Experimentelles Krebsmedikament zeigt vielversprechend bei der Steigerung der Tuberkulosebehandlung

Ein experimentelles Medikament in klinischen Studien als Krebsbehandlung könnte dazu beitragen, die Macht der Tuberkulose-Behandlungen (Tuberculosis) zu steigern, indem er infizierter Zellen hilft, einen sanfteren Tod zu sterben, bericht der Johns Hopkins Medicine-Forscher, der auf der Mausmodellforschung der Lungenschadenerkrankung basiert. Ergebnisse der Studie, finanziert von den National Institutes of Health und veröffentlicht am 27. März in Naturkommunikationkönnte zu wirksameren und weniger belastenden Therapien führen, die Lungenschäden bei TB -Überlebenden verringern. Es könnte auch lange nach Abschluss der Behandlung eine Lungenfunktionsstörung verhindern, die zunehmend als Post-TB-Lungenerkrankung anerkannt wird, die sich zig Millionen TB-Patienten betrifft.

Aktuelle Behandlungsschemata für TB sind langwierig, teuer und lassen die Patienten anfällig für Rückfälle und Lungennarben. Unsere Forschung zeigt, dass das Hinzufügen einer von Wirt gesteuerten Therapie ein außerordentliches Versprechen hat, diese Probleme zu lösen. „

Sanjay Jain, MD, Studie Senior Autor, Spezialist für Kinderkrankheiten am Johns Hopkins Children’s Center und Professor für Pädiatrie, Johns Hopkins University School of Medicine

Obwohl TB vermeidbar und behandelbar ist, ist sie laut der Weltgesundheitsorganisation wahrscheinlich erneut die weltweit häufigste Todesursache mit geschätzten 1,25 Millionen Todesfällen und 10,8 Millionen neuen Fällen im Jahr 2023 geworden. Hunderttausende dieser Infektionen sind resistent mit Goldstandard-Antibiotika-Behandlungen, was die Genesung der Patienten kompliziert.

TB wird durch Mycobacterium tuberculosis, eine Art von Bakterienspezies, verursacht. In frühen Stadien begrenzen infizierte Lungenzellen die Ausbreitung durch Apoptose, einen natürlichen und eng regulierten molekularen Prozess, der sie zum Sterben führt. Im Gegensatz dazu verursachen TB-Infektionen im späteren Stadium eine unkontrollierte Nekrose, eine andere Art von Zelltod, die zu weit verbreiteten Entzündungen und Schäden am umgebenden Gewebe führt. Während die Apoptose mit dem kontrollierten Abriss eines Gebäudes verglichen werden konnte, erklärt Jain, dass Nekrose eher eine Zerstörung durch eine Bombe ist.

Das TB-verursachende Bakterium neigt das Gleichgewicht von Apoptose und zu Nekrose, indem sie infizierte „Wirtszellen“ dazu veranlasst, Bcl-2, eine Familie anti-apoptotischer Proteine, zu produzieren. Dieser Entführer eines typisch gesunden molekularen Weges hat erhebliche Vorteile für M. tuberculosis, sagt Medha Singh, Ph.D., der Erstautor der Studie und ein pädiatrischer Infektionskrankheiten in der School of Medicine, die nekrotische Niches innerhalb der Lunge fördern, die Angriffe im Immunsystem verhindern und die Bakterien zu mehreren Bakterien ermöglichen.

Obwohl frühere Untersuchungen vorgeschlagen haben, Bcl-2 als Strategie zur Bekämpfung von TB zu hemmen, wurde diese von Wirt gesteuerte Therapie-die auf infizierte Wirtszellen und nicht auf die infektiösen Bakterien abzielte-mit einer realen TB-Behandlung nie getestet worden, sagt Singh.

Zu diesem Zweck begannen die Forscher, Mäuse zu behandeln, die M. tuberculosis mit den Antibiotika Rifampin, Isoniazid und Pyrazinamid (RHZ) ausgesetzt waren, als die Standardbehandlung für TB weltweit angesehen. Darüber hinaus gaben sie einige der Mäuse Navitoclax, einen BCL-2-Inhibitor, der derzeit in klinischen Studien zur Behandlung von Krebs durch Beschleunigung des programmierten Zelltods zur Behandlung von Krebs führte.

Im Vergleich zu Mäusen, die nur RHZ erhielten, hatten diejenigen, die auch Navitoklax erhielten, eine Verringerung der nekrotischen Läsionen in ihrer Lunge um 40%, und die Infektion breitete sich weniger wahrscheinlich auf andere Organe wie die Milz über vier Wochen der Behandlung aus. Die Bildgebung bei lebenden Tieren mit klinisch translatablen Positronenemissionstomographie (PET) -Technologien für Apoptose und Fibrose zeigte, dass die Zugabe von Navitoklax die Menge an Lungenapoptose und reduzierte Lungennarben im Vergleich zu Standard -TB -Behandlungen allein verdoppelte, sagt Laurence Carroll, Ph.D. Obwohl Navitoclax keine Auswirkung auf M. tuberculosis allein hatte, verringerten Tiere, die das Medikament zusammen mit Rhz erhielten, ihre bakterielle Belastung 16 -mal effektiver.

Diese Ergebnisse legen nahe, dass Navitoclax ähnliche Effekte für TB-Patienten sowie Patienten mit anderen chronischen bakteriellen Infektionen wie Staphylococcus aureus und nicht-TB-Mykobakterien in den USA haben könnte, wie bei Laut Jain. Er fügt hinzu, dass diese Idee in klinischen Studien getestet werden müsste, idealerweise mit Hilfe neuer Pet-Bildgebungsansätze im Johns Hopkins Center for Infektions- und Entzündungsbildgebungsforschung, bei dem er als Direktor dient, die frühzeitige Auslese der Wirt-gerichteten Therapie liefern und Lung-Narben visualisieren können. Wenn diese Studien erfolgreich sind, könnten Ärzte dem Standard-Antibiotika-Regime letztendlich Navitoklax oder ähnliche Medikamente hinzufügen, die den typischen täglichen sechsmonatigen Behandlungsverlauf verkürzen, die Inzidenz von Lungennarben oder nach TB-Lungenerkrankungen verringern und die Ergebnisse für Patienten mit Drogenresistenten verbessern können.

Andere Johns Hopkins-Forscher, die zu dieser Studie beigetragen haben, sind Mona Sarhan, Nergeta Damiba, Alok Singh, Andres Villabona-Roeda, Oscar Nino-Meza, Xueyi Chen, Yuderleys Massias-Leon, Carlos Ruiz-Gonzalez, Alvaro Ordonez und Franco D’AlioSio.

Diese Studie wurde durch Zuschüsse der National Institutes of Health (R01-AI153349, R01-AI145435-A1, R56-AI179012-A1, R01-AI190038 und S10-OD030381-A1) finanziert.

Quellen: