kontrollierten Studien mit EPIVIR 300 mg pro Tag plus RETROVIR 600 mg pro Tag wurden die folgenden ausgewählten Nebenwirkungen und Laboranomalien beobachtet (Tabellen 1 und 2).
Tabelle 1. Ausgewählte klinische Nebenwirkungen (Häufigkeit größer oder gleich 5 %) in 4 kontrollierten klinischen Studien mit EPIVIR 300 mg pro Tag und RETROVIR 600 mg pro Tag
| Nebenwirkungen |
EPIVIR plus RETROVIR (n = 251) |
| Körper als Ganzes |
|
| Kopfschmerzen
|
35 %
|
| Unwohlsein und Müdigkeit
|
27 %
|
| Fieber oder Schüttelfrost
|
10 %
|
| Verdauungs |
|
| Brechreiz
Durchfall
|
33 %
18 %
|
| Übelkeit und Erbrechen
|
13 %
|
| Anorexie und/oder verminderter Appetit
|
10 %
|
| Bauchschmerzen
|
9 %
|
| Bauchkrämpfe
|
6 %
|
| Dyspepsie
|
5 %
|
| Nervöses System |
|
| Neuropathie
|
12 %
|
| Schlaflosigkeit und andere Schlafstörungen
|
11 %
|
| Schwindel
|
10 %
|
| Depressive Störungen
|
9 %
|
| Atemwege |
|
| Anzeichen und Symptome der Nase
|
20 %
|
| Husten
|
18 %
|
| Haut |
|
| Hautausschläge
|
9 %
|
| Bewegungsapparat |
|
| Schmerzen im Bewegungsapparat
|
12 %
|
| Myalgie
|
8 %
|
| Arthralgie
|
5 %
|
Pankreatitis wurde bei 9 der 2.613 erwachsenen Probanden (0,3 %) beobachtet, die EPIVIR in kontrollierten klinischen Studien erhielten
[see Warnings and Precautions (5.6)].
Ausgewählte Laboranomalien, die während der Therapie beobachtet wurden, sind in Tabelle 2 aufgeführt.
Tabelle 2. Häufigkeit ausgewählter Laboranomalien bei Erwachsenen in 4 kontrollierten klinischen Studien mit EPIVIR 300 mg pro Tag plus RETROVIR 600 mg pro Tag
A
| Prüfen (Anormales Niveau) |
EPIVIR plus RETROVIR % (n) |
| Neutropenie (ANC <750/mm
3)
|
7,2 % (237)
|
| Anämie (Hgb <8 g/dl) | 2,9 % (241)
|
| Thrombozytopenie (Blutplättchen <50.000/mm
3)
|
0,4 % (240)
|
| ALT (>5,0 x ULN)
|
3,7 % (241)
|
| AST (>5,0 x ULN)
|
1,7 % (241)
|
| Bilirubin (>2,5x ULN)
|
0,8 % (241)
|
| Amylase (>2,0 x ULN)
|
4,2 % (72)
|
ULN = Obergrenze des Normalwerts.
ANC = Absolute Neutrophilenzahl.
n = Anzahl der bewerteten Probanden.
A Die Häufigkeit dieser Laboranomalien war bei Probanden mit leichten Laboranomalien zu Studienbeginn höher.
6.2 Postmarketing-Erfahrung
Die folgenden Nebenwirkungen wurden während der Anwendung nach dem Inverkehrbringen festgestellt. Da diese Reaktionen freiwillig aus einer Population unbekannter Größe gemeldet werden, ist es nicht immer möglich, ihre Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen oder einen kausalen Zusammenhang mit der Arzneimittelexposition herzustellen.
Körper als Ganzes
Umverteilung/Ansammlung von Körperfett
[see Warnings and Precautions (5.8)].
Herz-Kreislauf
Kardiomyopathie.
Endokrine und metabolische
Gynäkomastie, Hyperglykämie.
Magen-Darm
Pigmentierung der Mundschleimhaut, Stomatitis.
Allgemein
Vaskulitis, Schwäche.
Hemisch und Lymphatisch
Anämie (einschließlich reiner Erythroblastopenie und unter Therapie fortschreitender Anämie), Lymphadenopathie, Splenomegalie.
Leber und Bauchspeicheldrüse
Laktatazidose und Lebersteatose, Pankreatitis, Exazerbationen von Hepatitis B nach der Behandlung
[see Boxed Warning, Warnings and Precautions (5.3), (5.4), (5.6)].
Überempfindlichkeit
Sensibilisierungsreaktionen (einschließlich Anaphylaxie), Urtikaria.
Bewegungsapparat
Muskelschwäche, CPK-Erhöhung, Rhabdomyolyse.
Nervös
Parästhesie, periphere Neuropathie, Krampfanfälle.
Atemwege
Ungewöhnliche Atemgeräusche/Pfeifen.
Haut
Alopezie, Erythema multiforme, Stevens-Johnson-Syndrom.
Um VERMÄCHTLICHE NEBENWIRKUNGEN zu melden, wenden Sie sich an AvKARE unter 1-855-361-3993; E-Mail an Drugsafety@avkare.com; oder bei der FDA unter 1-800-FDA-1088 oder www.fda.gov/medwatch.
7. Arzneimittelwechselwirkungen
• Mit Zidovudin antagonistische Mittel: Die gleichzeitige Anwendung sollte vermieden werden. (7.1)
• Hämatologische/knochenmarksuppressive/zytotoxische Wirkstoffe: Kann die hämatologische Toxizität von Zidovudin erhöhen. (7.1)
• Sorbitol: Die gleichzeitige Anwendung von Lamivudin und Sorbitol kann die Lamivudin-Konzentration verringern; Wenn möglich, vermeiden Sie eine chronische gleichzeitige Verabreichung. (7.2)
7.1 Zidovudin
Mit Zidovudin antagonistische Wirkstoffe
Die gleichzeitige Anwendung von Zidovudin mit den folgenden Arzneimitteln sollte vermieden werden, da eine antagonistische Beziehung nachgewiesen wurde
in vitro:
• Stavudin
• Doxorubicin
• Nukleosidanaloga, z. B. Ribavirin
Hämatologische/knochenmarksuppressive/zytotoxische Wirkstoffe
Die gleichzeitige Anwendung mit den folgenden Arzneimitteln kann die hämatologische Toxizität von Zidovudin erhöhen:
• Ganciclovir
• Interferon alfa
• Ribavirin
• Andere knochenmarksuppressive oder zytotoxische Wirkstoffe
7.2 Lamivudin
Sorbit
Die gleichzeitige Verabreichung von Einzeldosen von Lamivudin und Sorbitol führte zu einer dosisabhängigen Verringerung der Lamivudin-Exposition gegenüber Sorbitol. Vermeiden Sie nach Möglichkeit die Anwendung von Sorbitol-haltigen Arzneimitteln zusammen mit Lamivudin-haltigen Arzneimitteln
[see Clinical Pharmacology (12.3)].
8. Verwendung in bestimmten Populationen
8.1 Schwangerschaft
Schwangerschafts-ExpositionsregisterEs gibt ein Schwangerschaftsexpositionsregister, das die Schwangerschaftsergebnisse bei Frauen überwacht, die während der Schwangerschaft Lamivudin und Zidovudin ausgesetzt waren. Gesundheitsdienstleister werden aufgefordert, Patienten anzumelden, indem sie das Antiretroviral Pregnancy Registry (APR) unter 1-800-258-4263 anrufen.
