Melphalan
Verschreibungsinformationen für Melphalan
Auf dieser Seite
- Beschreibung
- Klinische Pharmakologie
- Indikationen und Verwendung
- Kontraindikationen
- Warnungen
- Vorsichtsmaßnahmen
- Informationen zur Patientenberatung
- Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten
- Nebenwirkungen/Nebenwirkungen
- Überdosierung
- Dosierung und Anwendung
- Wie geliefert/Lagerung und Handhabung
- Lagerung und Handhabung
- Verweise
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WARNUNG
Melphalan sollte unter der Aufsicht eines qualifizierten Arztes verabreicht werden, der Erfahrung in der Anwendung von Chemotherapeutika gegen Krebs hat. Es kann zu einer schweren Knochenmarksdepression mit daraus resultierender Infektion oder Blutung kommen. Kontrollierte Studien, in denen intravenöses (IV) mit oralem Melphalan verglichen wurde, zeigten eine stärkere Myelosuppression bei der intravenösen Formulierung. Überempfindlichkeitsreaktionen, einschließlich Anaphylaxie, traten bei etwa 2 % der Patienten auf, die die intravenöse Formulierung erhielten. Melphalan ist beim Menschen leukämogen. Melphalan führt zu Chromosomenaberrationen in vitro Und in vivo und sollten daher als potenziell mutagen beim Menschen angesehen werden.
Melphalan-Beschreibung
Melphalan, auch bekannt als L-Phenylalanin-Lost, Phenylalanin-Lost, L-PAM oder L-Sarkolysin, ist ein Phenylalanin-Derivat von Stickstoff-Lost. Melphalan ist ein bifunktionelles Alkylierungsmittel, das gegen ausgewählte neoplastische Erkrankungen des Menschen wirksam ist. Es ist chemisch als 4- bekannt.[bis(2-chloroethyl)amino]-L-Phenylalanin. Die Summenformel lautet C13H18Cl2N2Ö2 und das Molekulargewicht beträgt 305,20. Die Strukturformel lautet:
Melphalan ist das aktive L-Isomer der Verbindung und wurde erstmals 1953 von Bergel und Stock synthetisiert; Das D-Isomer, bekannt als Medphalan, ist gegen bestimmte tierische Tumore weniger aktiv und die für die Wirkung auf die Chromosomen erforderliche Dosis ist größer als die, die beim L-Isomer erforderlich ist. Die racemische (DL-)Form ist als Merphalan oder Sarcolysin bekannt.
Melphalan ist in Wasser praktisch unlöslich und hat einen pKa-Wert1 von ∼2,5.
Melphalanhydrochlorid zur Injektion wird als steriler, pyrogenfreier, weißer bis cremefarbener lyophilisierter Kuchen oder Pulver geliefert. Jede Durchstechflasche zum Einmalgebrauch enthält Melphalanhydrochlorid entsprechend 50 mg Melphalan und 20 mg Povidon. Melphalanhydrochlorid zur Injektion wird mit dem mitgelieferten sterilen Verdünnungsmittel rekonstituiert. Jede Durchstechflasche mit sterilem Verdünnungsmittel enthält 0,2 Gramm Natriumcitrat, 6 ml Propylenglykol, 0,52 ml Ethanol (96 %) und insgesamt 10 ml Wasser für Injektionszwecke. Melphalanhydrochlorid zur Injektion wird intravenös verabreicht.
Melphalan – Klinische Pharmakologie
Melphalan ist ein Alkylierungsmittel vom Typ Bischlorethylamin. Daher scheint seine Zytotoxizität mit dem Ausmaß seiner Interstrang-Vernetzung mit der DNA zusammenzuhängen, wahrscheinlich durch Bindung am N7 Position von Guanin. Wie andere bifunktionelle Alkylierungsmittel wirkt es sowohl gegen ruhende als auch sich schnell teilende Tumorzellen.
