Flebogamma DIF

Verschreibungsinformationen zu Flebogamma DIF

Auf dieser Seite

• Indikationen und Verwendung
• Dosierung und Anwendung
• Darreichungsformen und Stärken
• Kontraindikationen
• Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen
• Nebenwirkungen/Nebenwirkungen
• Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten
• Verwendung in bestimmten Populationen
• Überdosierung
• Beschreibung
• Klinische Pharmakologie
• Nichtklinische Toxikologie
• Klinische Studien
• Verweise
• Wie geliefert/Lagerung und Handhabung
• Informationen zur Patientenberatung

Highlights der Verschreibungsinformationen

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FLEBOGAMMA 5 % DIF sicher und effektiv.
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FLEBOGAMMA 5 % DIF (Immunglobulin intravenös [human]), Lösung
zur intravenösen Verabreichung
Erste US-Zulassung: 2006

WARNUNG: Thrombose, Nierenfunktionsstörung und akutes Nierenversagen

Den vollständigen Warnhinweis finden Sie in den vollständigen Verschreibungsinformationen.

• Bei Immunglobulinprodukten, einschließlich FLEBOGAMMA 5 % DIF, kann es zu Thrombosen kommen. Zu den Risikofaktoren können gehören: fortgeschrittenes Alter, längere Immobilisierung, hyperkoagulierbare Zustände, venöse oder arterielle Thrombosen in der Vorgeschichte, Verwendung von Östrogenen, verweilende Gefäßkatheter, Hyperviskosität und kardiovaskuläre Risikofaktoren.
• Bei Patienten mit Thromboserisiko verabreichen Sie FLEBOGAMMA 5 % DIF mit der minimal praktikablen Dosis und Infusionsrate. Stellen Sie vor der Verabreichung sicher, dass die Patienten ausreichend Flüssigkeit zu sich nehmen. Achten Sie bei Patienten, bei denen das Risiko einer Hyperviskosität besteht, auf Anzeichen und Symptome einer Thrombose und beurteilen Sie die Blutviskosität.
• Nierenfunktionsstörungen, akutes Nierenversagen, osmotische Nephrose und Tod können bei der Verabreichung von Produkten zur intravenösen Verabreichung von menschlichem Immunglobulin (IGIV) auftreten, insbesondere von Produkten, die Saccharose enthalten. FLEBOGAMMA 5 % DIF enthält keine Saccharose.
• Bei Patienten, bei denen das Risiko einer Nierenfunktionsstörung oder eines Nierenversagens besteht, verabreichen Sie FLEBOGAMMA 5 % DIF mit der minimal praktikablen Dosis und Infusionsrate. (5.2)

Aktuelle große Änderungen

Dosierung und Verabreichung (2)

9/2019

Indikationen und Anwendung für Flebogamma DIF

Flebogamma 5 % DIF ist ein intravenöses Immunglobulin (human), das zur Behandlung der primären (erblichen) Immunschwäche (PI) bei Erwachsenen und pädiatrischen Patienten ab 2 Jahren indiziert ist. (1)

Dosierung und Verabreichung von Flebogamma DIF

Nur zur intravenösen Anwendung

Indikation	Dosis	Anfängliche Infusionsrate	Erhaltungsdosisrate (sofern toleriert)
PI	300-600 mg pro kg alle 3-4 Wochen	0,01 ml pro kg pro Minute (0,5 mg pro kg pro Minute)	Erhöhen Sie die Dosierung auf 0,10 ml pro kg und Minute (5 mg pro kg pro Minute)

• Bei Patienten mit dem Risiko einer Nierenfunktionsstörung oder Thrombose verabreichen Sie Flebogamma 5 % DIF mit der minimal praktikablen Dosis und Infusionsrate. (5.2, 5.4)
• Stellen Sie sicher, dass bei Patienten mit bereits bestehender Niereninsuffizienz kein Volumenmangel vorliegt, und brechen Sie Flebogamma 5 % DIF ab, wenn sich die Nierenfunktion verschlechtert. (5.2)

Darreichungsformen und Stärken

Lösung zur intravenösen Injektion mit 5 % IgG (50 mg pro ml). (3)

Kontraindikationen

• Anaphylaktische oder schwere systemische Reaktionen auf menschliches Immunglobulin in der Vorgeschichte. (4)
• IgA-defiziente Patienten mit Antikörpern gegen IgA und einer Vorgeschichte von Überempfindlichkeit. (4)

Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen

• Patienten mit IgA-Mangel und Antikörpern gegen IgA haben ein höheres Risiko, schwere Überempfindlichkeitsreaktionen und anaphylaktische Reaktionen zu entwickeln. (5.1)
• Überwachen Sie die Nierenfunktion, einschließlich Blut-Harnstoff-Stickstoff, Serum-Kreatinin und Urinausscheidung bei Patienten, bei denen das Risiko einer akuten Niereninsuffizienz besteht. (5.2)
• Bei Patienten, die eine Flebogamma 5 % DIF-Therapie erhalten, können Hyperproteinämie, erhöhte Serumviskosität und Hyponatriämie auftreten. (5.3)
• Es kann zu Thrombosen kommen. Überwachen Sie Patienten mit bekannten Risikofaktoren für Thrombosen und erwägen Sie eine grundlegende Beurteilung der Blutviskosität bei Patienten mit einem Risiko für Hyperviskosität. (5.4)
• Bei Patienten, die eine Flebogamma 5 % DIF-Therapie erhalten, kann ein aseptisches Meningitis-Syndrom (AMS) auftreten, insbesondere bei hohen Dosen oder schneller Infusion. (5.5)
• Nach Behandlungen mit Flebogamma 5 % DIF kann sich eine Hämolyse entwickeln, entweder intravaskulär oder aufgrund einer verstärkten Sequestrierung roter Blutkörperchen. Zu den Risikofaktoren gehören hohe Dosen und eine Nicht-O-Blutgruppe. Überwachen Sie Patienten auf Hämolyse und hämolytische Anämie. (5.6)
• Überwachen Sie Patienten auf pulmonale Nebenwirkungen (transfusionsbedingte akute Lungenschädigung, TRALI). (5.7)
• Bei Patienten, die Flebogamma 5 % DIF zum ersten Mal erhalten oder nach einer Behandlungspause von mehr als 8 Wochen wieder mit dem Produkt beginnen, besteht möglicherweise ein höheres Risiko für die Entwicklung von Fieber, Schüttelfrost, Übelkeit und Erbrechen. (5.8)
• Flebogamma 5 % DIF wird aus menschlichem Plasma hergestellt und kann Infektionserreger enthalten, z. B. Viren, den Erreger der Variante der Creutzfeldt-Jakob-Krankheit (vCJD) und theoretisch den Erreger der Creutzfeldt-Jakob-Krankheit (CJD). (5.9)
• Die passive Übertragung von Antikörpern kann serologische Tests verfälschen. (5.11)

• Flebogamma 5 % DIF enthält Sorbitol. Das Vorhandensein von Sorbitol stellt ein Risiko für Menschen mit hereditärer Fructoseintoleranz (HFI) dar. (5.12)

Nebenwirkungen/Nebenwirkungen

Die häufigsten Nebenwirkungen (die bei mindestens 5 % der erwachsenen Probanden in klinischen Studien berichtet wurden) waren Kopfschmerzen, Pyrexie/Fieber, Schmerzen, Reaktionen an der Infusionsstelle, Durchfall, Schüttelfrost oder Schüttelfrost, Urtikaria und Entzündungen an der Infusionsstelle. (6)

Die häufigsten Nebenwirkungen (die bei mindestens 5 % der pädiatrischen Probanden in klinischen Studien berichtet wurden) waren Kopfschmerzen, Fieber, Hypotonie, Tachykardie, diastolische Hypotonie, Übelkeit, Bauchschmerzen, Durchfall, Schmerzen und Erbrechen. (6)

Um vermutete Nebenwirkungen zu melden, wenden Sie sich an Grifols Biologicals unter 1-888-GRIFOLS (1-888-474-3657) oder an die FDA unter 1-800-FDA-1088 oder www.fda.gov/medwatch.

Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten

Die passive Übertragung von Antikörpern kann die Immunantwort auf Lebendimpfstoffe wie Masern, Mumps und Röteln vorübergehend beeinträchtigen. (7)

Verwendung in bestimmten Populationen

• Schwangerschaft: Keine menschlichen oder tierischen Daten. Nur verwenden, wenn dies eindeutig erforderlich ist. (8.1)
• Geriatrie: Überschreiten Sie bei Patienten über 65 Jahren oder bei Patienten mit dem Risiko einer Niereninsuffizienz nicht die empfohlene Dosis und infundieren Sie Flebogamma 5 % DIF mit der minimal praktikablen Dosis und Infusionsrate und mit weniger als 0,06 ml pro kg pro Minute ( 3 mg pro kg pro Minute). (8.5)

Informationen zur PATIENTENBERATUNG finden Sie unter 17.