Risikoübersicht
Die verfügbaren Daten des APR zeigen keinen Unterschied im Gesamtrisiko von Geburtsfehlern für Lamivudin oder Zidovudin im Vergleich zur Hintergrundrate für Geburtsfehler von 2,7 % in der Referenzpopulation des Metropolitan Atlanta Congenital Defects Program (MACDP) (siehe Daten). Der APR verwendet den MACDP als US-Referenzpopulation für Geburtsfehler in der Allgemeinbevölkerung. Das MACDP bewertet Frauen und Säuglinge aus einem begrenzten geografischen Gebiet und berücksichtigt nicht die Ergebnisse von Geburten, die in weniger als 20 Schwangerschaftswochen stattgefunden haben. Die Fehlgeburtsrate wird im effektiven Jahreszins nicht angegeben. Die geschätzte Hintergrundrate von Fehlgeburten bei klinisch anerkannten Schwangerschaften in der US-amerikanischen Allgemeinbevölkerung beträgt 15 bis 20 %. Das Hintergrundrisiko für schwere Geburtsfehler und Fehlgeburten für die angegebene Bevölkerungsgruppe ist unbekannt.
In Tierreproduktionsstudien führte die orale Verabreichung von Lamivudin an trächtige Kaninchen während der Organogenese zu einer Embryoletalität bei systemischer Exposition (AUC), die der empfohlenen klinischen Dosis ähnelte; Allerdings wurden bei oraler Verabreichung von Lamivudin an trächtige Ratten während der Organogenese bei Plasmakonzentrationen keine nachteiligen Auswirkungen auf die Entwicklung beobachtet (C
max) 35-fache der empfohlenen klinischen Dosis. Die orale Verabreichung von Zidovudin an weibliche Ratten vor der Paarung und während der Trächtigkeit führte bei Dosen, die zu einer systemischen Exposition (AUC) führten, die etwa 33-mal höher war als die Exposition bei der empfohlenen klinischen Dosis, zu Embryotoxizität. Nach oraler Verabreichung von Zidovudin an trächtige Ratten während der Organogenese in Dosen, die zu einer systemischen Exposition (AUC) führten, die etwa 117-mal höher war als die Exposition bei der empfohlenen klinischen Dosis, wurde jedoch keine Embryotoxizität beobachtet. Die orale Verabreichung von Zidovudin an trächtige Kaninchen während der Organogenese führte zu Embryotoxizität bei Dosen, die zu einer systemischen Exposition (AUC) führten, die etwa 108-mal höher war als die Exposition bei der empfohlenen klinischen Dosis. Bei Dosen, die zu einer systemischen Exposition (AUC) führten, die etwa 23-mal höher war als die Exposition bei der empfohlenen klinischen Dosis, wurde jedoch keine Embryotoxizität beobachtet
(siehe Daten).
Daten
Humandaten: Lamivudin: Basierend auf prospektiven Berichten an die APR über mehr als 11.000 Lamivudin-Expositionen während der Schwangerschaft, die zu Lebendgeburten führten (einschließlich über 4.500 Expositionen im ersten Trimester), gab es keinen Unterschied zwischen dem Gesamtrisiko von Geburtsfehlern bei Lamivudin und dem Hintergrund-Geburtsfehler Rate von 2,7 % in einer US-Referenzpopulation des MACDP. Die Prävalenz von Geburtsfehlern bei Lebendgeburten betrug 3,1 % (95 %-KI: 2,6 % bis 3,6 %) nach Exposition gegenüber Lamivudin-haltigen Therapien im ersten Trimester und 2,8 % (95 %-KI: 2,5 % bis 3,3 %) nach dem zweiten/dritten Trimester Exposition gegenüber Lamivudin-haltigen Therapien.
Die Pharmakokinetik von Lamivudin wurde in zwei klinischen Studien in Südafrika bei schwangeren Frauen untersucht. In der Studie wurde die Pharmakokinetik bei 16 Frauen in der 36. Schwangerschaftswoche unter Anwendung von 150 mg Lamivudin zweimal täglich mit Zidovudin, bei 10 Frauen in der 38. Schwangerschaftswoche unter Anwendung von 150 mg Lamivudin zweimal täglich mit Zidovudin und bei 10 Frauen in der 38. Schwangerschaftswoche unter Anwendung von 300 mg Lamivudin zweimal täglich untersucht täglich ohne andere antiretrovirale Medikamente. Diese Studien wurden weder konzipiert noch durchgeführt, um Wirksamkeitsinformationen zu liefern. Die Lamivudin-Konzentrationen waren in Serumproben von Müttern, Neugeborenen und Nabelschnurblut im Allgemeinen ähnlich. Bei einer Untergruppe von Probanden wurden Fruchtwasserproben nach einem natürlichen Blasensprung entnommen und bestätigten, dass Lamivudin beim Menschen die Plazenta passiert. Basierend auf begrenzten Daten bei der Entbindung waren die mittleren (Bereichs-)Fruchtwasserkonzentrationen von Lamivudin 3,9-fach (1,2 bis 12,8) höher als die gepaarten mütterlichen Serumkonzentrationen (n = 8).
Zidovudin: Basierend auf prospektiven Berichten an die APR über mehr als 13.000 Zidovudin-Expositionen während der Schwangerschaft, die zu Lebendgeburten führten (einschließlich über 4.000 Expositionen im ersten Trimester), gab es keinen Unterschied zwischen dem Gesamtrisiko von Geburtsfehlern für Zidovudin und dem Hintergrund-Geburtsfehler Rate von 2,7 % in einer US-Referenzpopulation des MACDP. Die Prävalenz von Geburtsfehlern bei Lebendgeburten betrug 3,2 % (95 %-KI: 2,7 % bis 3,8 %) nach Exposition gegenüber Zidovudin-haltigen Therapien im ersten Trimester und 2,8 % (95 %-KI: 2,5 % bis 3,2 %) nach dem zweiten/dritten Trimester Exposition gegenüber Zidovudin-haltigen Therapien.
Eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie wurde mit HIV-1-infizierten schwangeren Frauen durchgeführt, um den Nutzen von Zidovudin zur Prävention der Mutter-Fötal-HIV-1-Übertragung zu bestimmen. Die Behandlung mit Zidovudin während der Schwangerschaft reduzierte die Rate der mütterlich-fötalen HIV-1-Übertragung von 24,9 % bei Säuglingen von mit Placebo behandelten Müttern auf 7,8 % bei Säuglingen von mit Zidovudin behandelten Müttern. Es gab keine Unterschiede in den schwangerschaftsbedingten unerwünschten Ereignissen zwischen den Behandlungsgruppen. Von den 363 untersuchten Neugeborenen traten angeborene Anomalien mit ähnlicher Häufigkeit bei Neugeborenen von Müttern auf, die Zidovudin erhielten, und Neugeborenen von Müttern, die Placebo erhielten. Zu den beobachteten Anomalien gehörten Probleme bei der Embryogenese (vor der 14. Woche) oder sie wurden im Ultraschall vor oder unmittelbar nach Beginn der Studienmedikation erkannt
[see Clinical Studies (14.2)].
Es wurde gezeigt, dass Zidovudin die Plazenta passiert und die Konzentrationen im Plasma des Neugeborenen bei der Geburt im Wesentlichen denen im Plasma der Mutter bei der Entbindung entsprachen
[see Clinical Pharmacology (12.3)].
Tierdaten: Lamivudin: Lamivudin wurde oral an trächtige Ratten (90, 600 und 4.000 mg pro kg und Tag) und Kaninchen (90, 300 und 1.000 mg pro kg und Tag sowie 15, 40 und 90 mg) verabreicht pro kg und Tag) während der Organogenese (an den Trächtigkeitstagen 7 bis 16). [rat] und 8 bis 20 [rabbit]). Bei Ratten und Kaninchen wurden bei Dosen, die zu Plasmakonzentrationen führten, keine Hinweise auf fetale Missbildungen aufgrund von Lamivudin beobachtet (C
max) etwa 35-mal höher als die menschliche Exposition bei der empfohlenen Tagesdosis. Hinweise auf eine frühe Embryoletalität wurden beim Kaninchen bei Systemexpositionen (AUC) beobachtet, die denen beim Menschen ähnelten, bei der Ratte gab es jedoch bei Plasmakonzentrationen (C
max) 35-mal höher als die menschliche Exposition bei der empfohlenen Tagesdosis. Studien an trächtigen Ratten zeigten, dass Lamivudin über die Plazenta auf den Fötus übertragen wird. In der Fruchtbarkeits-/prä- und postnatalen Entwicklungsstudie an Ratten wurde Lamivudin oral in Dosen von 180, 900 und 4.000 mg pro kg und Tag verabreicht (von vor der Paarung bis zum 20. postnatalen Tag). In der Studie wurde die Entwicklung der Nachkommen, einschließlich Fruchtbarkeit und Fortpflanzungsleistung, durch die Verabreichung von Lamivudin an die Mutter nicht beeinträchtigt.
Zidovudin: Eine Studie an trächtigen Ratten (bei 50, 150 oder 450 mg pro kg pro Tag, beginnend 26 Tage vor der Paarung über die Trächtigkeit bis zum 21. postnatalen Tag) zeigte eine erhöhte fetale Resorption bei Dosen, die zu systemischen Expositionen (AUC) führten, die etwa 33-mal höher waren als die Exposition in der empfohlenen Tagesdosis für den Menschen (300 mg zweimal täglich). Allerdings wurden in einer oralen embryo-fetalen Entwicklungsstudie an Ratten (bei 125, 250 oder 500 mg pro kg und Tag an den Trächtigkeitstagen 6 bis 15) keine fetalen Resorptionen bei Dosen beobachtet, die etwa das 117-fache einer systemischen Exposition (AUC) erzeugten höher als die Exposition bei der empfohlenen täglichen menschlichen Dosis. Eine orale embryo-fetale Entwicklungsstudie an Kaninchen (bei 75, 150 oder 500 mg pro kg und Tag am 6. bis 18. Trächtigkeitstag) zeigte eine erhöhte fetale Resorption bei der Dosis von 500 mg pro kg und Tag, die zu systemischen Reaktionen führte Expositionen (AUC) etwa 108-mal höher als die Exposition bei der empfohlenen täglichen menschlichen Dosis; Bei Dosen bis zu 150 mg pro kg und Tag wurden jedoch keine fetalen Resorptionen festgestellt, was zu einer systemischen Exposition (AUC) führte, die etwa 23-mal höher war als die Exposition bei der empfohlenen täglichen menschlichen Dosis. Diese oralen embryo-fetalen Entwicklungsstudien an Ratten und Kaninchen ergaben unter Zidovudin keine Hinweise auf fetale Missbildungen. In einer anderen Entwicklungstoxizitätsstudie zeigten trächtige Ratten (mit einer Dosis von 3.000 mg pro kg und Tag vom 6. bis 15. Tag der Trächtigkeit) eine deutliche maternale Toxizität und eine erhöhte Inzidenz fetaler Missbildungen bei Expositionen, die mehr als das 300-fache der empfohlenen täglichen menschlichen Dosis basierend auf der AUC betrugen . Bei Dosen bis zu 600 mg pro kg und Tag traten jedoch keine Anzeichen fetaler Missbildungen auf.
8.2 Stillzeit
Risikoübersicht
Die Centers for Disease Control and Prevention empfehlen HIV-1-infizierten Müttern in den Vereinigten Staaten, ihre Säuglinge nicht zu stillen, um das Risiko einer postnatalen Übertragung einer HIV-1-Infektion zu vermeiden. Lamivudin und Zidovudin kommen in der Muttermilch vor. Es liegen keine Informationen über die Auswirkungen von Lamivudin oder Zidovudin auf den gestillten Säugling oder die Auswirkungen der Arzneimittel auf die Milchproduktion vor. Wegen der Möglichkeit (1) einer HIV-1-Übertragung (bei HIV-negativen Säuglingen), (2) der Entwicklung einer Virusresistenz (bei HIV-positiven Säuglingen) und (3) schwerwiegender Nebenwirkungen bei gestillten Säuglingen weisen Sie Mütter an, dies nicht zu tun Stillen Sie, wenn Sie Lamivudin und Zidovudin erhalten.
8.4 Pädiatrische Verwendung
Die Anwendung von Lamivudin- und Zidovudin-Tabletten bei pädiatrischen Patienten mit einem Gewicht unter 30 kg wird nicht empfohlen, da es sich um Kombinationstabletten mit fester Dosierung handelt, die nicht an diese Patientengruppe angepasst werden können
[see Dosage and Administration (2.2)].
8.5 Geriatrische Verwendung
Klinische Studien mit Lamivudin- und Zidovudin-Tabletten umfassten nicht genügend Probanden ab 65 Jahren, um festzustellen, ob diese anders ansprechen als jüngere Probanden. Im Allgemeinen ist bei der Verabreichung von Lamivudin- und Zidovudin-Tabletten an ältere Patienten Vorsicht geboten, da eine verminderte Leber-, Nieren- oder Herzfunktion sowie Begleiterkrankungen oder andere medikamentöse Therapien häufiger auftreten
[see Clinical Pharmacology (12.3)].
8.6 Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
Lamivudin und Zidovudin Tabletten werden nicht für Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von weniger als 50 ml pro Minute empfohlen, da es sich bei Lamivudin und Zidovudin Tabletten um eine Fixdosiskombination handelt und die Dosierung der einzelnen Komponenten nicht angepasst werden kann. Wenn bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion eine Dosisreduktion der Lamivudin- oder Zidovudin-Komponenten von Lamivudin und Zidovudin-Tabletten erforderlich ist, sollten die einzelnen Komponenten verwendet werden
[see Dosage and Administration (2.3), Clinical Pharmacology (12.3)].
8.7 Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion
Bei den Tabletten Lamivudin und Zidovudin handelt es sich um eine Fixdosis-Kombination und die Dosierung der einzelnen Bestandteile kann nicht angepasst werden. Zidovudin wird hauptsächlich durch den Leberstoffwechsel ausgeschieden und die Zidovudin-Konzentrationen sind bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion erhöht, was das Risiko einer hämatologischen Toxizität erhöhen kann. Eine häufige Überwachung hämatologischer Toxizitäten wird empfohlen.
10. Überdosierung
Es gibt keine bekannte spezifische Behandlung für eine Überdosierung mit Lamivudin- und Zidovudin-Tabletten. Im Falle einer Überdosierung sollte der Patient überwacht und bei Bedarf eine unterstützende Standardbehandlung durchgeführt werden.
Lamivudin
Da eine vernachlässigbare Menge Lamivudin durch (4-stündige) Hämodialyse, kontinuierliche ambulante Peritonealdialyse und automatisierte Peritonealdialyse entfernt wurde, ist nicht bekannt, ob eine kontinuierliche Hämodialyse im Falle einer Lamivudin-Überdosierung einen klinischen Nutzen bringen würde.
Zidovudin
Bei pädiatrischen Patienten und Erwachsenen wurde über akute Überdosierungen von Zidovudin berichtet. Dabei handelte es sich um Belastungen bis zu 50 Gramm. Nach einer akuten Überdosierung mit Zidovudin wurden keine spezifischen Symptome oder Anzeichen festgestellt, abgesehen von den aufgeführten unerwünschten Ereignissen wie Müdigkeit, Kopfschmerzen, Erbrechen und gelegentlichen Berichten über hämatologische Störungen. Die Patienten erholten sich ohne bleibende Folgen. Hämodialyse und Peritonealdialyse scheinen einen vernachlässigbaren Einfluss auf die Entfernung von Zidovudin zu haben, während die Eliminierung seines primären Metaboliten, 3′-Azido-3′-desoxy-5′-O-β-D-glucopyranuronosylthymidin (GZDV), verstärkt wird.
11. Beschreibung der Lamivudin- und Zidovudin-Tabletten
Lamivudin- und Zidovudin-Tabletten, USP, sind Kombinationstabletten, die Lamivudin und Zidovudin enthalten. Lamivudin (EPIVIR) und Zidovudin (RETROVIR, Azidothymidin, AZT oder ZDV) sind synthetische Nukleosidanaloga mit Aktivität gegen HIV-1.
Lamivudin- und Zidovudin-Tabletten, USP, sind zur oralen Verabreichung bestimmt. Jede Filmtablette enthält 150 mg Lamivudin, USP, 300 mg Zidovudin, USP und die inaktiven Bestandteile mikrokristalline Cellulose, Natriumstärkeglycolat, kolloidales Siliciumdioxid, Magnesiumstearat und Opadry White (Hypromellose, Polyethylenglycol, Polysorbat 80 und Titan). Kohlendioxid).
Lamivudin
Der chemische Name von Lamivudin lautet (2R,cis)-4-amino-1-(2-hydroxymethyl-1,3-oxathiolan-5-yl)-(1H)-pyrimidin-2-on. Lamivudin ist das (-)-Enantiomer eines Didesoxyanalogons von Cytidin. Lamivudin wird auch als (-)2′,3′-Didesoxy, 3′-Thiacytidin bezeichnet. Es hat die Summenformel C8H11N303S und ein Molekulargewicht von 229,26. Es hat die folgende Strukturformel:
Lamivudin USP ist ein weißer bis cremefarbener kristalliner Feststoff mit einer Löslichkeit von etwa 70 mg/ml in Wasser bei 20 °C.
Zidovudin
Der chemische Name von Zidovudin ist 3′-Azido-3′-desoxythymidin. Es hat die Summenformel C
10H
13N
5Ö
4 und ein Molekulargewicht von 267,24. Es hat die folgende Strukturformel:
Zidovudin USP ist ein weißer bis beigefarbener, geruchloser, kristalliner Feststoff mit einer Löslichkeit von 20,1 mg/ml in Wasser bei 25 °C.
Erfüllt den USP-Auflösungstest 2.
12. Lamivudin- und Zidovudin-Tabletten – Klinische Pharmakologie
12.1 Wirkmechanismus
Lamivudin- und Zidovudin-Tabletten sind antiretrovirale Wirkstoffe
[see Microbiology (12.4)].
12.3 Pharmakokinetik
Pharmakokinetik bei Erwachsenen
Eine Lamivudin- und Zidovudin-Tablette war bioäquivalent zu 1 EPIVIR-Tablette (150 mg) plus 1 RETROVIR-Tablette (300 mg) nach einmaliger Verabreichung an nüchterne gesunde Probanden (n = 24).
Lamivudin: Nach oraler Verabreichung wird Lamivudin schnell resorbiert und umfassend verteilt. Die Bindung an Plasmaprotein ist gering. Ungefähr 70 % einer intravenösen Dosis Lamivudin werden als unveränderter Wirkstoff im Urin wiedergefunden. Der Metabolismus von Lamivudin ist ein geringer Ausscheidungsweg (ungefähr 5 % einer oralen Dosis nach 12 Stunden). Beim Menschen ist der einzige bekannte Metabolit der Trans-Sulfoxid-Metabolit (ungefähr 5 % einer oralen Dosis nach 12 Stunden).
Zidovudin: Nach oraler Verabreichung wird Zidovudin schnell resorbiert und umfassend verteilt. Die Bindung an Plasmaprotein ist gering. Zidovudin wird hauptsächlich durch den Leberstoffwechsel ausgeschieden. Der Hauptmetabolit von Zidovudin ist GZDV. Die Fläche unter der Kurve (AUC) von GZDV ist etwa dreifach größer als die AUC von Zidovudin. Nach oraler Gabe macht die Urinausscheidung von Zidovudin und GZDV 14 % bzw. 74 % der Dosis aus. Ein zweiter Metabolit, 3′-Amino-3′-desoxythymidin (AMT), wurde im Plasma identifiziert. Die AMT-AUC betrug ein Fünftel der Zidovudin-AUC.
Beim Menschen werden Lamivudin und Zidovudin nicht signifikant durch Cytochrom-P450-Enzyme metabolisiert.
Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Lamivudin und Zidovudin bei nüchternen Probanden sind in Tabelle 3 zusammengefasst.
Tabelle 3. Pharmakokinetische Parametera für Lamivudin und Zidovudin bei Erwachsenen
| Parameter
|
Lamivudin
|
Zidovudin
|
||
| Orale Bioverfügbarkeit (%)
|
86 ± 16
|
n = 12
|
64 ± 10
|
n = 5
|
| Scheinbares Volumen von
Verteilung (L/kg)
|
1,3 ± 0,4
|
n = 20
|
1,6 ± 0,6
|
n = 8
|
| Plasmaproteinbindung (%)
|
<36 |
|
<38 |
|
| Liquor:Plasma-Verhältnis
B |
0,12
[0.04 to 0.47]
|
n = 38
C |
0,60
[0.04 to 2.62]
|
n = 39
D |
| Systemische Clearance (l/h/kg)
|
0,33 ± 0,06
|
n = 20
|
1,6 ± 0,6
|
n = 6
|
| Nierenclearance (l/h/kg)
|
0,22 ± 0,06
|
n = 20
|
0,34 ± 0,05
|
n = 9
|
| Eliminationshalbwertszeit (h)
e |
5 bis 7
|
|
0,5 bis 3
|
|
aDaten werden als Mittelwert ± Standardabweichung dargestellt, sofern nicht anders angegeben.
bMedian [range].
cKinder.
dErwachsene.
eUngefähre Reichweite.
Einfluss von Nahrungsmitteln auf die Aufnahme von Lamivudin und Zidovudin-Tabletten: Lamivudin- und Zidovudin-Tabletten können mit oder ohne Nahrung eingenommen werden. Die AUC von Lamivudin und Zidovudin nach Einnahme einer Lamivudin- und Zidovudin-Tablette zusammen mit einer Mahlzeit war im Vergleich zu nüchternen gesunden Probanden ähnlich (n = 24).
Spezifische Populationen
Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion: Lamivudin- und Zidovudin-Tablette: Die Auswirkung einer Nierenfunktionsstörung auf die Kombination von Lamivudin und Zidovudin wurde nicht untersucht (siehe US-Verschreibungsinformationen für die einzelnen Lamivudin- und Zidovudin-Komponenten).
Patienten mit Leberfunktionsstörung: Lamivudin- und Zidovudin-Tablette: Die Auswirkung einer Leberfunktionsstörung auf die Kombination von Lamivudin und Zidovudin wurde nicht untersucht (siehe US-Verschreibungsinformationen für die einzelnen Lamivudin- und Zidovudin-Komponenten).
Schwangere Frauen: Lamivudin: Die Pharmakokinetik von Lamivudin wurde in zwei klinischen Studien in Südafrika bei 36 schwangeren Frauen untersucht. Die Pharmakokinetik von Lamivudin bei schwangeren Frauen ähnelte derjenigen bei nicht schwangeren Erwachsenen und bei Frauen nach der Geburt. Die Lamivudin-Konzentrationen waren in Serumproben von Müttern, Neugeborenen und Nabelschnurblut im Allgemeinen ähnlich.
Zidovudin: Die Pharmakokinetik von Zidovudin wurde in einer Phase-1-Studie mit 8 Frauen im letzten Schwangerschaftstrimester untersucht. Die Pharmakokinetik von Zidovudin war derjenigen von nicht schwangeren Erwachsenen ähnlich. In Übereinstimmung mit der passiven Übertragung des Arzneimittels durch die Plazenta entsprachen die Zidovudin-Konzentrationen im Plasma des Neugeborenen bei der Geburt im Wesentlichen denen im Plasma der Mutter bei der Entbindung.
Obwohl nur begrenzte Daten vorliegen, schien die Methadon-Erhaltungstherapie bei 5 schwangeren Frauen die Pharmakokinetik von Zidovudin nicht zu verändern.
Geriatrische Patienten: Die Pharmakokinetik von Lamivudin und Zidovudin wurde bei Personen über 65 Jahren nicht untersucht.
Männliche und weibliche Patienten: Basierend auf den verfügbaren Informationen, die für jede einzelne Komponente analysiert wurden, gibt es keine signifikanten oder klinisch relevanten geschlechtsspezifischen Unterschiede in der Pharmakokinetik der einzelnen Komponenten (Lamivudin oder Zidovudin).
Rassengruppen: Lamivudin: Basierend auf den verfügbaren Informationen, die für die einzelnen Lamivudin-Komponenten analysiert wurden, gibt es keine signifikanten oder klinisch relevanten Rassenunterschiede in der Pharmakokinetik von Lamivudin.
Zidovudin: Die Pharmakokinetik von Zidovudin in Bezug auf die Rasse wurde nicht bestimmt.
Studien zu Arzneimittelwechselwirkungen
Es wurden keine Studien zu Arzneimittelwechselwirkungen mit Lamivudin- und Zidovudin-Tabletten durchgeführt.
Lamivudin und Zidovudin: Bei 12 asymptomatischen HIV-1-infizierten erwachsenen Probanden, denen eine Einzeldosis Zidovudin (200 mg) in Kombination mit mehreren Dosen Lamivudin (300 mg alle 12 Stunden) verabreicht wurde, wurden keine klinisch signifikanten Veränderungen der Pharmakokinetik von Lamivudin oder Zidovudin beobachtet.
Interferon Alfa: In einer Studie mit 19 gesunden männlichen Probanden gab es keine signifikante pharmakokinetische Wechselwirkung zwischen Lamivudin und Interferon alfa.
Ribavirin:In vitro Daten deuten darauf hin, dass Ribavirin die Phosphorylierung von Lamivudin, Stavudin und Zidovudin reduziert. Es wurden jedoch keine pharmakokinetischen (z. B. Plasmakonzentrationen oder intrazelluläre triphosphorylierte aktive Metabolitenkonzentrationen) oder pharmakodynamischen (z. B. Verlust der virologischen Unterdrückung von HIV-1/HCV) Wechselwirkungen beobachtet, wenn Ribavirin und Lamivudin (n = 18), Stavudin (n = 10) oder Zidovudin (n = 6) wurden im Rahmen einer Kombinationstherapie mit HIV-1/HCV-koinfizierten Personen gleichzeitig verabreicht.
Sorbitol (Hilfsstoff): Lamivudin- und Sorbitol-Lösungen wurden 16 gesunden erwachsenen Probanden in einer offenen Crossover-Studie mit randomisierter Sequenz und 4 Perioden gleichzeitig verabreicht. Jeder Proband erhielt eine Einzeldosis von 300 mg Lamivudin-Lösung zum Einnehmen allein oder zusammen mit einer Einzeldosis von 3,2 Gramm, 10,2 Gramm oder 13,4 Gramm Sorbitol in Lösung. Die gleichzeitige Anwendung von Lamivudin mit Sorbitol führte zu einer dosisabhängigen Abnahme der AUC (0–24) um 20 %, 39 % und 44 %. 14 %, 32 % und 36 % im AUC(∞); und 28 %, 52 % bzw. 55 % bei der Cmax: von Lamivudin.
Tabelle 4 enthält Informationen zu Arzneimittelwechselwirkungen für die einzelnen Bestandteile der Lamivudin- und Zidovudin-Tablette.
Tabelle 4. Wirkung gleichzeitig verabreichter Arzneimittel auf die AUC von Lamivudin und Zidovudin
A
| Gleichzeitig verabreichtes Medikament und Dosis |
Medikament und Dosis |
N |
Konzentrationen von Lamivudin oder Zidovudin |
Konzentration der gleichzeitig verabreichten Arzneimittel |
|
| AUC |
Variabilität |
||||
| Nelfinavir
750 mg alle 8 hx 7 to 10 Tage
|
Lamivudin einzeln
150 mg
|
11
|
↑10%
|
95 %-KI:
1 % bis 20 %
|
«
|
| Trimethoprim 160 mg/ Sulfamethoxazol
800 mg täglich x 5 Tage
|
Lamivudin einzeln
300 mg
|
14
|
↑43%
|
90 %-KI:
32 % bis 55 %
|
«
|
| Atovaquon
750 mg alle 12 Stunden mit Essen
|
Zidovudin 200 mg alle
8 Std
|
14
|
↑31%
|
Reichweite:
23 % bis 78 % B |
«
|
| Clarithromycin
500 mg zweimal täglich
|
Zidovudin 100 mg alle 4 hx 7 Tage
|
4
|
¯ 12 %
|
Reichweite:
¯34 % bis ↑14 %
|
Nicht gemeldet
|
| Fluconazol
400 mg täglich
|
Zidovudin 200 mg alle
8 Std
|
12
|
↑74%
|
95 %-KI:
54 % bis 98 %
|
Nicht gemeldet
|
| Methadon
30 bis 90 mg täglich
|
Zidovudin 200 mg alle
4 Std
|
9
|
↑43%
|
Reichweite:
16 % bis 64 % B |
«
|
| Nelfinavir
750 mg alle 8 h x 7 bis 10 Tage
|
Zidovudin Single
200 mg
|
11
|
¯ 35 %
|
Reichweite:
28 % bis 41 %
|
«
|
| Probenecid
500 mg alle 6 Stunden x 2 Tage
|
Zidovudin 2 mg/kg alle
8 Stunden x 3 Tage
|
3
|
106 %
|
Reichweite:
100 % bis 170 % B |
Nicht beurteilt
|
| Rifampin
600 mg täglich x 14 Tage
|
Zidovudin 200 mg alle
8 hx 14 Tage
|
8
|
¯ 47 %
|
90 %-KI:
41 % bis 53 %
|
Nicht beurteilt
|
| Ritonavir
300 mg alle 6 Stunden 4 Tage
|
Zidovudin 200 mg alle
8 Stunden x 4 Tage
|
9
|
¯ 25 %
|
95 %-KI:
15 % bis 34 %
|
«
|
| Valproinsäure
250 mg oder 500 mg alle 8 Stunden x 4 Tage
|
Zidovudin 100 mg alle
8 Std x 4 Tage
|
6
|
80 %
|
Reichweite:
64 % bis 130 % B |
Nicht beurteilt
|
↑ = Erhöhen; = Abnahme; ↔ = Keine wesentliche Änderung; AUC = Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve; CI = Konfidenzintervall.
a Diese Tabelle ist nicht vollständig.
b Geschätzter Bereich der prozentualen Differenz.
12.4 Mikrobiologie
Wirkmechanismus
Lamivudin: Lamivudin ist ein synthetisches Nukleosidanalogon. Intrazellulär wird Lamivudin zu seinem aktiven 5′-Triphosphat-Metaboliten Lamivudintriphosphat (3TC-TP) phosphoryliert. Der Hauptwirkungsmechanismus von 3TC-TP ist die Hemmung der Reverse Transkriptase (RT) über den DNA-Kettenabbruch nach Einbau des Nukleotidanalogons.
Zidovudin: Zidovudin ist ein synthetisches Nukleosidanalogon. Intrazellulär wird Zidovudin zu seinem aktiven 5′-Triphosphat-Metaboliten Zidovudintriphosphat (ZDV – TP) phosphoryliert. Der Hauptwirkungsmechanismus von ZDV-TP ist die Hemmung der RT über den DNA-Kettenabbruch nach Einbau des Nukleotidanalogons.
Antivirale Aktivität
Lamivudin plus Zidovudin: In HIV-1-infizierten MT-4-Zellen wirkte Lamivudin in Kombination mit Zidovudin in verschiedenen Verhältnissen nicht antagonistisch.