Pharmakokinetik
Nach der Injektion sanken die Plasmakonzentrationen des Arzneimittels schnell und biexponentiell ab, wobei die Halbwertszeit der Verteilungsphase und der terminalen Eliminationsphase etwa 10 bzw. 75 Minuten betrug. Die Schätzungen der durchschnittlichen Gesamtkörperclearance schwankten zwischen den Studien, typische Werte liegen jedoch bei etwa 7 bis 9 ml/min/kg (250 bis 325 ml/min/m).2) wurden beobachtet. In einer Studie wurde berichtet, dass bei wiederholter Gabe von 0,5 mg/kg alle 6 Wochen die Clearance von Melphalan von 8,1 ml/min/kg nach dem ersten Zyklus auf 5,5 ml/min/kg nach dem dritten Zyklus abnahm, jedoch nicht abnahm spürbar nach dem dritten Gang. Mittlere (±SD) maximale Melphalan-Plasmakonzentrationen bei Myelompatienten, denen intravenös Melphalan in Dosen von 10 oder 20 mg/m verabreicht wurde2 betrugen 1,2 ± 0,4 bzw. 2,8 ± 1,9 µg/ml.
Das Verteilungsvolumen von Melphalan im Steady-State beträgt 0,5 l/kg. Die Penetration in die Liquor cerebrospinalis (CSF) ist gering. Die durchschnittliche Bindung von Melphalan an Plasmaproteine ist sehr unterschiedlich (Bereich: 53 % bis 92 %). Serumalbumin ist das wichtigste Bindungsprotein und macht etwa 40 bis 60 % der Plasmaproteinbindung aus, während α1-saures Glykoprotein macht etwa 20 % der Plasmaproteinbindung aus. Ungefähr 30 % von Melphalan sind (kovalent) irreversibel an Plasmaproteine gebunden. Es wurde festgestellt, dass Wechselwirkungen mit Immunglobulinen vernachlässigbar sind.
Melphalan wird aus dem Plasma hauptsächlich durch chemische Hydrolyse zu Monohydroxymelphalan und Dihydroxymelphalan eliminiert. Außer diesen Hydrolyseprodukten wurden beim Menschen keine anderen Melphalan-Metaboliten beobachtet. Obwohl der Beitrag der renalen Elimination zur Melphalan-Clearance gering zu sein scheint, wurde in einer Studie ein Anstieg des Auftretens schwerer Leukopenie bei Patienten mit erhöhtem BUN nach 10-wöchiger Therapie festgestellt.
Klinische Studie
In einer randomisierten Studie wurde Prednison plus Melphalan i.v. mit Prednison plus oralem Melphalan bei der Behandlung von Myelomen verglichen. Wie unten erläutert, waren die Gesamtansprechraten in Woche 22 vergleichbar; Aufgrund von Änderungen im Studiendesign ist es jedoch unmöglich, Rückschlüsse auf die relative Aktivität der beiden Formulierungen nach Woche 22 zu ziehen.
Beide Arme erhielten orales Prednison, beginnend mit 0,8 mg/kg/Tag, wobei die Dosierung über 6 Wochen ausgeschlichen wurde. Die Melphalan-Dosen in jedem Arm betrugen:
Arm 1: Orales Melphalan 0,15 mg/kg/Tag x 7, gefolgt von 0,05 mg/kg/Tag, wenn die Leukozytenzahl zu steigen begann.
Arm 2: IV Melphalan 16 mg/m2 q 2 Wochen x 4 (über 6 Wochen), gefolgt von der gleichen Dosis alle 4 Wochen.
Die Melphalan-Dosierung wurde nach folgenden Kriterien angepasst:
| WBC/mm3 | Blutplättchen | Prozent der Volldosis |
| ≥4.000 | ≥100.000 | 100 |
| ≥3.000 | ≥75.000 | 75 |
| ≥2.000 | ≥50.000 | 50 |
| <2.000 | <50.000 | 0 |
Einhundertsieben Patienten wurden randomisiert dem oralen Melphalan-Arm und 203 Patienten dem intravenösen Melphalan-Arm zugeteilt. Mehr Patienten hatten eine schlechte Risikoklassifizierung (58 % gegenüber 44 %) und eine hohe Tumorlast (51 % gegenüber 34 %) im oralen Arm im Vergleich zum intravenösen Arm (P<0,04). Die Rücklaufquoten in Woche 22 sind in der folgenden Tabelle aufgeführt:
| Erster Arm | Auswertbar Patienten |
Antwortende N (%) |
P |
| Orales Melphalan | 100 | 44 (44 %) | P>0,2 |
| IV Melphalan | 195 | 74 (38 %) |
Aufgrund von Änderungen im Protokolldesign nach Woche 22 können andere Wirksamkeitsparameter wie Ansprechdauer und Überleben nicht verglichen werden.
Schwere Myelotoxizität (WBC ≤ 1.000 und/oder Blutplättchen ≤ 25.000) trat im Arm mit intravenösem Melphalan häufiger auf (28 %) als im Arm mit oralem Melphalan (11 %).
Es wurde ein Zusammenhang zwischen schlechter Nierenfunktion und Myelosuppression festgestellt; Folglich erforderte eine Änderung des Protokolls eine Reduzierung der intravenösen Melphalan-Dosis um 50 %, wenn der BUN ≥ 30 mg/dl betrug. Die Rate schwerer Leukopenie im IV-Arm bei Patienten mit BUN über 30 mg/dl sank von 50 % (8/16) vor der Protokolländerung auf 11 % (3/28) (P = 0,01) nach der Änderung.
Vor der Dosierungsänderung kam es im IV-Arm zu einer Inzidenz arzneimittelbedingter Todesfälle von 10 % (8/77). Nach der Dosierungsänderung betrug diese Inzidenz 3 % (3/108). Dies steht im Vergleich zu einer Gesamtinzidenz drogenbedingter Todesfälle von 1 % (1/100) im oralen Arm.
Indikationen und Anwendung für Melphalan
Melphalanhydrochlorid zur Injektion ist für die palliative Behandlung von Patienten mit multiplem Myelom indiziert, für die eine orale Therapie nicht geeignet ist.
Kontraindikationen
Melphalan sollte nicht bei Patienten angewendet werden, deren Krankheit zuvor eine Resistenz gegen dieses Mittel gezeigt hat. Patienten, die eine Überempfindlichkeit gegenüber Melphalan gezeigt haben, sollten das Arzneimittel nicht erhalten.
Warnungen
Melphalanhydrochlorid zur Injektion kann bei einer Extravasation lokale Gewebeschäden verursachen und sollte daher nicht durch direkte Injektion in eine periphere Vene verabreicht werden. Es wird empfohlen, Melphalanhydrochlorid zur Injektion durch langsame Injektion in eine schnell laufende intravenöse Infusion über einen Injektionsanschluss oder über einen zentralvenösen Zugang zu verabreichen (siehe DOSIERUNG UND ANWENDUNG, Vorsichtsmaßnahmen bei der Verabreichung).
Melphalan sollte in sorgfältig angepasster Dosierung von oder unter der Aufsicht erfahrener Ärzte verabreicht werden, die mit der Wirkung des Arzneimittels und den möglichen Komplikationen seiner Anwendung vertraut sind.
Wie bei anderen Stickstoff-Lost-Medikamenten führt eine übermäßige Dosierung zu einer deutlichen Unterdrückung des Knochenmarks. Die Unterdrückung des Knochenmarks ist bei den meisten Patienten die bedeutendste Toxizität, die mit Melphalanhydrochlorid zur Injektion einhergeht. Daher sollten zu Beginn der Therapie und vor jeder weiteren Gabe von Melphalanhydrochlorid die folgenden Tests durchgeführt werden: Thrombozytenzahl, Hämoglobin, Anzahl weißer Blutkörperchen und Differentialdiagnose. Thrombozytopenie und/oder Leukopenie sind Hinweise, die weitere Therapie zu unterbrechen, bis sich das Blutbild ausreichend erholt hat. Regelmäßige Blutuntersuchungen sind wichtig, um die optimale Dosierung zu bestimmen und Toxizitäten zu vermeiden. Eine Dosisanpassung auf der Grundlage des Blutbildes am Tiefpunkt und am Tag der Behandlung sollte in Betracht gezogen werden.
Überempfindlichkeitsreaktionen einschließlich Anaphylaxie traten bei etwa 2 % der Patienten auf, die die intravenöse Formulierung erhielten (siehe NEBENWIRKUNGEN). Diese Reaktionen treten normalerweise nach mehreren Behandlungszyklen auf. Die Behandlung erfolgt symptomatisch. Die Infusion sollte sofort beendet werden, gefolgt von der Verabreichung von Volumenexpandern, blutdrucksenkenden Mitteln, Kortikosteroiden oder Antihistaminika nach Ermessen des Arztes. Wenn eine Überempfindlichkeitsreaktion auftritt, sollte Melphalan nicht erneut intravenös oder oral verabreicht werden, da Überempfindlichkeitsreaktionen auch bei oralem Melphalan berichtet wurden.
Karzinogenese
Sekundäre maligne Erkrankungen, einschließlich akuter nichtlymphozytischer Leukämie, myeloproliferativem Syndrom und Karzinom, wurden bei Krebspatienten berichtet, die mit Alkylanzien (einschließlich Melphalan) behandelt wurden. Einige Patienten erhielten zusätzlich andere Chemotherapeutika oder eine Strahlentherapie. Eine genaue Quantifizierung des Risikos einer akuten Leukämie, eines myeloproliferativen Syndroms oder eines Karzinoms ist nicht möglich. Veröffentlichte Berichte über Leukämie bei Patienten, die Melphalan (und andere Alkylierungsmittel) erhalten haben, legen nahe, dass das Risiko einer Leukämogenese mit der Chronizität der Behandlung und mit der kumulativen Dosis zunimmt. In einer Studie betrug das kumulative 10-Jahres-Risiko für die Entwicklung einer akuten Leukämie oder eines myeloproliferativen Syndroms nach oraler Melphalan-Therapie 19,5 % bei kumulativen Dosen im Bereich von 730 bis 9.652 mg. In derselben Studie sowie in einer zusätzlichen Studie betrug das kumulative 10-Jahres-Risiko für die Entwicklung einer akuten Leukämie oder eines myeloproliferativen Syndroms nach oraler Melphalan-Therapie bei kumulativen Dosen unter 600 mg weniger als 2 %. Dies bedeutet nicht, dass es eine kumulative Dosis gibt, unterhalb derer kein Risiko einer sekundären Malignität besteht. Der potenzielle Nutzen einer Melphalan-Therapie muss individuell gegen das mögliche Risiko der Entstehung eines zweiten Malignoms abgewogen werden.
Es wurden keine ausreichenden und gut kontrollierten Karzinogenitätsstudien an Tieren durchgeführt. Allerdings ist die intraperitoneale (IP) Verabreichung von Melphalan an Ratten (5,4 bis 10,8 mg/m²) nicht möglich2) und bei Mäusen (2,25 bis 4,5 mg/m).2) 6 Monate lang dreimal pro Woche, gefolgt von einer 12-monatigen Beobachtung nach der Dosis, führte zu Peritonealsarkomen bzw. Lungentumoren.
Mutagenese
Es wurde gezeigt, dass Melphalan beim Menschen Chromatid- oder Chromosomenschäden verursacht. Intramuskuläre Verabreichung von Melphalan mit 6 und 60 mg/m2 erzeugte strukturelle Aberrationen der Chromatiden und Chromosomen in Knochenmarkszellen von Wistar-Ratten.
Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit
Melphalan führt bei Frauen vor der Menopause zu einer Unterdrückung der Eierstockfunktion, was bei einer erheblichen Anzahl von Patienten zu Amenorrhoe führt. Es wurde auch über reversible und irreversible Hodenunterdrückung berichtet.
Schwangerschaft
Schwangerschaftskategorie D.
Wenn Melphalan einer schwangeren Frau verabreicht wird, kann es zu Schäden am Fötus kommen. Es wurden zwar keine ausreichenden Tierstudien mit intravenös verabreichtem Melphalan, oral (6 bis 18 mg/m²), durchgeführt2/Tag für 10 Tage) und IP (18 mg/m2) Die Verabreichung an Ratten war embryoletal und teratogen. Zu den durch Melphalan verursachten Fehlbildungen gehörten Veränderungen des Gehirns (Unterentwicklung, Deformation, Meningozele und Enzephalozele) und des Auges (Anophthalmie und Mikrophthalmus), eine Verkleinerung des Unterkiefers und des Schwanzes sowie eine Hepatozele (Exomphalie). Es liegen keine ausreichenden und gut kontrollierten Studien bei schwangeren Frauen vor. Wenn dieses Arzneimittel während der Schwangerschaft angewendet wird oder die Patientin während der Einnahme dieses Arzneimittels schwanger wird, sollte die Patientin über die potenzielle Gefahr für den Fötus aufgeklärt werden. Frauen im gebärfähigen Alter sollten darauf hingewiesen werden, eine Schwangerschaft zu vermeiden.
Vorsichtsmaßnahmen
Allgemein
In allen Fällen, in denen die Verwendung von Melphalanhydrochlorid zur Injektion für eine Chemotherapie in Betracht gezogen wird, muss der Arzt die Notwendigkeit und den Nutzen des Arzneimittels im Hinblick auf das Risiko unerwünschter Ereignisse abwägen. Melphalan sollte mit äußerster Vorsicht bei Patienten angewendet werden, deren Knochenmarkreserve möglicherweise durch eine vorherige Bestrahlung oder Chemotherapie beeinträchtigt wurde oder deren Knochenmarksfunktion sich von einer früheren zytotoxischen Therapie erholt.
Bei Patienten mit Niereninsuffizienz, die intravenös Melphalan erhalten, sollte eine Dosisreduktion in Betracht gezogen werden. In einer Studie wurde bei Patienten mit BUN-Werten ≥ 30 mg/dl eine verstärkte Knochenmarkssuppression beobachtet. Eine Reduzierung der intravenösen Melphalan-Dosis um 50 % verringerte die Häufigkeit einer schweren Knochenmarkssuppression im letzten Teil dieser Studie.
Die Verabreichung von Lebendimpfstoffen an immungeschwächte Patienten sollte vermieden werden.
Informationen für Patienten
Die Patienten sollten darüber informiert werden, dass die wichtigsten akuten Toxizitäten von Melphalan mit der Unterdrückung des Knochenmarks, Überempfindlichkeitsreaktionen, gastrointestinaler Toxizität und Lungentoxizität zusammenhängen. Die größten Langzeittoxizitäten stehen im Zusammenhang mit Unfruchtbarkeit und sekundären bösartigen Erkrankungen. Den Patienten sollte die Einnahme des Arzneimittels niemals ohne strenge ärztliche Aufsicht gestattet werden und sie sollten angewiesen werden, ihren Arzt zu konsultieren, wenn bei ihnen Hautausschlag, Anzeichen oder Symptome einer Vaskulitis, Blutungen, Fieber, anhaltender Husten, Übelkeit, Erbrechen, Amenorrhoe, Gewichtsverlust usw. auftreten ungewöhnliche Klumpen/Massen. Frauen im gebärfähigen Alter sollten darauf hingewiesen werden, eine Schwangerschaft zu vermeiden.
Labortests
Während der Behandlung mit Melphalan sollten regelmäßig große Blutbilder mit Differenzialblutbild erstellt werden. Vor jeder Dosis sollte mindestens eine Bestimmung durchgeführt werden. Patienten sollten engmaschig auf die Folgen einer Knochenmarkssuppression überwacht werden, zu denen schwere Infektionen, Blutungen und symptomatische Anämie gehören (siehe). WARNHINWEISE).
Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten
Bei Patienten, die mit einer Einzeldosis i.v. Melphalan gefolgt von oralen Standarddosen Ciclosporin behandelt wurden, wurde über die Entwicklung eines schweren Nierenversagens berichtet. Cisplatin kann die Kinetik von Melphalan beeinflussen, indem es eine Nierenfunktionsstörung auslöst und anschließend die Melphalan-Clearance verändert. IV Melphalan kann auch die Schwelle für BCNU-Lungentoxizität senken. Bei gleichzeitiger Gabe von Nalidixinsäure und i.v. Melphalan wurde bei pädiatrischen Patienten ein Anstieg der Inzidenz schwerer hämorrhagischer nekrotischer Enterokolitis berichtet.
Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit
Sehen WARNHINWEISE Abschnitt.
Schwangerschaft
Teratogene Wirkungen: Schwangerschaftskategorie D.
Sehen WARNHINWEISE Abschnitt.
Stillende Mutter
Es ist nicht bekannt, ob dieses Arzneimittel in die Muttermilch übergeht. Stillenden Müttern sollte Melphalan nicht intravenös verabreicht werden.
Pädiatrische Verwendung
Die Sicherheit und Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten wurde nicht nachgewiesen.
Geriatrische Verwendung
Klinische Studien mit Melphalanhydrochlorid zur Injektion umfassten nicht genügend Probanden ab 65 Jahren, um festzustellen, ob diese anders ansprechen als jüngere Probanden. Andere berichtete klinische Erfahrungen haben keine Unterschiede in den Reaktionen zwischen älteren und jüngeren Patienten festgestellt. Im Allgemeinen sollte die Dosisauswahl für einen älteren Patienten vorsichtig sein und normalerweise am unteren Ende des Dosierungsbereichs beginnen, was die größere Häufigkeit einer verminderten Leber-, Nieren- oder Herzfunktion sowie von Begleiterkrankungen oder anderen medikamentösen Therapien widerspiegelt.
Nebenwirkungen/Nebenwirkungen
Die folgenden Informationen zu Nebenwirkungen basieren auf Daten sowohl zur oralen als auch zur intravenösen Verabreichung von Melphalan als Einzelwirkstoff, wobei mehrere unterschiedliche Dosierungsschemata zur Behandlung einer Vielzahl von bösartigen Erkrankungen verwendet wurden.
Hämatologische
Die häufigste Nebenwirkung ist eine Knochenmarksdepression, die zu Leukopenie, Thrombozytopenie und Anämie führt. Der Tiefpunkt der weißen Blutkörperchen und der Thrombozytenzahl tritt normalerweise 2 bis 3 Wochen nach der Behandlung auf, mit einer Erholung 4 bis 5 Wochen nach der Behandlung. Es wurde über irreversibles Knochenmarkversagen berichtet.
Magen-Darm
Magen-Darm-Beschwerden wie Übelkeit und Erbrechen, Durchfall und orale Geschwüre treten selten auf. Es wurde über Lebererkrankungen berichtet, die von abnormalen Leberfunktionstests bis hin zu klinischen Manifestationen wie Hepatitis und Gelbsucht reichen. Es wurde über eine Lebervenenverschlusskrankheit berichtet.
Überempfindlichkeit
Akute Überempfindlichkeitsreaktionen einschließlich Anaphylaxie wurden bei 2,4 % der 425 Patienten berichtet, die Melphalanhydrochlorid zur Injektion gegen Myelom erhielten (siehe WARNHINWEISE). Diese Reaktionen waren durch Urtikaria, Pruritus, Ödeme, Hautausschläge und bei einigen Patienten durch Tachykardie, Bronchospasmus, Atemnot und Hypotonie gekennzeichnet. Diese Patienten schienen auf die Antihistaminika- und Kortikosteroidtherapie anzusprechen. Wenn eine Überempfindlichkeitsreaktion auftritt, sollte Melphalan nicht erneut intravenös oder oral verabreicht werden, da Überempfindlichkeitsreaktionen auch bei oralem Melphalan berichtet wurden. In seltenen Fällen wurde im Zusammenhang mit solchen Berichten auch über Herzstillstand berichtet.
Verschiedenes
Zu den anderen berichteten Nebenwirkungen gehören Überempfindlichkeit der Haut, Hautgeschwüre an der Injektionsstelle, Hautnekrose, die selten eine Hauttransplantation erfordert, makulopapulöse Ausschläge, Vaskulitis, Alopezie, hämolytische Anämie, allergische Reaktionen, Lungenfibrose (einschließlich tödlicher Folgen) und interstitielle Pneumonitis. Bei Patienten mit Nierenschäden wurde in den frühen Stadien der Therapie ein vorübergehender, deutlicher Anstieg des Blutharnstoffs beobachtet. Subjektives und vorübergehendes Gefühl von Wärme und/oder Kribbeln.
Um vermutete Nebenwirkungen zu melden, wenden Sie sich an Sagent Pharmaceuticals unter 1-866-625-1618 oder an die FDA unter 1-800-FDA-1088 oder www.fda.gov/medwatch.
Überdosierung
Es wurde über Überdosierungen berichtet, die zum Tod führten. Überdosierungen, einschließlich Dosen bis zu 290 mg/m2haben folgende Symptome hervorgerufen: starke Übelkeit und Erbrechen, vermindertes Bewusstsein, Krämpfe, Muskelparalyse und cholinomimetische Wirkungen. Bei hohen Dosen (>100 mg/m²) treten schwere Mukositis, Stomatitis, Kolitis, Durchfall und Blutungen im Magen-Darm-Trakt auf2). Erhöhungen der Leberenzyme und venöse Verschlusskrankheiten treten selten auf. Es wurde eine erhebliche Hyponatriämie beobachtet, die durch eine damit verbundene unangemessene Sekretion des ADH-Syndroms verursacht wird. Selten wurde über Nephrotoxizität und Atemnotsyndrom bei Erwachsenen berichtet. Die wichtigste toxische Wirkung ist die Unterdrückung des Knochenmarks. Hämatologische Parameter sollten 3 bis 6 Wochen lang genau überwacht werden. Eine unkontrollierte Studie legt nahe, dass die Verabreichung von autologem Knochenmark oder hämatopoetischen Wachstumsfaktoren (z. B. Sargramostim, Filgrastim) die Dauer einer Panzytopenie verkürzen kann. Wenn der Arzt es für notwendig hält, sollten allgemeine unterstützende Maßnahmen zusammen mit geeigneten Bluttransfusionen und Antibiotika eingeleitet werden. Dieses Arzneimittel wird durch Hämodialyse oder Hämoperfusion nicht in nennenswertem Umfang aus dem Plasma entfernt. Ein pädiatrischer Patient überlebte eine Dosis von 254 mg/m2 Überdosierung mit standardmäßiger unterstützender Pflege behandelt.
Dosierung und Verabreichung von Melphalan
Die übliche IV-Dosis beträgt 16 mg/m2. Bei Patienten mit Niereninsuffizienz (BUN ≥ 30 mg/dl) sollte eine Dosisreduktion um bis zu 50 % in Betracht gezogen werden (siehe VORSICHTSMASSNAHMEN, Allgemein). Das Medikament wird als Einzelinfusion über 15 bis 20 Minuten verabreicht. Melphalan wird in 2-wöchigen Abständen in 4 Dosen und dann, nach ausreichender Erholung von der Toxizität, in 4-wöchigen Abständen verabreicht. Die verfügbaren Erkenntnisse deuten darauf hin, dass etwa ein Drittel bis die Hälfte der Patienten mit multiplem Myelom positiv auf das Medikament ansprechen. Erfahrungen mit oralem Melphalan legen nahe, dass wiederholte Behandlungszyklen verabreicht werden sollten, da die Besserung über viele Monate hinweg langsam anhalten kann und der maximale Nutzen möglicherweise versäumt wird, wenn die Behandlung vorzeitig abgebrochen wird. Eine Dosisanpassung auf der Grundlage der Blutzellzahl am Tiefpunkt und am Tag der Behandlung sollte in Betracht gezogen werden.
Vorsichtsmaßnahmen für die Verwaltung
Wie bei anderen toxischen Verbindungen ist bei der Handhabung und Zubereitung der Lösung von Melphalanhydrochlorid Vorsicht geboten. Bei unbeabsichtigter Exposition können Hautreaktionen auftreten. Die Verwendung von Handschuhen wird empfohlen. Wenn die Melphalanhydrochloridlösung mit der Haut oder Schleimhaut in Kontakt kommt, waschen Sie die Haut oder Schleimhaut sofort gründlich mit Wasser und Seife.
Es sollten Verfahren zur ordnungsgemäßen Handhabung und Entsorgung von Krebsmedikamenten in Betracht gezogen werden. Zu diesem Thema wurden mehrere Leitlinien veröffentlicht.1-8 Es besteht keine allgemeine Einigkeit darüber, dass alle in den Leitlinien empfohlenen Verfahren notwendig oder angemessen sind.
Parenterale Arzneimittel sollten vor der Verabreichung visuell auf Partikel und Verfärbungen überprüft werden, sofern Lösung und Behälter dies zulassen. Wenn einer der beiden Fälle auftritt, verwenden Sie dieses Produkt nicht.
Es sollte darauf geachtet werden, eine mögliche Extravasation von Melphalan zu vermeiden, und bei schlechtem periphervenösen Zugang sollte die Verwendung eines zentralvenösen Zugangs in Betracht gezogen werden (siehe WARNHINWEISE).
Vorbereitung auf die Verabreichung/Stabilität
- Melphalanhydrochlorid zur Injektion muss durch schnelles Injizieren von 10 ml des mitgelieferten Verdünnungsmittels direkt in die Durchstechflasche mit lyophilisiertem Pulver mithilfe einer sterilen Nadel (Nadeldurchmesser 20 Gauge oder größer) und einer Spritze rekonstituiert werden. Schütteln Sie die Durchstechflasche sofort kräftig, bis eine klare Lösung entsteht. Dies ergibt eine 5 mg/ml Melphalan-Lösung. Für eine ordnungsgemäße Auflösung ist eine schnelle Zugabe des Verdünnungsmittels und anschließendes sofortiges kräftiges Schütteln wichtig.
- Sofort Verdünnen Sie die zu verabreichende Dosis mit 0,9 %iger Natriumchlorid-Injektionslösung (USP) auf eine Konzentration von nicht mehr als 0,45 mg/ml.
- Verabreichen Sie das verdünnte Produkt über einen Zeitraum von mindestens 15 Minuten.
- Vollständige Verabreichung innerhalb von 60 Minuten nach Rekonstitution.
Die Zeit zwischen der Rekonstitution/Verdünnung und der Verabreichung von Melphalanhydrochlorid sollte auf ein Minimum beschränkt werden, da rekonstituierte und verdünnte Lösungen von Melphalanhydrochlorid instabil sind. Bereits innerhalb von 30 Minuten wurde in rekonstituiertem Material aus der Reaktion von Melphalanhydrochlorid mit sterilem Verdünnungsmittel für Melphalanhydrochlorid ein Citratderivat von Melphalan nachgewiesen. Bei weiterer Verdünnung mit Kochsalzlösung hydrolysiert alle 10 Minuten fast 1 % der Markierungsstärke von Melphalan. Wenn die rekonstituierte Lösung bei 5 °C gelagert wird, bildet sich ein Niederschlag. Das wiederhergestellte Produkt nicht im Kühlschrank aufbewahren.
Wie wird Melphalan verabreicht?
Melphalanhydrochlorid zur Injektion wird wie folgt geliefert:
| NDC | Melphalanhydrochlorid zur Injektion (Kit) | Paketfaktor |
| 25021-258-61 | 50-mg-Einwegfläschchen mit Melphalanhydrochlorid zur Injektion Und |
1 Durchstechflasche pro Karton |
| 10-ml-Fläschchen mit sterilem Verdünnungsmittel | 1 Durchstechflasche pro Karton |
Jeder Karton enthält eine Einwegflasche mit gefriergetrocknetem Melphalanhydrochlorid entsprechend 50 mg Melphalan und eine 10-ml-Durchstechflasche mit sterilem Verdünnungsmittel.
Lagerbedingungen
Bei 20 bis 25 °C (68 bis 77 °F) lagern. [See USP Controlled Room Temperature.]
Vor Licht schützen.
Steril, pyrogenfrei, ohne Konservierungsstoffe.
Der Behälterverschluss besteht nicht aus Naturkautschuklatex.
Verweise
- NIOSH-Warnung: Verhinderung der berufsbedingten Exposition gegenüber antineoplastischen und anderen gefährlichen Arzneimitteln im Gesundheitswesen. US-Gesundheitsministerium, Public Health Service. Zentren für die Kontrolle und Prävention von Krankheiten, National Institute for Occupational Safety and Health, DHHS (NIOSH), Veröffentlichung Nr. 2004-165.
- Technisches Handbuch der OSHA, TED 1-0.15A, Abschnitt VI: Kapitel 2. Kontrolle der berufsbedingten Exposition gegenüber gefährlichen Drogen. OSHA, 1999.
- Amerikanische Gesellschaft der Apotheker des Gesundheitssystems. (2006) ASHP-Richtlinien zum Umgang mit gefährlichen Drogen. Am J Health-Syst Pharm. 2006;63:1172-1193.
- Polovich M, White JM, Kelleher LO (Hrsg.) 2005. Richtlinien und Empfehlungen für Chemotherapie und Biotherapie für die Praxis. (2nd Hrsg.) Pittsburgh, PA: Oncology Nursing Society.
SAGENT®
Hersteller für SAGENT Pharmaceuticals
Schaumburg, IL 60195 (USA)
Hergestellt in Indien
©2024 Sagent Pharmaceuticals
Januar 2024
SAGENT Pharmaceuticals ®
VERPACKUNGSETIKETT – HAUPTANZEIGEFELD – Fläschchenetikett
NDC 25021-256-10
Nur Rx
Melphalanhydrochlorid zur Injektion
50 mg pro Durchstechflasche
Zur intravenösen Infusion
Einwegfläschchen
Achtung: Zytotoxisches Mittel
VERPACKUNGSETIKETT – HAUPTANZEIGEFELD – Fläschchenetikett
NDC 25021-257-10
Nur Rx
Verdünnungsmittel für Melphalanhydrochlorid zur Injektion
10 ml
Nur zur Verwendung als Arzneimittelverdünnungsmittel
| MELPHALAN-HYDROCHLORID Melphalanhydrochlorid-Kit |
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| Etikettierer – Sagent Pharmaceuticals (080579617) |