Überarbeitet: 9/2019

Vollständige Verschreibungsinformationen

WARNUNG: Thrombose, Nierenfunktionsstörung und akutes Nierenversagen

• Bei Immunglobulinprodukten, einschließlich FLEBOGAMMA 5 % DIF, kann es zu Thrombosen kommen. Zu den Risikofaktoren können gehören: fortgeschrittenes Alter, längere Immobilisierung, hyperkoagulierbare Zustände, venöse oder arterielle Thrombosen in der Vorgeschichte, Verwendung von Östrogenen, zentrale Gefäßverweilkatheter, Hyperviskosität und kardiovaskuläre Risikofaktoren. Ohne bekannte Risikofaktoren kann es zu einer Thrombose kommen. (siehe Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen [5.4] und Informationen zur Patientenberatung [17])
• Bei Patienten mit Thromboserisiko verabreichen Sie FLEBOGAMMA 5 % DIF mit der minimal praktikablen Dosis und Infusionsrate. Stellen Sie vor der Verabreichung sicher, dass die Patienten ausreichend Flüssigkeit zu sich nehmen. Achten Sie auf Anzeichen und Symptome einer Thrombose und beurteilen Sie die Blutviskosität bei Patienten mit einem Risiko für Hyperviskosität. (siehe Dosierung und Verabreichung [2.3] und Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen [5.4])
• Nierenfunktionsstörung, akutes Nierenversagen, osmotische Nephrose und Tod1wurden mit intravenös verabreichten Immunglobulinprodukten (IGIV) in Zusammenhang gebracht. Zu den Patienten, die für ein akutes Nierenversagen prädisponiert sind, gehören Patienten mit bereits bestehender Niereninsuffizienz jeglichen Grades, Diabetes mellitus, einem Alter über 65 Jahren, Volumenmangel, Sepsis, Paraproteinämie oder Patienten, die bekannte nephrotoxische Medikamente einnehmen.
• Verabreichen Sie FLEBOGAMMA 5 % DIF mit der minimalen Dosis und Infusionsrate, die bei Patienten mit einem Risiko für Nierenfunktionsstörung oder -versagen möglich ist.
• Berichte über Nierenfunktionsstörungen und akutes Nierenversagen treten häufiger bei Patienten auf, die IGIV-Produkte erhalten, die Saccharose als Stabilisator enthalten. Sie machen einen überproportionalen Anteil an der Gesamtzahl der gemeldeten Fälle von Nierenfunktionsstörung und akutem Nierenversagen aus. FLEBOGAMMA 5 % DIF enthält keine Saccharose. (siehe Dosierung und Verabreichung [2.3] und Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen [5.2])

1. Indikationen und Anwendung für Flebogamma DIF

Flebogamma 5 % DIF ist eine intravenöse (humane) Immunglobulinlösung, die bei Erwachsenen und pädiatrischen Patienten ab 2 Jahren zur Behandlung der primären Immunschwäche (PI), einschließlich der humoralen Immundefekte bei häufiger variabler Immunschwäche, x-chromosomaler Agammaglobulinämie, indiziert ist. schwere kombinierte Immunschwäche und Wiskott-Aldrich-Syndrom.

2. Dosierung und Verabreichung von Flebogamma DIF

Nur zur intravenösen Anwendung

2.1 Dosierung

Behandlung der primären Immunschwäche (PI)

Dosis	Erste Infusion Rate	Erhaltungsdosisrate (sofern toleriert)
300-600 mg pro kg Körper Gewicht (6,0–12,0 ml pro kg) alle 3-4 verabreicht Wochen	0,01 ml pro kg pro Minute (0,5 mg pro kg pro Minute)	Auf 0,10 ml pro kg erhöhen Minute (5 mg pro kg pro Minute)

Wenn ein Patient mit Masern infiziert war, kann es ratsam sein, so schnell wie möglich und innerhalb von 6 Tagen nach der Exposition eine zusätzliche Dosis IGIV zu verabreichen. Eine Dosis von 400 mg/kg sollte für mindestens zwei Wochen einen Serumspiegel von > 240 mIU/ml an Masernantikörpern liefern.

Wenn bei einem Patienten das Risiko einer künftigen Masernexposition besteht und er alle 3–4 Wochen eine Dosis von weniger als 530 mg/kg erhält, sollte die Dosis auf mindestens 530 mg/kg erhöht werden. Dies sollte für mindestens 22 Tage nach der Infusion einen Serumspiegel von 240 mIU/ml an Masernantikörpern liefern.

Da es bei Patienten mit PI erhebliche Unterschiede in der Halbwertszeit von IgG gibt, können Häufigkeit und Menge der Immunglobulintherapie von Patient zu Patient unterschiedlich sein. Passen Sie die Dosis entsprechend dem klinischen Ansprechen an.

Passen Sie die Dosierung im Laufe der Zeit an, um die gewünschten IgG-Talspiegel und klinischen Reaktionen zu erreichen. Es liegen keine randomisierten kontrollierten Studiendaten zur Bestimmung eines optimalen Ziel-Talspiegels von IgG im Serum vor.

2.2 Vorbereitung und Handhabung

• Untersuchen Sie Flebogamma 5 % DIF vor der Verabreichung visuell auf Partikel und Farbe. Benutzen Sie die Durchstechflasche nicht, wenn Partikel festgestellt werden. Bei Trübung nicht verwenden.
• Wenn große Dosen verabreicht werden sollen, können mehrere Durchstechflaschen mit Flebogamma 5 % DIF unter Anwendung aseptischer Technik in einem leeren Behälter mit steriler Lösung zusammengefasst werden.
• Nicht mit intravenösen Flüssigkeiten verdünnen. Injizieren Sie keine anderen Medikamente in die intravenösen Schläuche, die für Flebogamma 5 % DIF verwendet werden.
• Infundieren Sie Flebogamma 5 % DIF über einen separaten intravenösen Zugang. Geben Sie keine Medikamente oder intravenöse Flüssigkeiten in den Flebogamma 5 % DIF-Infusionsbehälter. Mischen Sie keine IGIV-Produkte unterschiedlicher Formulierungen oder von verschiedenen Herstellern.
• Entsorgen Sie unbenutzte Inhalte und Verwaltungsgeräte nach Gebrauch.
• Benutzen Sie die eingegebene Durchstechflasche umgehend.
• Angebrochene Fläschchen entsorgen. Bewahren Sie die Lösung nicht für eine spätere Verwendung auf, da sie kein Konservierungsmittel enthält.
• Keine gefrorene Lösung verwenden.

2.3 Verwaltung

Die empfohlene anfängliche Infusionsrate von Flebogamma 5 % DIF beträgt 0,01 ml pro kg Körpergewicht und Minute (0,5 mg pro kg und Minute). Wenn die Infusion in den ersten 30 Minuten gut vertragen wird, kann die Rate schrittweise auf maximal 0,10 ml pro kg und Minute (5 mg pro kg und Minute) erhöht werden.

Überwachen Sie die Vitalfunktionen des Patienten während der gesamten Infusion. Verlangsamen oder stoppen Sie die Infusion, wenn Nebenwirkungen auftreten. Wenn die Symptome schnell nachlassen, kann die Infusion mit einer niedrigeren Geschwindigkeit, die für den Patienten angenehm ist, wieder aufgenommen werden.

3. Darreichungsformen und Stärken

Flebogamma 5 % DIF ist ein flüssiges Präparat mit 5 % IgG (50 mg pro ml).

4. Kontraindikationen

• Flebogamma 5 % DIF ist bei Patienten kontraindiziert, bei denen in der Vergangenheit anaphylaktische oder schwere systemische Überempfindlichkeitsreaktionen auf die Verabreichung von menschlichem Immunglobulin aufgetreten sind.
• Flebogamma 5 % DIF ist bei Patienten mit IgA-Mangel und Antikörpern gegen IgA und bekannter Überempfindlichkeit kontraindiziert. (siehe Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen [5.1])

5. Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen

5.1 Überempfindlichkeit

Es können schwere Überempfindlichkeitsreaktionen und anaphylaktische Reaktionen mit Blutdruckabfall auftreten, selbst bei Patienten, die eine frühere Behandlung mit IGIV vertragen haben. (siehe Kontraindikationen [4]) Wenn sich eine Überempfindlichkeitsreaktion entwickelt, brechen Sie die Flebogamma 5 % DIF-Infusion sofort ab und leiten Sie eine geeignete Behandlung ein.

Flebogamma 5 % DIF enthält Spuren von IgA (weniger als 50 μg/ml). (Siehe Artikelbeschreibung [11]) Patienten mit Antikörpern gegen IgA haben ein höheres Risiko, möglicherweise schwere Überempfindlichkeitsreaktionen und anaphylaktische Reaktionen zu entwickeln. Flebogamma 5 % DIF ist bei Patienten mit Antikörpern gegen IgA und einer Vorgeschichte von Überempfindlichkeitsreaktionen kontraindiziert. (siehe Kontraindikationen [4])

5.2 Nierenfunktionsstörung/-versagen

Akute Nierenfunktionsstörung/-versagen, akute tubuläre Nekrose, proximale tubuläre Nephropathie, osmotische Nephrose und Tod wurden bei Patienten berichtet, die IGIV erhielten, insbesondere bei Produkten, die Saccharose enthielten2. Flebogamma 5 % DIF enthält keine Saccharose.

Stellen Sie sicher, dass das Volumen des Patienten nicht erschöpft ist, bevor Sie Flebogamma 5 % DIF verabreichen. Bei Patienten, bei denen ein Risiko für die Entwicklung einer Nierenfunktionsstörung besteht, einschließlich Patienten mit bereits bestehender Niereninsuffizienz jeglichen Grades, Diabetes mellitus, Alter über 65 Jahren, Volumenmangel, Sepsis, Paraproteinämie oder Patienten, die bekannte nephrotoxische Arzneimittel erhalten, verabreichen Sie Flebogamma 5 % DIF mit der minimal praktikablen Dosis und Infusionsrate3. (siehe Warnhinweise, Dosierung und Anwendung [2.3])

Die regelmäßige Überwachung der Nierenfunktion und der Urinausscheidung ist besonders wichtig bei Patienten, bei denen ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung eines akuten Nierenversagens besteht1. Beurteilen Sie die Nierenfunktion, einschließlich der Messung von Blutharnstoffstickstoff (BUN) und Serumkreatinin, vor der ersten Infusion von Flebogamma 5 % DIF und danach in geeigneten Abständen. Bei einer Verschlechterung der Nierenfunktion ist ein Absetzen des Arzneimittels in Betracht zu ziehen.

5.3 Hyperproteinämie, erhöhte Serumviskosität und Hyponatriämie

Bei Patienten, die eine Flebogamma 5 % DIF-Therapie erhalten, können Hyperproteinämie, erhöhte Serumviskosität und Hyponatriämie auftreten. Es ist klinisch wichtig, eine echte Hyponatriämie von einer Pseudohyponatriämie zu unterscheiden, die zeitlich oder kausal mit einer Hyperproteinämie zusammenhängt und gleichzeitig eine verringerte berechnete Serumosmolarität oder eine erhöhte osmolare Lücke aufweist, da eine Behandlung, die auf die Verringerung des freien Wassers im Serum bei Patienten mit Pseudohyponatriämie abzielt, zu einer Volumenverarmung führen kann, und weiter Anstieg der Serumviskosität und ein höheres Thromboserisiko.

5.4 Thrombose

Nach der Behandlung mit Immunglobulinprodukten, einschließlich Flebogamma 5 % DIF, kann es zu Thrombosen kommen. Zu den Risikofaktoren können fortgeschrittenes Alter, längere Immobilisierung, hyperkoagulierbare Zustände, venöse oder arterielle Thrombosen in der Vorgeschichte, Verwendung von Östrogenen, zentrale Gefäßverweilkatheter, Hyperviskosität und kardiovaskuläre Risikofaktoren gehören. Ohne bekannte Risikofaktoren kann es zu einer Thrombose kommen.

Erwägen Sie eine grundlegende Beurteilung der Blutviskosität bei Patienten mit einem Risiko für Hyperviskosität, einschließlich Patienten mit Kryoglobulinen, Nüchtern-Chylomikronämie/deutlich hohen Triacylglycerinen (Triglyceriden) oder monoklonalen Gammopathien. (siehe Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen [5.10]) Bei Patienten mit Thromboserisiko verabreichen Sie Flebogamma 5 % DIF mit der minimal praktikablen Dosis und Infusionsrate. Stellen Sie vor der Verabreichung sicher, dass die Patienten ausreichend Flüssigkeit zu sich nehmen. Achten Sie auf Anzeichen und Symptome einer Thrombose und beurteilen Sie die Blutviskosität bei Patienten mit einem Risiko für Hyperviskosität. (siehe Warnhinweise, Dosierung und Anwendung [2.3]und Informationen zur Patientenberatung [17])

5.5 Aseptisches Meningitis-Syndrom (AMS)

Es wurde berichtet, dass AMS nach einer IGIV-Behandlung auftritt. Das Absetzen der IGIV-Behandlung führte innerhalb weniger Tage zu einer Remission des AMS ohne Folgeerscheinungen4-7. Die Symptome von AMS beginnen normalerweise einige Stunden bis zwei Tage nach der IGIV-Behandlung.

AMS ist durch die folgenden Anzeichen und Symptome gekennzeichnet: starke Kopfschmerzen, Nackensteifheit, Schläfrigkeit, Fieber, Lichtscheu, schmerzhafte Augenbewegungen, Übelkeit und Erbrechen. (siehe Informationen zur Patientenberatung [17]) Untersuchungen der Zerebrospinalflüssigkeit (CSF) zeigen häufig eine Pleozytose von bis zu mehreren tausend Zellen pro Kubikmillimeter, vorwiegend aus der Granulozytenreihe, und erhöhte Proteinwerte von bis zu mehreren hundert mg/dl, aber negative Kulturergebnisse. Führen Sie bei Patienten, die solche Anzeichen und Symptome aufweisen, eine gründliche neurologische Untersuchung durch, einschließlich Liquoruntersuchungen, um andere Ursachen einer Meningitis auszuschließen.

AMS kann nach einer hohen Dosis (z. B. über 1,0 g pro kg Körpergewicht) oder einer schnellen Infusion von IGIV häufiger auftreten.

5.6 Hämolyse

Flebogamma 5 % DIF kann Blutgruppenantikörper enthalten, die als Hämolysine wirken und induzieren können in vivo Beschichtung der roten Blutkörperchen (RBCs) mit Immunglobulin, was zu einem positiven Ergebnis des direkten Antiglobulintests (DAT) (Coombs-Test) und Hämolyse führt8-11. Es wurde berichtet, dass sich nach der IGIV-Therapie eine verzögerte hämolytische Anämie aufgrund einer verstärkten Erythrozytensequestrierung und einer akuten Hämolyse entwickeln kann, die mit einer intravaskulären Hämolyse vereinbar ist12. Nach der Infusion von IGIV sind Fälle von schwerer Hämolyse-bedingter Nierenfunktionsstörung/-versagen oder disseminierter intravaskulärer Gerinnung aufgetreten.

Die folgenden Risikofaktoren können mit der Entwicklung einer Hämolyse nach der Verabreichung von IGIV verbunden sein: hohe Dosen (z. B. mindestens 2 g pro kg), entweder als Einzeldosis oder über mehrere Tage verteilt, und Nicht-O-Blutgruppe13. Es wurde angenommen, dass andere individuelle Faktoren des Patienten, wie etwa ein zugrunde liegender Entzündungszustand (der sich beispielsweise in einem erhöhten C-reaktiven Protein oder einer erhöhten Erythrozytensedimentationsrate widerspiegeln kann), das Risiko einer Hämolyse nach der Verabreichung von IGIV erhöhen14, aber ihre Rolle ist ungewiss. Nach der Verabreichung von IGIV wurde bei verschiedenen Indikationen, einschließlich ITP und PI, über Hämolyse berichtet11. Überwachen Sie Patienten auf klinische Anzeichen und Symptome einer Hämolyse, insbesondere Patienten mit den oben genannten Risikofaktoren. Erwägen Sie bei Patienten mit höherem Risiko geeignete Labortests, einschließlich der Messung von Hämoglobin oder Hämatokrit vor der Infusion und innerhalb von 36 bis 96 Stunden nach der Infusion. Wenn klinische Anzeichen und Symptome einer Hämolyse oder ein signifikanter Abfall des Hämoglobins oder Hämatokrits beobachtet wurden, führen Sie entsprechende bestätigende Labortests durch. Wenn eine Transfusion bei Patienten indiziert ist, die nach der Behandlung mit IGIV eine Hämolyse mit klinisch beeinträchtigender Anämie entwickeln, führen Sie einen angemessenen Kreuzvergleich durch, um eine Verschlimmerung der laufenden Hämolyse zu vermeiden. (siehe Informationen zur Patientenberatung [17])

5.7 Transfusionsbedingte akute Lungenschädigung (TRALI)

Bei Patienten nach einer IGIV-Behandlung wurde über nicht kardiogene Lungenödeme berichtet15. TRALI ist durch schwere Atemnot, Lungenödem, Hypoxämie, normale linksventrikuläre Funktion und Fieber gekennzeichnet. Die Symptome treten typischerweise innerhalb von 1 bis 6 Stunden nach der Transfusion auf.

Überwachen Sie Patienten auf pulmonale Nebenwirkungen. (siehe Informationen zur Patientenberatung [17]) Bei Verdacht auf TRALI führen Sie geeignete Tests auf das Vorhandensein von Anti-Neutrophilen-Antikörpern und Anti-HLA-Antikörpern sowohl im Produkt als auch im Patientenserum durch. TRALI kann durch eine Sauerstofftherapie mit ausreichender Beatmungsunterstützung behandelt werden.

5.8 Infusionsreaktionen

Bei Personen, die Flebogamma 5 % DIF zum ersten Mal erhalten oder nach einer Behandlungspause von mehr als 8 Wochen wieder mit dem Produkt beginnen, besteht möglicherweise ein höheres Risiko für die Entwicklung von Fieber, Schüttelfrost, Übelkeit und Erbrechen. Eine sorgfältige Überwachung der Empfänger und die Einhaltung der Empfehlungen zur Dosierung und Verabreichung können das Risiko solcher Ereignisse verringern. (siehe Dosierung und Verabreichung [2.3])

5.9 Übertragbare Infektionserreger

Da Flebogamma 5 % DIF aus menschlichem Plasma hergestellt wird, besteht möglicherweise das Risiko der Übertragung von Infektionserregern, z. B. Viren, dem Erreger der Variante der Creutzfeldt-Jakob-Krankheit (vCJD) und theoretisch auch dem Erreger der Creutzfeldt-Jakob-Krankheit (CJD). Dies gilt auch für unbekannte oder neu auftretende Viren und andere Krankheitserreger. Es wurden keine Fälle der Übertragung von Viruserkrankungen oder CJD mit der Anwendung von Flebogamma 5 % DIF in Verbindung gebracht. Alle Infektionen, bei denen ein Arzt vermutet, dass sie möglicherweise durch dieses Produkt übertragen wurden, sollten vom Arzt oder einem anderen Gesundheitsdienstleister an Grifols Biologicals unter 1-888-474-3657 gemeldet werden.

Vor der Verschreibung oder Verabreichung von Flebogamma 5 % DIF sollte der Arzt die Risiken und Vorteile der Anwendung mit dem Patienten besprechen. (siehe Informationen zur Patientenberatung [17])

5.10 Überwachung: Labortests

• Die regelmäßige Überwachung der Nierenfunktion und der Urinausscheidung ist besonders wichtig bei Patienten, bei denen ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung eines akuten Nierenversagens besteht. Beurteilen Sie die Nierenfunktion, einschließlich der Messung von BUN und Serumkreatinin, vor der ersten Infusion von Flebogamma 5 % DIF und danach in geeigneten Abständen.
• Erwägen Sie aufgrund des möglicherweise erhöhten Thromboserisikos eine grundlegende Beurteilung der Blutviskosität bei Patienten mit einem Risiko für Hyperviskosität, einschließlich Patienten mit Kryoglobulinen, Nüchtern-Chylomikronämie/deutlich hohen Triacylglycerinen (Triglyceriden) oder monoklonalen Gammopathien.
• Wenn nach einer Infusion von Flebogamma 5 % DIF Anzeichen und/oder Symptome einer Hämolyse vorliegen, führen Sie zur Bestätigung entsprechende Labortests durch.
• Bei Verdacht auf TRALI führen Sie geeignete Tests auf das Vorhandensein von Anti-Neutrophilen-Antikörpern und Anti-HLA-Antikörpern sowohl im Produkt als auch im Patientenserum durch.

5.11 Beeinträchtigung von Labortests

Nach der IgG-Infusion kann der vorübergehende Anstieg der verschiedenen passiv übertragenen Antikörper im Blut des Patienten zu positiven serologischen Testergebnissen führen, was zu einer irreführenden Interpretation führen kann. Die passive Übertragung von Antikörpern gegen Erythrozytenantigene (z. B. A, B und D) kann zu einem positiven direkten oder indirekten Antiglobulintest (Coombs) führen.

5.12 Hereditäre Fruktoseintoleranz

Flebogamma 5 % DIF enthält Sorbitol. Das Vorhandensein von Sorbitol stellt ein Risiko für Menschen mit hereditärer Fructoseintoleranz (HFI) dar. Die Inzidenz von HFI wird auf 1 von 20.000 Geburten geschätzt und wird normalerweise zum Zeitpunkt der Entwöhnung diagnostiziert, wenn Fruktose oder Saccharose in die Nahrung aufgenommen werden. Zu den klinischen Symptomen zählen wiederkehrendes Erbrechen, Bauchschmerzen und Hypoglykämie. Flebogamma 5 % DIF darf Personen mit HFI nicht verabreicht werden.

6. Nebenwirkungen/Nebenwirkungen

Die häufigsten Nebenwirkungen (die bei mindestens 5 % der erwachsenen Probanden in klinischen Studien berichtet wurden) waren Kopfschmerzen, Pyrexie/Fieber, Schmerzen, Reaktionen an der Infusionsstelle, Durchfall, Schüttelfrost oder Schüttelfrost, Urtikaria und Entzündungen an der Infusionsstelle.

Die häufigsten Nebenwirkungen (die bei mindestens 5 % der pädiatrischen Probanden in klinischen Studien berichtet wurden) waren Kopfschmerzen, Fieber, Hypotonie, Tachykardie, diastolische Hypotonie, Übelkeit, Bauchschmerzen, Durchfall, Schmerzen und Erbrechen.

Um vermutete Nebenwirkungen zu melden, wenden Sie sich an Grifols Biologicals unter 1-888-GRIFOLS (1-888-474-3657) oder an die FDA unter 1-800-FDA-1088 oder www.fda.gov/medwatch.

6.1 Erfahrung in klinischen Studien

Da klinische Studien unter sehr unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, können die in klinischen Studien zu einem Medikament beobachteten Nebenwirkungsraten nicht direkt mit den Raten in klinischen Studien zu einem anderen Medikament verglichen werden und spiegeln möglicherweise nicht die in der klinischen Praxis beobachteten Raten wider.

Nebenwirkungen wurden in einer Studie mit 46 Personen mit PI berichtet, die alle 3 bis 4 Wochen Infusionen von 300–600 mg pro kg Körpergewicht erhielten. Bei 31 Probanden (67,4 %) kam es zu irgendeinem Zeitpunkt der Studie zu mindestens einer Nebenwirkung, die als produktbedingt angesehen wurde. Keiner der 46 Probanden, die an dieser Studie teilnahmen, brach die Studie aufgrund einer unerwünschten Arzneimittelwirkung vorzeitig ab.

Nebenwirkungen, die mit einer Häufigkeit von mindestens 5 % pro Proband auftraten, sind in Tabelle 1 zusammengefasst.

Tabelle 1. Nebenwirkungen, die bei mindestens 5 % der Probanden auftreten

A. umfassen kombinierte gemeldete Begriffe wie Fieber und Anstieg der Körpertemperatur.
B. umfassen kombinierte gemeldete Schmerzbegriffe wie Schmerzen (nicht anders angegeben), Schmerzen an der Injektionsstelle, Rückenschmerzen, Bauchschmerzen (nicht anders angegeben) und Oberbauchschmerzen.
C. umfassen kombinierte gemeldete Begriffe wie „Entzündung an der Infusionsstelle“ und andere wie „Ödeme an der Injektionsstelle“ und „Schwellung an der Injektionsstelle“.
Nebenwirkungen	Probanden (%) N=46	Anzahl der Ereignisse
Kopfschmerzen	10 (21,7)	24
PyrexieA	9 (19,6)	12
SchmerzB	7 (15,2)	11
Reaktion an der Injektionsstelle	6 (13,0)	10
Durchfall	4 (8,7)	5
Strenge	4 (8,7)	7
Urtikaria	3 (6,5)	3
Entzündung der InfusionsstelleC	3 (6,6)	3

Andere häufige unerwünschte Arzneimittelwirkungen, die bei weniger als 5 % der Probanden berichtet wurden, waren Bluthochdruck, Sinusitis, Übelkeit/Erbrechen, positiver Coombs-Test, Arthralgie, Myalgie, Schwindel, Bronchitis und Hypotonie.

Die Gesamtzahl der gemeldeten Nebenwirkungen, die innerhalb von 72 Stunden nach dem Ende einer Infusion von Flebogamma 5 % DIF auftraten, betrug 94. Es gab insgesamt 709 Infusionen, was zu einem Verhältnis von 0,13 zeitlich verbundenen Nebenwirkungen pro Infusion führte (der obere Wert). Grenze des einseitigen 95 %-Konfidenzintervalls = 0,18). Von den insgesamt 709 Infusionen waren 70 (9,7 %, einseitiges 95 %-Obergrenzen-KI = 12,4 %) mit mindestens einer Nebenwirkung verbunden, die innerhalb von 72 Stunden nach Abschluss einer Infusion auftrat. Bei dieser Analyse wird jede Infusion nur einmal gezählt, unabhängig von der Anzahl der Nebenwirkungen, die während der Infusion auftraten, vom Zeitpunkt des Beginns der Nebenwirkungen im Zeitraum von 72 Stunden nach der Infusion oder von der Intensität dieser Nebenwirkungen.

Wenn man die Intensität der Nebenwirkung in die Analyse der 709 Infusionen einbezieht, zeigt sich, dass es 58 Infusionen mit mindestens einer leichten Nebenwirkung gab (8,2 %). [upper bound 95% CI=10.5%]), 25 Infusionen mit mindestens einer mäßigen Nebenwirkung (3,5 % [upper bound 95% CI=5.2%]) und 1 Infusion mit einer schweren Nebenwirkung (0,1 % [upper bound 95% CI=0.8%]). Wenn in dieser Analyse ein Proband mehrere Ereignisse mit unterschiedlicher Intensität während derselben Infusion meldete (z. B. leichte Kopfschmerzen und mäßiges Fieber), würde diese Infusion in allen relevanten Kategorien gezählt. Daher beträgt die Anzahl der gezählten Infusionen 84.

Bei drei Probanden (6,5 %) kam es zu einem behandlungsbedingten Anstieg der AST (> 3x der Obergrenze des Normalwerts) und bei einem Probanden (2,2 %) kam es zu einem behandlungsbedingten Anstieg der ALT (> 3x der Obergrenze des Normalwerts). . Keiner dieser abnormalen Laborwerte hielt lange an (dh sie traten nach 1 oder 2 Infusionen auf) und bei keinem dieser Probanden kam es gleichzeitig zu einem behandlungsbedingten Anstieg des Gesamtbilirubins.

Eine klinische Studie mit Flebogamma 5 % DIF zur Behandlung von PI wurde an 24 pädiatrischen Probanden im Alter von 2 bis 16 Jahren durchgeführt, um festzustellen, ob sie anders ansprechen als erwachsene Probanden. Pädiatrische Probanden erhielten alle 3–4 Wochen intravenöse Infusionen von 262–625 mg pro kg Körpergewicht. Zwanzig Probanden (83,3 %) hatten zu irgendeinem Zeitpunkt während der Studie mindestens eine Nebenwirkung, die als produktbedingt angesehen wurde. Es gab keine Todesfälle oder schwerwiegende Nebenwirkungen.

Bei 317 Infusionen berichteten 20 pädiatrische Probanden über 159 behandlungsbedingte unerwünschte Arzneimittelwirkungen (UAW). Zu den behandlungsbedingten Nebenwirkungen, die mit einer Häufigkeit von mindestens 5 % pro Proband auftraten, gehörten Kopfschmerzen (42 %), Fieber (29 %), Hypotonie (25 %), Tachykardie (25 %), diastolische Hypotonie (21). %), Übelkeit (8 %), Bauchschmerzen (8 %), Durchfall (8 %), Schmerzen (8 %) und Erbrechen (8 %). Davon waren 99 UAW leicht, 54 mittelschwer und 6 schwerwiegend. Die häufigste schwere UAW waren Kopfschmerzen. Tachykardie wurde als leicht, mittelschwer oder schwer definiert, wobei das Verhältnis der Herzfrequenz zum Ausgangswert 1,2–1,4, 1,41–1,6 bzw. > 1,6 betrug. Zwei Tachykardie-Episoden waren mittelschwer und 14 leicht, bei einem milden Fall wurde die Infusion unterbrochen, bei den übrigen wurden keine Maßnahmen ergriffen und alle heilten ab. Hypotonie wurde als leicht, mittelschwer oder schwer definiert, wobei der Druck um 10–15 %, 16–25 % bzw. > 25 % unter den Ausgangswert sank. Zehn Episoden von Hypotonie/diastolischer Hypotonie waren mittelschwer und 29 mild, in einem mittelschweren Fall wurde die Infusion unterbrochen und in den übrigen Fällen wurden keine Maßnahmen ergriffen, und alle klangen ab. Keine der UAW im Zusammenhang mit Schwankungen der Vitalfunktionen war schwerwiegend, alle verschwanden ohne Folgen und keine wurde als klinisch signifikant angesehen.

Bei einem Probanden (6,5 %) kam es zu einem behandlungsbedingten Anstieg der ALT (über das 2,5-fache der Obergrenze des Normalwerts). Dies wurde als leichte behandlungsbedingte Nebenwirkung angesehen und verschwand ohne Folgen. Alle anderen Laborwerte lagen im Normbereich. Bei einem Probanden kam es nach Studienbeginn zu einem positiven Coombs-Testergebnis (14 Tage nach der letzten Infusion). Bei keinem Probanden traten klinisch signifikante abnormale Laborwerte für LDH, Bilirubin und Serumkreatinin auf. Darüber hinaus gab es bei keinem Probanden positive Testergebnisse für HBsAg, HCV oder HIV.

6.2 Erfahrung nach dem Inverkehrbringen

Da Nebenwirkungen nach der Zulassung freiwillig aus einer Population ungewisser Größe gemeldet werden, ist es nicht immer möglich, ihre Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen oder einen kausalen Zusammenhang mit der Produktexposition herzustellen.

Die folgenden Nebenwirkungen wurden bei der Anwendung von IGIV-Produkten nach der Zulassung festgestellt16, 17einschließlich Flebogamma 5 % DIF.

Infusionsreaktionen	Überempfindlichkeit (z. B. Anaphylaxie), Kopfschmerzen, Durchfall, Tachykardie, Fieber, Müdigkeit, Schwindel, Unwohlsein, Schüttelfrost, Hitzegefühl, Urtikaria oder andere Hautreaktionen, pfeifende Atmung oder andere Brustbeschwerden, Übelkeit, Erbrechen, Schüttelfrost, Rückenschmerzen, Myalgie, Arthralgie usw Veränderungen des Blutdrucks
Nieren	Akute Nierenfunktionsstörung/-versagen, osmotische Nephropathie
Atemwege	Apnoe, akutes Atemnotsyndrom (ARDS), transfusionsbedingte akute Lungenschädigung (TRALI), Zyanose, Hypoxämie, Lungenödem, Atemnot, Bronchospasmus
Herz-Kreislauf	Herzstillstand, Thromboembolie, Gefäßkollaps, Hypotonie
Neurologisch	Koma, Bewusstlosigkeit, Krampfanfälle, Zittern, aseptisches Meningitis-Syndrom
Integumentär	Stevens-Johnson-Syndrom, Epidermolyse, Erythema multiformae, Dermatitis (z. B. bullöse Dermatitis)
Hämatologische	Panzytopenie, Leukopenie, Hämolyse, positiver direkter Antiglobulintest (Coombs).
Bewegungsapparat	Rückenschmerzen
Magen-Darm	Leberfunktionsstörung, Bauchschmerzen
Allgemein/Körper als Ganzes	Pyrexie, Schüttelfrost

7. Arzneimittelwechselwirkungen

Die passive Übertragung von Antikörpern kann die Immunantwort auf abgeschwächte Lebendvirusimpfstoffe wie Masern, Mumps und Röteln vorübergehend beeinträchtigen. Informieren Sie den immunisierenden Arzt über die kürzlich erfolgte Therapie mit Flebogamma 5 % DIF, damit geeignete Maßnahmen ergriffen werden können (siehe Informationen zur Patientenberatung [17])

8. Verwendung in bestimmten Populationen

8.1 Schwangerschaft

Risikoübersicht
Es liegen keine Studien zur Anwendung von Flebogamma 5 % DIF bei schwangeren Frauen vor. Tierreproduktionsstudien wurden mit Flebogamma 5 % DIF nicht durchgeführt. Es ist auch nicht bekannt, ob Flebogamma 5 % DIF bei Verabreichung an eine schwangere Frau den Fötus schädigen oder die Fortpflanzungsfähigkeit beeinträchtigen kann. Immunglobuline passieren nach der 30. Schwangerschaftswoche zunehmend die Plazenta aus dem mütterlichen Kreislauf. Flebogamma 5 % DIF sollte einer schwangeren Frau nur verabreicht werden, wenn dies eindeutig erforderlich ist.

8.2 Stillzeit

Risikoübersicht
Es liegen keine Informationen über das Vorhandensein von Flebogamma 5 % DIF in der Muttermilch, seine Auswirkungen auf den gestillten Säugling oder seine Auswirkungen auf die Milchproduktion vor. Die Entwicklungs- und Gesundheitsvorteile des Stillens sollten zusammen mit dem klinischen Bedarf der Mutter an Flebogamma 5 % DIF und möglichen nachteiligen Auswirkungen von Flebogamma 5 % DIF oder der zugrunde liegenden mütterlichen Erkrankung auf das gestillte Kind berücksichtigt werden.

8.4 Pädiatrische Verwendung

Flebogamma 5 % DIF wurde in einer multizentrischen klinischen Studie zur Behandlung von PI bei 24 Probanden im Alter von 2 bis 16 Jahren untersucht (sieben waren 2 bis 5 Jahre alt, sieben waren 6 bis 11 Jahre alt und zehn waren 12 bis 16 Jahre alt). und erwies sich als wirksam zur Vorbeugung akuter schwerer bakterieller Infektionen. Es waren keine pädiatrischen spezifischen Dosisanforderungen erforderlich, um die gewünschten Serum-IgG-Spiegel zu erreichen. Zwanzig Probanden (83,3 %) hatten zu irgendeinem Zeitpunkt während der Studie mindestens eine Nebenwirkung, die als produktbedingt angesehen wurde. Es gab keine Todesfälle oder schwerwiegende Nebenwirkungen. Zu den behandlungsbedingten Nebenwirkungen, die mit einer Häufigkeit von mindestens 5 % pro Proband auftraten, gehörten Kopfschmerzen (42 %), Fieber (29 %), Hypotonie (25 %), Tachykardie (25 %), diastolische Hypotonie (21). %), Übelkeit (8 %), Bauchschmerzen (8 %), Durchfall (8 %), Schmerzen (8 %) und Erbrechen (8 %).

Sicherheit und Wirksamkeit von Flebogamma 5 % DIF bei pädiatrischen Patienten unter 2 Jahren wurden nicht nachgewiesen.

8.5 Geriatrische Verwendung

Für die geriatrische Anwendung von Flebogamma 5 % DIF liegen nur begrenzte Informationen vor. Klinische Studien mit Flebogamma 5 % DIF umfassten nicht genügend Probanden über 65 Jahre, um festzustellen, ob diese anders ansprechen als jüngere Probanden. Seien Sie vorsichtig, wenn Sie Flebogamma 5 % DIF an Patienten ab 65 Jahren verabreichen, bei denen ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung einer Thrombose oder Niereninsuffizienz eingeschätzt wird. Überschreiten Sie nicht die empfohlene Dosis und verabreichen Sie Flebogamma 5 % DIF mit der minimal praktikablen Dosis und Infusionsrate und mit weniger als 0,06 ml pro kg pro Minute (3 mg pro kg pro Minute). (siehe Warnhinweise, Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen [5.2, 5.4]und Dosierung und Verabreichung [2.3])

10. Überdosierung

Eine Überdosierung kann zu Flüssigkeitsüberladung und Hyperviskosität führen. Zu den Patienten, bei denen ein besonderes Risiko für Komplikationen durch Flüssigkeitsüberladung und Hyperviskosität besteht, gehören ältere Patienten und Patienten mit Herz- oder Nierenfunktionsstörungen.

11. Flebogamma DIF-Beschreibung

Flebogamma 5 % DIF ist ein gebrauchsfertiges, steriles, klares oder leicht opaleszierendes und farbloses bis blassgelbes, flüssiges Präparat aus gereinigtem Immunglobulin (IgG), das aus menschlichen Plasmapools gewonnen wird. Der Reinigungsprozess umfasst kalte Ethanolfraktionierung, Polyethylenglykolfällung, Ionenaustauschchromatographie, Behandlung bei niedrigem pH-Wert, Pasteurisierung, Behandlung mit Lösungsmittel und Reinigungsmittel und Planova-Nanofiltration unter Verwendung von 20-Nanometer-Filtern (nm).