Lamivudin: Die antivirale Aktivität von Lamivudin gegen HIV-1 wurde in einer Reihe von Zelllinien, einschließlich Monozyten und frischen menschlichen peripheren Blutlymphozyten (PBMCs), mithilfe von Standard-Empfindlichkeitstests bewertet. EC
50 Die Werte lagen im Bereich von 0,003 bis 15 Mikromol (1 Mikromol = 0,23 Mikrogramm pro ml). Der mittlere EC
50 Die Werte für Lamivudin betrugen 60 nM (Bereich: 20 bis 70 nM), 35 nM (Bereich: 30 bis 40 nM), 30 nM (Bereich: 20 bis 90 nM), 20 nM (Bereich: 3 bis 40 nM), 30 nM (Bereich: 1 bis 60 nM), 30 nM (Bereich: 20 bis 70 nM), 30 nM (Bereich: 3 bis 70 nM) und 30 nM (Bereich: 20 bis 90 nM) gegen HIV-1-Clades AG und Gruppe O-Viren (n = 3 außer n = 2 für Klade B). Die EC50-Werte gegen HIV-2-Isolate (n = 4) lagen in PBMCs zwischen 0,003 und 0,120 Mikromol. Ribavirin (50 microM), das zur Behandlung einer chronischen HCV-Infektion eingesetzt wird, verringerte die Anti-HIV-1-Aktivität von Lamivudin in MT-4-Zellen um das 3,5-Fache.
Zidovudin: Die antivirale Aktivität von Zidovudin gegen HIV-1 wurde in einer Reihe von Zelllinien untersucht, darunter Monozyten und frische menschliche periphere Blutlymphozyten. Die EG
50 und EC
90 Die Werte für Zidovudin betrugen 0,01 bis 0,49 Mikromol (1 Mikromol = 0,27 Mikrogramm pro ml) bzw. 0,1 bis 9 Mikromol. HIV-1 von therapienaiven Probanden ohne mit Resistenzen verbundene Aminosäuresubstitutionen ergab einen mittleren EC
50 Werte von 0,011 MikroM (Bereich: 0,005 bis 0,110 MikroM) von Virco (n = 92 Basisproben) und 0,0017 MikroM (Bereich: 0,006 bis 0,0340 MikroM) von Monogram Biosciences (n = 135 Basisproben). Die EG
50 Die Werte von Zidovudin gegen verschiedene HIV-1-Kladen (AG) lagen zwischen 0,00018 und 0,02 Mikromol und gegen HIV-2-Isolate zwischen 0,00049 und 0,004 Mikromol. Es wurde festgestellt, dass Ribavirin die Phosphorylierung von Zidovudin in Zellkulturen hemmt.
Weder Lamivudin noch Zidovudin wirkten antagonistisch gegenüber getesteten Anti-HIV-Wirkstoffen, mit Ausnahme von Stavudin, wo in Zellkulturen eine antagonistische Beziehung zu Zidovudin nachgewiesen wurde. Sehen Sie sich die vollständigen Verschreibungsinformationen für EPIVIR (Lamivudin) und RETROVIR (Zidovudin) an.
Widerstand
Bei Probanden, die eine Lamivudin-Monotherapie oder eine Kombinationstherapie mit Lamivudin plus Zidovudin erhielten, entwickelten die HIV-1-Isolate der meisten Probanden innerhalb von 12 Wochen eine phänotypische und genotypische Resistenz gegen Lamivudin.
HIV-1-Stämme, die sowohl gegen Lamivudin als auch gegen Zidovudin resistent sind, wurden bei Probanden nach längerer Lamivudin/Zidovudin-Therapie isoliert. Die doppelte Resistenz erforderte das Vorhandensein mehrerer Aminosäuresubstitutionen, von denen G333E möglicherweise die wichtigste ist. Die Häufigkeit einer Doppelresistenz und die Dauer der erforderlichen Kombinationstherapie, bevor eine Doppelresistenz auftritt, sind unbekannt.
Lamivudin: Lamivudin-resistente Isolate von HIV-1 wurden in Zellkulturen selektiert und auch von Personen gewonnen, die mit Lamivudin oder Lamivudin plus Zidovudin behandelt wurden. Die genotypische Analyse von Isolaten, die in Zellkulturen ausgewählt und aus mit Lamivudin behandelten Probanden gewonnen wurden, zeigte, dass die Resistenz auf einer spezifischen Aminosäuresubstitution in der HIV-1-Reverse-Transkriptase am Codon 184 beruhte, die das Methionin entweder durch Valin oder Isoleucin ersetzte (M184V/I). .
Zidovudin: HIV-1-Isolate mit verringerter Empfindlichkeit gegenüber Zidovudin wurden in Zellkulturen ausgewählt und auch von mit Zidovudin behandelten Personen gewonnen. Genotypische Analysen der in Zellkulturen ausgewählten und aus mit Zidovudin behandelten Probanden gewonnenen Isolate zeigten Substitutionen der Thymidin-Analogon-Mutation (TAM) in HIV-1 RT (M41L, D67N, K70R, L210W, T215Y oder F und K219E/R/H/Q). /N), die Zidovudin-Resistenz verleihen. Im Allgemeinen waren höhere Resistenzniveaus mit einer größeren Anzahl von Substitutionen verbunden.
Bei einigen Probanden, die zu Studienbeginn ein Zidovudin-resistentes Virus aufwiesen, wurde die phänotypische Empfindlichkeit gegenüber Zidovudin durch eine 12-wöchige Behandlung mit Lamivudin und Zidovudin wiederhergestellt.
Kreuzwiderstand
Unter NRTIs wurde eine Kreuzresistenz beobachtet. Über Kreuzresistenzen zwischen Lamivudin und Zidovudin wurde nicht berichtet. Bei einigen Patienten, die mit Lamivudin allein oder in Kombination mit Zidovudin behandelt wurden, traten Isolate mit einer Substitution am Codon 184 auf, die eine Resistenz gegen Lamivudin verleiht.
TAM-Substitutionen werden durch Zidovudin selektiert und führen zu einer Kreuzresistenz gegen Abacavir, Didanosin, Stavudin und Tenofovir.
13. Nichtklinische Toxikologie
13.1 Karzinogenese und Mutagenese sowie Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit
Karzinogenität
Lamivudin: Langfristige Karzinogenitätsstudien mit Lamivudin an Mäusen und Ratten ergaben keine Hinweise auf ein krebserzeugendes Potenzial bei Expositionen, die bis zum 10-fachen (Mäuse) bzw. 58-fachen (Ratten) der menschlichen Exposition bei der empfohlenen Dosis von 300 mg betrugen.
Zidovudin: Zidovudin wurde getrennten Gruppen von Mäusen und Ratten (60 Weibchen und 60 Männchen in jeder Gruppe) in drei Dosierungen oral verabreicht. Die anfänglichen einzelnen Tagesdosen betrugen 30, 60 und 120 mg pro kg und Tag bei Mäusen und 80, 220 und 600 mg pro kg und Tag bei Ratten. Bei Mäusen wurden die Dosen aufgrund der behandlungsbedingten Anämie nach dem 90. Tag auf 20, 30 und 40 mg pro kg und Tag reduziert, während bei Ratten nur die hohe Dosis am 91. Tag auf 450 mg pro kg und Tag und dann auf reduziert wurde 300 mg pro kg und Tag am Tag 279.
Bei Mäusen traten bei Tieren, denen die höchste Dosis verabreicht wurde, 7 spät (nach 19 Monaten) auftretende vaginale Neoplasien (5 nicht metastasierende Plattenepithelkarzinome, 1 Plattenepithelpapillom und 1 Plattenepithelpolyp) auf. Ein spät auftretendes Plattenepithelpapillom trat in der Vagina eines Tieres mit mittlerer Dosis auf. Bei der niedrigsten Dosis wurden keine Vaginaltumoren gefunden.
Bei Ratten traten bei Tieren, denen die höchste Dosis verabreicht wurde, zwei spät (nach 20 Monaten) nicht metastasierende vaginale Plattenepithelkarzinome auf. Bei der niedrigen oder mittleren Dosis traten bei Ratten keine Vaginaltumoren auf. Bei beiden Geschlechtern und beider Spezies wurden keine weiteren arzneimittelbedingten Tumoren beobachtet.
Bei Dosen, die bei Mäusen und Ratten zu Tumoren führten, betrug die geschätzte Arzneimittelexposition (gemessen anhand der AUC) etwa das Dreifache (Maus) bzw. das 24-fache (Ratte) der geschätzten Exposition des Menschen bei der empfohlenen therapeutischen Dosis von 100 mg alle 4 Stunden.
Es ist nicht bekannt, wie aussagekräftig die Ergebnisse von Karzinogenitätsstudien an Nagetieren für den Menschen sein können.
Mutagenität
Lamivudin: Lamivudin erwies sich in einem L5178Y-Maus-Lymphom-Test als mutagen und in einem zytogenetischen Test mit kultivierten menschlichen Lymphozyten als klastogen. Lamivudin war in einem mikrobiellen Mutagenitätstest nicht mutagen
in vitro Zelltransformationsassay, in einem Ratten-Mikrokerntest, in einem zytogenetischen Assay für das Knochenmark von Ratten und in einem Assay für außerplanmäßige DNA-Synthese in Rattenleber.
Zidovudin: Zidovudin war in einem L5178Y-Maus-Lymphom-Test mutagen und in einem positiv
in vitro Zelltransformationstest, klastogen in einem zytogenetischen Test unter Verwendung kultivierter menschlicher Lymphozyten und positiv in Mikrokerntests an Mäusen und Ratten nach wiederholten Dosen. In einer zytogenetischen Studie an Ratten, denen eine Einzeldosis verabreicht wurde, war es negativ.
Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit
Lamivudin: Lamivudin hatte keinen Einfluss auf die männliche oder weibliche Fruchtbarkeit bei Ratten bei Dosen von bis zu 4.000 mg pro kg und Tag, verbunden mit Konzentrationen, die etwa 42-mal (männlich) bzw. 63-mal (weiblich) höher waren als die Konzentrationen (C
max) beim Menschen in einer Dosis von 300 mg.
Zidovudin: Zidovudin, das männlichen und weiblichen Ratten in Dosen von bis zu 450 mg pro kg und Tag verabreicht wurde, was dem Siebenfachen der empfohlenen Erwachsenendosis (300 mg zweimal täglich) basierend auf der Körperoberfläche entspricht, hatte keinen Einfluss auf die Fruchtbarkeit basierend auf der Empfängnisrate.
13.2 Tiertoxikologie und/oder Pharmakologie
Lamivudin
Reproduktionsstudien wurden an Ratten und Kaninchen mit oral verabreichten Dosen von bis zu 4.000 mg pro kg und Tag bzw. 1.000 mg pro kg und Tag durchgeführt, wobei Plasmaspiegel bis zu etwa dem 35-fachen der HIV-Dosis bei Erwachsenen erzeugt wurden. Es wurden keine Hinweise auf Teratogenität aufgrund von Lamivudin beobachtet. Hinweise auf eine frühe Embryoletalität wurden bei Kaninchen bei Expositionsniveaus beobachtet, die denen beim Menschen ähnelten, es gab jedoch keine Hinweise auf diesen Effekt bei Ratten bei Expositionsniveaus, die bis zum 35-fachen derjenigen beim Menschen lagen. Studien an trächtigen Ratten und Kaninchen zeigten, dass Lamivudin über die Plazenta auf den Fötus übertragen wird.
Zidovudin
Orale Teratologiestudien an Ratten und Kaninchen bei Dosen von bis zu 500 mg pro kg und Tag ergaben keine Hinweise auf Teratogenität von Zidovudin. Die Behandlung mit Zidovudin führte zu einer embryonalen/fötalen Toxizität, was durch eine erhöhte Häufigkeit fetaler Resorptionen bei Ratten, denen 150 oder 450 mg pro kg und Tag verabreicht wurden, und bei Kaninchen, denen 500 mg pro kg und Tag verabreicht wurden, belegt wurde. Die in den teratologischen Studien verwendeten Dosen führten bei Ratten um das 66- bis 226-fache und bei Kaninchen um das 12- bis 87-fache zu maximalen Zidovudin-Plasmakonzentrationen (nach der Hälfte der Tagesdosis). Sechstel der Tagesdosis), die mit der empfohlenen Tagesdosis (100 mg alle 4 Stunden) erreicht wird. In einem (n
in vitro In einem Experiment mit befruchteten Eizellen von Mäusen führte die Zidovudin-Exposition zu einer dosisabhängigen Verringerung der Blastozystenbildung. In einer zusätzlichen teratologischen Studie an Ratten verursachte eine Dosis von 3.000 mg pro kg und Tag (sehr nahe der oralen mittleren tödlichen Dosis von 3.683 mg pro kg bei Ratten) eine deutliche maternale Toxizität und eine erhöhte Häufigkeit fetaler Missbildungen. Diese Dosis führte zu Spitzenkonzentrationen von Zidovudin im Plasma, die dem 350-fachen der Spitzenkonzentrationen im menschlichen Plasma entsprachen. (Die geschätzte AUC bei Ratten betrug bei dieser Dosis das 300-fache der täglichen AUC bei Menschen, denen 600 mg pro Tag verabreicht wurden.) In diesem Experiment wurden bei Dosen von 600 mg pro kg und Tag oder weniger keine Hinweise auf Teratogenität festgestellt.
14. Klinische Studien
Eine Lamivudin- und Zidovudin-Tablette zweimal täglich ist eine Alternative zu EPIVIR-Tabletten 150 mg zweimal täglich plus RETROVIR 600 mg pro Tag in aufgeteilten Dosen.
14,1 Erwachsene
Die NUCB3007 (CAESAR)-Studie wurde mit EPIVIR 150-mg-Tabletten (150 mg zweimal täglich) und RETROVIR 100-mg-Kapseln (2 x 100 mg dreimal täglich) durchgeführt. CAESAR war eine multizentrische, doppelblinde, placebokontrollierte Studie, in der die fortgesetzte aktuelle Therapie (Zidovudin allein) verglichen wurde [62% of subjects] oder Zidovudin mit Didanosin oder Zalcitabin [38% of subjects]) zur Zugabe von EPIVIR oder EPIVIR plus einem nicht-nukleosidischen Reverse-Transkriptase-Inhibitor in der Prüfphase, randomisiert 1:2:1. Insgesamt 1.816 HIV-1-infizierte Erwachsene mit 25 bis 250 (Median 122) CD4-Zellen pro mm
3 Zu Studienbeginn wurden eingeschrieben: Das mittlere Alter betrug 36 Jahre, 87 % waren männlich, 84 % hatten Nukleosid-Erfahrung und 16 % waren therapienaiv. Die mittlere Versuchsdauer betrug 12 Monate. Die Ergebnisse sind in Tabelle 5 zusammengefasst.
Tabelle 5. Anzahl der Probanden (%) mit mindestens einem HIV-1-Erkrankungsprogressionsereignis oder Tod
| Endpunkt |
Aktuelle Therapie (n=460) |
EPIVIR plus aktuelle Therapie (n = 896) |
EPIVIR plus ein NNRTI
A plus aktuelle Therapie
(n = 460) |
| HIV-1-Progression oder Tod |
90 (19,6 %) |
86 (9,6 %) |
41 (8,9 %) |
| Tod |
27 (5,9 %) |
23 (2,6 %) |
14 (3,0 %) |
AEin nicht-nukleosidischer Reverse-Transkriptase-Inhibitor in der Prüfphase, der in den Vereinigten Staaten nicht zugelassen ist.
14.2 Prävention der mütterlich-fötalen HIV-1-Übertragung
Der Nutzen von Zidovudin allein zur Prävention der Mutter-Fötal-HIV-1-Übertragung wurde in einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie gezeigt, die an HIV-1-infizierten schwangeren Frauen mit CD4+-Zellzahlen von 200 bis 1.818 Zellen pro mm durchgeführt wurde
3 (Median in der behandelten Gruppe: 560 Zellen pro mm
3), die zuvor kaum oder gar nicht mit Zidovudin in Kontakt gekommen waren. Mit der oralen Gabe von Zidovudin wurde zwischen der 14. und 34. Schwangerschaftswoche (durchschnittlich 11 Wochen der Therapie) begonnen, gefolgt von der intravenösen Gabe von Zidovudin während der Wehen und der Entbindung. Nach der Geburt erhielten die Neugeborenen 6 Wochen lang oralen Zidovudin-Sirup. Die Studie zeigte einen statistisch signifikanten Unterschied in der Häufigkeit von HIV-1-Infektionen bei Neugeborenen (basierend auf einer Viruskultur aus peripherem Blut) zwischen der Gruppe, die Zidovudin erhielt, und der Gruppe, die Placebo erhielt. Von 363 in der Studie untersuchten Neugeborenen betrug das geschätzte Risiko einer HIV-1-Infektion 7,8 % in der Gruppe, die Zidovudin erhielt, und 24,9 % in der Placebogruppe, was einer relativen Reduzierung des Übertragungsrisikos um 68,7 % entspricht. Zidovudin wurde von Müttern und Säuglingen gut vertragen. Es gab keinen Unterschied in Bezug auf schwangerschaftsbedingte unerwünschte Ereignisse zwischen den Behandlungsgruppen.
16. Wie werden Lamivudin- und Zidovudin-Tabletten geliefert?
Lamivudin- und Zidovudin-Tabletten, USP, enthalten 150 mg Lamivudin und 300 mg Zidovudin, sind weiße, filmbeschichtete, kapselförmige Tabletten mit der Prägung „H“ und einer Bruchkerbe auf einer Seite und „2“ auf der anderen Seite. Sie sind wie folgt erhältlich:
NDC 50268-456-12 (10 Tabletten pro Karte, 2 Karten pro Karton).
Wird in Einheitsdosis-Materialien abgegeben. Nur für den institutionellen Gebrauch.
Bei 20 bis 25 °C (68 bis 77 °F) lagern. [see USP Controlled Room Temperature]
17. Informationen zur Patientenberatung
Neutropenie und Anämie
Informieren Sie die Patienten darüber, dass die wichtigsten mit Zidovudin verbundenen Toxizitäten Neutropenie und/oder Anämie sind. Informieren Sie sie darüber, wie wichtig es ist, dass ihr Blutbild während der Therapie genau überwacht wird, insbesondere bei Patienten mit fortgeschrittener HIV-1-Erkrankung
[see Boxed Warning, Warnings and Precautions (5.1)].
Myopathie
Informieren Sie die Patienten darüber, dass Myopathie und Myositis mit pathologischen Veränderungen, ähnlich denen, die durch die HIV-1-Erkrankung hervorgerufen werden, mit der längeren Anwendung von Zidovudin in Verbindung gebracht werden
[see Warnings and Precautions (5.2)].
Laktatazidose/Hepatomegalie mit Steatose
Weisen Sie die Patienten darauf hin, dass bei der Anwendung von Nukleosidanaloga und anderen antiretroviralen Arzneimitteln über Laktatazidose und schwere Hepatomegalie mit Steatose berichtet wurde. Raten Sie den Patienten, die Einnahme von Lamivudin und Zidovudin abzubrechen, wenn bei ihnen klinische Symptome auftreten, die auf eine Laktatazidose oder eine ausgeprägte Hepatotoxizität hinweisen
[see Warnings and Precautions (5.3)].
Patienten mit Hepatitis B- oder C-Koinfektion
Weisen Sie Patienten mit HIV-1- und HBV-Koinfektion darauf hin, dass es in einigen Fällen zu einer Verschlechterung der Lebererkrankung kam, wenn die Behandlung mit Lamivudin abgebrochen wurde. Raten Sie den Patienten, etwaige Änderungen in der Therapie mit ihrem Arzt zu besprechen
[see Warnings and Precautions (5.4)].
Informieren Sie Patienten mit HIV-1/HCV-Koinfektion darüber, dass bei HIV-1/HCV-koinfizierten Patienten, die eine antiretrovirale Kombinationstherapie gegen HIV-1 und Interferon alfa mit oder ohne Ribavirin erhielten, eine Leberdekompensation (einige davon tödlich) aufgetreten ist
[see Warnings and Precautions (5.5)].
Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten
Weisen Sie die Patienten darauf hin, dass andere Medikamente mit Lamivudin und Zidovudin interagieren können und dass bestimmte Medikamente, einschließlich Ganciclovir, Interferon alfa und Ribavirin, die Toxizität von Zidovudin, einem Bestandteil von Lamivudin und Zidovudin-Tabletten, verstärken können
[see Drug Interactions (7.1)].
Immunrekonstitutionssyndrom
Raten Sie den Patienten, ihren Arzt unverzüglich über alle Anzeichen und Symptome einer Infektion zu informieren, da kurz nach einer antiretroviralen Kombinationstherapie, auch wenn mit Lamivudin und Zidovudin begonnen wird, eine Entzündung aufgrund einer früheren Infektion auftreten kann
[see Warnings and Precautions (5.7)].
Lipoatrophie
Weisen Sie die Patienten darauf hin, dass es bei Patienten, die Lamivudin und Zidovudin erhalten, zu einem Verlust an subkutanem Fett kommen kann und dass diese während der Therapie regelmäßig untersucht werden
[see Warnings and Precautions (5.8)].
Schwangerschaftsregister
Weisen Sie die Patientinnen darauf hin, dass es ein Schwangerschafts-Expositionsregister gibt, das die Schwangerschaftsergebnisse bei Frauen überwacht, die während der Schwangerschaft Lamivudin und Zidovudin ausgesetzt waren
[see Use in Specific Populations (8.1)].
Stillzeit
Weisen Sie Frauen mit einer HIV-1-Infektion an, nicht zu stillen, da HIV-1 über die Muttermilch auf das Baby übertragen werden kann
[see Use in Specific Populations (8.2)].
Verpasste Dosis
Weisen Sie die Patienten an, eine vergessene Dosis Lamivudin und Zidovudin einzunehmen, sobald sie sich daran erinnern. Raten Sie den Patienten, ihre nächste Dosis nicht zu verdoppeln oder mehr als die verschriebene Dosis einzunehmen
[see Dosage and Administration (2)].
EPIVIR und RETROVIR sind Marken, die Eigentum der ViiV Healthcare-Unternehmensgruppe sind oder an diese lizenziert sind.
Die anderen aufgeführten Marken sind Marken, die ihren jeweiligen Eigentümern gehören oder an diese lizenziert sind, und nicht Eigentum von AvKARE oder an diese lizenziert. Die Hersteller dieser Marken sind nicht mit AvKARE oder seinen Produkten verbunden und unterstützen diese auch nicht.
Hergestellt für:
AvKARE
Pulaski, TN 38478
Mfg. Rev. 11/19
AV 05/20 (P)
AvPAK
VERPACKUNGSETIKETT. HAUPTANZEIGEFELD
| LAMIVUDIN UND ZIDOVUDIN Lamivudin- und Zidovudin-Tabletten, filmbeschichtet |
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| Etikettierer – AvPAK (832926666) |