Flebogamma 5 % DIF ist ein gereinigtes (mindestens 97 % IgG), unmodifiziertes, menschliches IgG. Die Verteilung der vier IgG-Unterklassen beträgt ca. 66,6 % IgG128,5 % IgG22,7 % IgG3und 2,2 % IgG4. Flebogamma 5 % DIF enthält Spuren von IgA (typischerweise weniger als 50 μg/ml) sowie Spuren von Natrium und IgM.

Flebogamma 5 % DIF enthält 5 g normales Immunglobulin vom Menschen und 5 g D-Sorbitol (als Stabilisator) in 100 ml Wasser für Injektionszwecke und ≤ 3 mg/ml Polyethylenglykol. Die Formulierung enthält kein Konservierungsmittel. Der pH-Wert der Lösung liegt zwischen 5 und 6 und die Osmolalität zwischen 240 und 370 mOsm/kg, was im normalen physiologischen Bereich liegt.

Das Screening auf potenziell infektiöse Erreger beginnt mit der Spenderauswahl und wird während der gesamten Plasmasammlung und Plasmavorbereitung fortgesetzt. Jede einzelne Plasmaspende, die bei der Herstellung von Flebogamma 5 % DIF verwendet wird, wird nur in von der FDA zugelassenen Blutspendeeinrichtungen gesammelt und durch einen von der FDA zugelassenen serologischen Test auf das Oberflächenantigen des Hepatitis-B-Virus (HBV) (HBsAg) und auf Antikörper gegen menschliche Immunschwäche getestet Virus (HIV-1/HIV-2) und Hepatitis-C-Virus (HCV) gemäß den behördlichen Anforderungen der USA. Als zusätzliche Sicherheitsmaßnahme werden Mini-Plasmapools durch von der FDA lizenzierte Nukleinsäuretests (NAT) auf das Vorhandensein von HBV, HIV-1 und HCV getestet und für negativ befunden. Darüber hinaus wird Plasma durch In-Process-NAT auf Hepatitis-A-Virus (HAV) und Parvovirus B19 (B19) in Mini-Pools getestet und die Viruslastgrenze für B19 im Produktionspool darf 10 nicht überschreiten4 IE/ml. Eine NAT für das Vorhandensein von HCV und HIV im Plasmapool der Herstellung wird ebenfalls durchgeführt und als negativ befunden.

Um den Sicherheitsspielraum weiter zu verbessern, wurden drei spezielle, unabhängige Schritte zur Virusinaktivierung/-entfernung in die Herstellungs- und Formulierungsprozesse integriert, nämlich Pasteurisierung bei 60 °C, 10 Stunden, Lösungsmittel-Detergenz-Behandlung für 6 Stunden und Nanofiltration bis 20 nm Planova-Filter.

In vitro Virusspitzenstudien wurden verwendet, um die Fähigkeit des Herstellungsprozesses zur Inaktivierung und Entfernung von Viren zu validieren. Um die minimal anwendbare Virus-Clearance-Kapazität des Herstellungsprozesses zu ermitteln, wurden diese Virus-Clearance-Studien in sieben Schritten des Produktionsprozesses durchgeführt (Pasteurisierung, Lösungsmittel-Detergenz-Behandlung, Nanofiltration, Fraktion I-Fällung, Fraktion II+III-Fällung, 4 % PEG-Fällung). und pH-Behandlung für 4 Stunden bei 37 ºC).

Die Virusreduktionsdaten (in log10) aus diesen Experimenten sind in Tabelle 2 zusammengefasst.

Tabelle 2. Flebogamma 5 % DIF: Virusreduktionskapazität kombinierter Schritte (log10)

* Wenn die RF ist < 1 Protokoll10wird es bei der Berechnung des Gesamtreduktionsvermögens nicht berücksichtigt.
≥ wird keine Restinfektiosität festgestellt; nd = nicht erledigt; na = nicht anwendbar, da das Virus theoretisch gegen diese Behandlung resistent ist.
Abkürzungen: HIV = Humanes Immundefizienzvirus; PRV = Pseudorabies-Virus; IBR = Infektiöses bovines Rhinotracheitis-Virus; BVDV = Bovines virales Diarrhoe-Virus; SINDBIS = Sindbis-Virus; WNV = West-Nil-Virus; EMC = Enzephalomyokarditis-Virus; PPV = Schweine-Parvovirus.
Zielvirus	HIV-1, HIV-2 (env. RNA)	HBV-Herpesvirus (env. DNA)		HCV (env. RNA)		WNV (env. RNA)	HAV (nicht-env. RNA)	Virus B19 (nicht-env. DNA)
Modellvirus	HIV-1	PRV	IBR	BVDV	SINDBIS	WNV	EMV	PPV
Niederschlag der Fraktion I	< 1,00*	nd	nd	nd	nd	2,78	nd	< 1,00*
Ethanol-Inkubation (Fraktion II+III)	1,48	nd	nd	nd	nd	< 1,00*	nd	nd
PEG-Fällung	≥ 6,10	≥ 5,92	nd	≥ 5,78	nd	nd	≥ 6,41	6.35
Behandlung mit saurem pH-Wert	2.47	≥ 5,32	nd	< 1,00*	nd	nd	1,36	n / A
Pasteurisierung	≥ 5,64	≥ 4,96	≥ 6,33	≥ 4,69	≥ 6,49	≥ 5,42	≥ 5,56	4.08
Lösungsmittelwaschmittel	≥ 4,61	≥ 6,95	nd	≥ 6,14	nd	≥ 5,59	n / A	n / A
Nanofiltration 20 Nanometer	≥ 4,81	≥ 4,63	nd	≥ 4,67	nd	≥ 3,63	≥ 5,92	4.61
Gesamtreduktionskapazität	≥ 25.11	≥ 27,78	≥ 6,33	≥ 21,28	≥ 6,49	≥ 17,42	≥ 19.25	15.04

Darüber hinaus wurde der Herstellungsprozess auf seine Fähigkeit untersucht, die Infektiosität eines experimentellen Erregers der übertragbaren spongiformen Enzephalopathie (TSE) zu verringern, der als Modell für die Erreger vCJD und CJD gilt. Es hat sich gezeigt, dass mehrere einzelne Produktionsschritte im Herstellungsprozess von Flebogamma 5 % DIF die TSE-Infektiosität eines experimentellen Modellerregers verringern. Zu den Schritten zur TSE-Reduktion gehört eine 4 %ige Polyethylenglykol-Ausfällung [at least 6.19 log10] und Planova-Nanofiltration mit einem 20-Nanometer-Filter [at least 5.45 log10]. Diese Studien bieten hinreichende Sicherheit dafür, dass geringe Infektiositäten durch CJD/vCJD-Erreger, sofern sie im Ausgangsmaterial vorhanden sind, entfernt werden.

12. Flebogamma DIF – Klinische Pharmakologie

12.1 Wirkmechanismus

Flebogamma 5 % DIF, intravenöses Immunglobulin (human), ist eine Ersatztherapie für PI. Es liefert ein breites Spektrum opsonisierender und neutralisierender IgG-Antikörper gegen eine Vielzahl bakterieller und viraler Erreger. Flebogamma 5 % DIF enthält außerdem ein Spektrum an Antikörpern, die mit Zellen wie Erythrozyten reagieren können. Die Rolle dieser Antikörper und die Wirkmechanismen von IgG in Flebogamma 5 % DIF sind nicht vollständig geklärt.

12.3 Pharmakokinetik

In der klinischen Studie zur Bewertung der Sicherheit und Wirksamkeit bei PI wurde Flebogamma 5 % DIF 12 Monate lang alle 3 (n = 8) oder 4 (n = 12) Wochen als IV-Infusion (300–600 mg pro kg) an Probanden verabreicht. Die Pharmakokinetik des Gesamt-IgG wurde nach der 7. Infusion für das 3-wöchige Dosierungsintervall und nach der 5. Infusion für das 4-wöchige Dosierungsintervall bestimmt (Tabelle 3).

Tabelle 3. Pharmakokinetische Variablen des Gesamt-IgG bei Patienten mit PI

A. Diese Halbwertszeit ist ein scheinbarer Wert, der aus einem Messzeitraum von 28 Tagen abgeleitet wird.
B. Für Probanden im 3-Wochen-Plan wurde der Durchschnitt der Talspiegel von Infusion 7 bis zum Ende der Studie berechnet; Für diejenigen, die einen 4-wöchigen Zeitplan einnahmen, wurde der Durchschnitt der Talspiegel von Infusion 5 bis zum Ende der Studie berechnet. Die Mittelwerte der Fachmittelwerte sind in dieser Tabelle dargestellt.
Variable	3-wöchiges Dosierungsintervall (n = 8)		4-wöchiges Dosierungsintervall (n = 12)
	Bedeuten [Range]	SD	Bedeuten [Range]	SD
Cmax (mg/dl)	1.929 [1,300-2,420]	441	2.069 [1,590-2,800]	338
AUC0 – zuletzt(Tag·mg/dl)	31.159 [20,458-40,104]	6.572	32.894 [27,650-41,814]	3.886
Clearance (ml/Tag)	139 [81-243]	57	109 [59-161]	33
Halbwertszeit (Tage)A	30 [19-41]	9	32 [25-39]	5
Tal-IgG-Spiegel (mg/dl)B	951,38 [773.17-1143.15]	132,42	899,89 [776.70-1,137.14]	92.03

Drei jugendliche Probanden (bis zu 16 Jahren) wurden einem pharmakokinetischen Test unterzogen und alle erhielten den 3-wöchigen Infusionsplan. Es gab keine klinisch relevanten Unterschiede zwischen den getesteten Erwachsenen und Jugendlichen.

13. Nichtklinische Toxikologie

13.1 Karzinogenität, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

Es wurden keine Tierstudien durchgeführt, um die krebserzeugende oder mutagene Wirkung von Flebogamma 5 % DIF oder seine Auswirkungen auf die Fruchtbarkeit zu bewerten.

13.2 Tiertoxikologie und/oder Pharmakologie

Studien zur akuten Toxizität wurden an Mäusen und Ratten mit Dosen von bis zu 2,5 g pro kg Körpergewicht und Infusionsraten durchgeführt, die 6- bis 37-mal höher waren als die für Menschen empfohlenen Höchstraten. Die häufigsten klinischen Beobachtungen in Mäusestudien waren Piloerektion, Ptosis, Ataxie und eine Zunahme der Atmung, die alle 90 Minuten oder weniger anhielten. Es konnten keine relevanten schädlichen Auswirkungen auf die Atmungs-, Kreislauf-, Nieren-, autonomen und zentralen Nervensysteme, die somatomotorische Aktivität und das Verhalten der behandelten Mäuse und Ratten bestätigt werden.

Fünf der 25 Ratten, die mit der höchsten Dosis behandelt wurden, etwa dem Achtfachen der für Menschen empfohlenen maximalen Infusionsrate, zeigten vorübergehend ein „rötliches Urinmuster“, das sich nach makroskopischer und mikroskopischer Analyse der Nieren nicht als relevantes toxizitätsverursachendes Phänomen bestätigte. Dieses Phänomen wurde bei der Serumanalyse auf Hämolyse zurückgeführt, was auf einen möglichen Zusammenhang mit der Kreuzreaktivität roter Blutkörperchen von Nagetieren mit menschlichen Antikörpern schließen lässt. Bei keiner Maus wurde „rötlicher Urin“ festgestellt, einem viel kleineren Tier, bei dem die Infusionsrate vergleichsweise viel höher war als bei Ratten. Die makroskopische Untersuchung aller behandelten Mäuse zeigte keine Nierenveränderung.

14. Klinische Studien

In den Vereinigten Staaten wurde eine multizentrische, offene, historisch kontrollierte Studie durchgeführt, um die Wirksamkeit, Sicherheit und Pharmakokinetik von Flebogamma 5 % DIF bei erwachsenen und pädiatrischen Probanden mit PI zu bewerten. Insgesamt wurden 46 Probanden im Alter von 15–75 Jahren (63 % Männer, 37 % Frauen) aufgenommen und 12 Monate lang alle 3–4 Wochen mit Flebogamma 5 % DIF in einer Dosis von 300–600 mg pro kg pro Infusion behandelt.

Da den Probanden in der klinischen Studie zwei unterschiedliche Behandlungsintervalle (3-wöchige vs. 4-wöchige Infusionspläne) zugewiesen wurden, musste die Dosierung angepasst werden, um sicherzustellen, dass die Probanden auf Jahresbasis ungefähr die gleiche Dosis erhielten. Daher erhielten die Probanden im 3-wöchigen Schema 75 % der monatlichen (4-wöchigen) Dosis pro Infusion. Dies führte zu einer durchschnittlichen jährlichen Dosierung von 451 mg pro kg und Monat für Probanden im 3-Wochen-Schema (n=13, Bereich 288–588 mg pro kg und Monat) und 448 mg pro kg und Monat für Probanden im 4-wöchigen Schema. Wochenplan (n=33, Bereich 298–591 mg pro kg und Monat).

Während des Untersuchungszeitraums betrug die jährliche Rate akuter schwerer bakterieller Infektionen, definiert als bakterielle Pneumonie, Bakteriämie oder Sepsis, Osteomyelitis/septische Arthritis, viszeraler Abszess und bakterielle Meningitis pro Proband und Jahr, 0,021 (mit einer oberen einseitigen Rate von 98 %). Konfidenzintervall von 0,112). Ein Proband hatte eine Episode einer bakteriellen Lungenentzündung und es wurden keine weiteren Episoden schwerwiegender bakterieller Infektionen gemeldet (Tabelle 4).

Tabelle 4. Zusammenfassung bakterieller Infektionen (Intention-to-Treat-Population, N = 46)

A. Schätzung = Gesamtzahl der Episoden/Gesamtzahl der Fachjahre.
B. Das Konfidenzintervall wird mithilfe eines verallgemeinerten linearen Modellverfahrens für die Poisson-Verteilung ermittelt.
Infektionen	Themen (N=46) N (%)	Episoden	SchätzungenA	98 % KIB
Bakterielle Lungenentzündung	1 (2,2)	1
Bakteriämie oder Sepsis	0 (0,0)	0
Osteomyelitis/septische Arthritis	0 (0,0)	0
Bakterielle Meningitis	0 (0,0)	0
Gesamtfächer	1 (2,2)	1	0,021	(0,001-0,112)

Die Anzahl der versäumten Arbeits-/Schultage, Krankenhausaufenthalte und Tage jedes Krankenhausaufenthalts, die Anzahl der Besuche bei Ärzten oder Notaufnahmen, andere Infektionen, die durch positive Röntgenbefunde und Fieber dokumentiert wurden, sowie Tage mit therapeutischer und prophylaktischer oraler/parenteraler Antibiotikaanwendung wurden ebenfalls berücksichtigt ausgewertet. Diese Variablen wurden auf das Jahr umgerechnet, indem die Expositionsdaten der Probandenjahre der Probanden verwendet wurden, die die Ereignisse erlebten, jedoch nicht der gesamten Studienkohorte. Bezogen auf die Anzahl anderer validierter Infektionen lag die durchschnittliche Rate bei weniger als 2 Tagen pro Proband und Jahr (bei dieser Berechnung wurden alle Probanden berücksichtigt, auch diejenigen, die keine Infektionen hatten). (Tabelle 5)

Tabelle 5. Zusammenfassung der annualisierten Wirksamkeitsvariablen

A. Die versäumten Arbeits-/Schultage pro Fachjahr ergeben sich aus der Gesamtzahl der versäumten Arbeits-/Schultage dividiert durch die Gesamtzahl der Studientage multipliziert mit 365. Wenn Daten für einen Zeitraum fehlen (z. B. zwischen Infusion 2 und Infusion 3), dann Anzahl der Tage in diesem Zeitraum wird im Nenner nicht mitgezählt. Alle anderen Endpunkte werden auf ähnliche Weise abgeleitet.
Variable	Fächer		Durchschnittliche Anzahl an Veranstaltungen, Tagen oder Besuchen pro Fach und JahrA
	N	%
Arbeits-/Schultage verpasst	23	50,0	12,95
Tage, an denen normale Aktivitäten versäumt wurden	18	39.1	7.28
Tage im Krankenhaus	4	8.7	0,77
Besuche beim Arzt/in der Notaufnahme	29	63,0	4.31
Anzahl weiterer dokumentierter Infektionsepisoden	33	71,7	1,96
Tage therapeutischer oraler Antibiotikaanwendung	35	76.1	55,52
Tage therapeutischer parenteraler Antibiotikaanwendung	2	4.3	0,14
Tage anderer therapeutischer Antibiotikaeinsätze	16	34.8	44.30
Tage der prophylaktischen Einnahme von oralen Antibiotika	19	41.3	81.08
Tage der prophylaktischen parenteralen Antibiotikagabe	1	2.3	0,02
Tage anderer prophylaktischer Antibiotikaeinsätze	0	0,0	0,00

In den Vereinigten Staaten wurde eine multizentrische, offene, historisch kontrollierte Studie durchgeführt, um die Wirksamkeit von Flebogamma 5 % DIF bei pädiatrischen Patienten mit PI zu bewerten. Insgesamt wurden 24 Probanden im Alter von 2–16 Jahren (79 % Männer, 21 % Frauen) aufgenommen und 12 Monate lang alle 3–4 Wochen mit Flebogamma 5 % DIF in einer Dosis von 262–625 mg pro kg pro Infusion behandelt.

Die jährliche Rate akuter schwerer bakterieller Infektionen, definiert als bakterielle Pneumonie, Bakteriämie oder Sepsis, Osteomyelitis/septische Arthritis, viszeraler Abszess und bakterielle Meningitis pro Proband und Jahr, betrug 0,051 (mit einer oberen einseitigen 99 %-Konfidenzgrenze von 0,53). . Ein Proband hatte eine Episode einer bakteriellen Lungenentzündung und es wurden keine weiteren Episoden schwerer bakterieller Infektionen gemeldet.

15. Referenzen

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17. Orbach H, Katz U, Sherer Y, Shoenfeld Y. Intravenöses Immunglobulin: Nebenwirkungen und sichere Verabreichung. Clin Rev Allergy Immunol, 2005; 29:173-184.

16. Wie wird Flebogamma DIF geliefert?

Flebogamma 5 % DIF wird in einzeln lasergeätzten Einwegfläschchen geliefert, die die angegebene Menge an funktionell aktivem IgG enthalten. Die folgenden Darreichungsformen von Flebogamma 5 % DIF sind verfügbar:

NDC-Nummer	Größe	Gramm Protein
61953-0004-1	10 ml	0,5 g
61953-0004-2	50 ml	2,5 g
61953-0004-3	100 ml	5,0 g
61953-0004-4	200 ml	10,0 g
61953-0004-5	400 ml	20,0 g

Jede Durchstechflasche verfügt über ein integriertes Aufhängeband und ein Etikett mit zwei Abziehstreifen, auf dem der Produktname und die Chargennummer angegeben sind.

Flebogamma 5 % DIF kann bei Raumtemperatur bei 2 bis 25 °C (36 bis 77 °F) 24 Monate lang gelagert werden, wie durch das auf dem Umkarton und dem Behälteretikett aufgedruckte Verfallsdatum angegeben. Nach Ablaufdatum entsorgen. Nicht einfrieren.

Bewahren Sie Flebogamma 5 % DIF in der Originalverpackung auf, um es vor Licht zu schützen.

Nicht aus Naturkautschuklatex hergestellt.

17. Informationen zur Patientenberatung

Weisen Sie die Patienten an, die folgenden Anzeichen und Symptome unverzüglich ihrem Arzt zu melden:

• Verminderte Urinausscheidung, plötzliche Gewichtszunahme, Flüssigkeitsansammlung/Ödeme und/oder Kurzatmigkeit (siehe Nierenversagen [5.2])
• Zu den Symptomen einer Thrombose gehören: Schmerzen und/oder Schwellung eines Arms oder Beins mit Wärme über dem betroffenen Bereich, Verfärbung eines Arms oder Beins, unerklärliche Kurzatmigkeit, Schmerzen oder Beschwerden in der Brust, die sich bei tiefer Atmung verschlimmern, unerklärlicher schneller Puls, Taubheitsgefühl oder Schwäche auf einer Körperseite (siehe Thrombose [5.4])
• Starke Kopfschmerzen, Nackensteifheit, Schläfrigkeit, Fieber, Lichtempfindlichkeit, schmerzhafte Augenbewegungen, Übelkeit und Erbrechen (siehe Aseptisches Meningitis-Syndrom [5.5])
• Müdigkeit, erhöhter Herzschlag, Gelbfärbung der Haut oder Augen und dunkel gefärbter Urin (siehe Hämolyse [5.6])
• Atembeschwerden, Brustschmerzen, blaue Lippen oder Extremitäten, Fieber (siehe TRALI [5.7])

Informieren Sie die Patienten darüber, dass Flebogamma 5 % DIF aus menschlichem Plasma hergestellt wird und Infektionserreger enthalten kann, die Krankheiten verursachen können (z. B. Viren, den vCJD-Erreger und theoretisch den CJD-Erreger). Das Risiko, dass Flebogamma 5 % DIF einen Infektionserreger überträgt, wurde verringert, indem Plasmaspender auf vorherige Exposition untersucht, das gespendete Plasma getestet und bestimmte Viren während der Herstellung inaktiviert und/oder entfernt wurden. (siehe Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen [5.8]) Weisen Sie die Patienten an, alle Symptome zu melden, die sie betreffen und durch Infektionen verursacht werden könnten.

Informieren Sie die Patienten darüber, dass Flebogamma 5 % DIF ihre Immunantwort auf virale Lebendimpfstoffe wie Masern, Mumps und Röteln beeinträchtigen kann. Weisen Sie die Patienten darauf hin, ihren Arzt über diese potenzielle Wechselwirkung zu informieren, wenn sie Impfungen erhalten. (siehe Arzneimittelwechselwirkungen [7])

Hergestellt von:
INSTITUTO GRIFOLS, SA
BARCELONA, SPANIEN
US-Lizenz Nr. 1181

Hauptanzeigefeld – Fläschchenetikett

NDC 61953-0004-6

Immunglobulin intravenös (Mensch)
Flebogamma® 5 % DIF

0,5 g in 10 ml

Nur Rx.

5 %

Bei 2–25 °C (36–77 °F) lagern.

Hergestellt von Instituto Grifols, SA

Barcelona, ​​Spanien
US-Lizenz Nr. 1181

3039363

Lot-Nr.:

Läuft ab:

Hauptanzeigefeld – Kartonetikett

GRIFOLS

NDC 61953-0004-1

Immunglobulin
Intravenös
(Menschlich)
Flebogamma® 5 % DIF

Infusionslösung
0,5 g in 10 ml

5 %

Nanofiltriert (20 nm)

BEI TRÜBUNG NICHT VERWENDEN. Sobald der Behälter betreten wurde, sollte er umgehend verwendet werden.

Nur Rx.

VORSICHT

Nicht einfrieren lassen.

Einzeldosisbehälter zur intravenösen Verabreichung.

Entsorgen Sie nicht verwendete Inhalte und Verwaltungsgeräte nach Gebrauch.

INHALT

Jeweils eins: 10-ml-Fläschchen Immunglobulin intravenös (Mensch)

Jede 10 ml enthält 0,5 g Immunglobulin (menschlich) und 0,5 g D-Sorbitol

Der Proteingehalt beträgt 50 g/L

Enthält keine Konservierungsstoffe.

Der Patient und der Arzt sollten die Risiken und Vorteile dieses Produkts besprechen.

ANWEISUNGEN

Informationen zur Dosierung und Anwendung finden Sie in der beiliegenden Packungsbeilage.

Hergestellt von
Instituto Grifols, SA

Barcelona, ​​Spanien
UNS. Lizenz Nr. 1181
BEI 2–25 °C (36–77 °F) AUFBEWAHREN

GTIN: 00361953000418
SN: XXXXXXXXXXXXXXXX
Los: XXXXXXXXXX
Exp.: TT-MMM-JJ

3054074

Hauptanzeigefeld – Fläschchenetikett

NDC 61953-0004-8

Immunglobulin intravenös (Mensch)
Flebogamma® 5 % DIF

5 g in 100 ml Nur Rx.

5 %

Dosierung und Anwendungshinweise siehe Packungsbeilage.

Bei 2–25 °C (36–77 °F) lagern. NICHT VERWENDEN, WENN ES trüb ist
Der Behälter wurde eingegeben und sollte umgehend verwendet werden.

Hergestellt von Instituto Grifols, SA Barcelona, ​​Spanien
US-Lizenz Nr. 1181

3039367

Lot-Nr.:

Läuft ab

Hauptanzeigefeld – Kartonetikett

GRIFOLS

NDC 61953-0004-3

Immunglobulin
Intravenös (Mensch)
Flebogamma® 5 % DIF

Infusionslösung
5 g in 100 ml

5 %

Nanofiltriert (20 nm)

BEI TRÜBUNG NICHT VERWENDEN. Sobald der Behälter betreten wurde, sollte er umgehend verwendet werden.

INHALT

Jeweils eins: 100-ml-Fläschchen Immunglobulin intravenös (Mensch)

Jede 100 ml enthält 5 g Immunglobulin (menschlich), 5 g D-Sorbitol.

Der Proteingehalt beträgt 50 g/L

Enthält keine Konservierungsstoffe.

Der Patient und der Arzt sollten die Risiken und Vorteile dieses Produkts besprechen.

ANWEISUNGEN

Informationen zur Dosierung und Anwendung finden Sie in der beiliegenden Packungsbeilage.

BEI 2–25 °C (36–77 °F) AUFBEWAHREN

Nur Rx.

VORSICHT

Nicht einfrieren lassen.

Einzeldosisbehälter zur intravenösen Verabreichung.

Entsorgen Sie nicht verwendete Inhalte und Verwaltungsgeräte nach Gebrauch.

Hergestellt von:
Instituto Grifols, SA

Barcelona, ​​Spanien
US-Lizenz Nr. 1181

GTIN: 00361953000432
SN: XXXXXXXXXXXXXXXX
Los: XXXXXXXXXX
Exp.: TT-MMM-JJ

3048655

Hauptanzeigefeld – Fläschchenetikett

NDC 61953-0004-9

Immunglobulin intravenös (Mensch)
Flebogamma® 5 % DIF
10 g in 200 ml

Nur Rx.

5 %

INHALT: Jede 200 ml enthält
Immunglobulin (Mensch) 10 g; D-Sorbit 10 g; Der Proteingehalt beträgt 50 g/L

Dosierung und Anwendungshinweise siehe Packungsbeilage.

Bei 2–25 °C (36–77 °F) lagern.

BEI TRÜBUNG NICHT VERWENDEN. NACH EINGABE DES BEHÄLTERS SOLLTE ES SOFORT VERWENDET WERDEN.

Der Patient und der Arzt sollten die Risiken und Vorteile dieses Produkts besprechen.

Hergestellt von Instituto Grifols, SA Barcelona, ​​Spanien
US-Lizenz Nr. 1181

3039369

Lot-Nr.:

Läuft ab:

Hauptanzeigefeld – Kartonetikett

GRIFOLS

NDC 61953-0004-4

Immunglobulin
Intravenös (Mensch)
Flebogamma® 5 % DIF

Infusionslösung
10 g in 200 ml

5 %

Nanofiltriert (20 nm)

BEI TRÜBUNG NICHT VERWENDEN. Sobald der Behälter betreten wurde, sollte er umgehend verwendet werden.

INHALT

Jeweils eins: 200-ml-Fläschchen Immunglobulin intravenös (Mensch)

Jede 200 ml enthält 10 g Immunglobulin (menschlich), 10 g D-Sorbitol.

Der Proteingehalt beträgt 50 g/L

Enthält keine Konservierungsstoffe.

Der Patient und der Arzt sollten die Risiken und Vorteile dieses Produkts besprechen.

ANWEISUNGEN

Informationen zur Dosierung und Anwendung finden Sie in der beiliegenden Packungsbeilage.

BEI 2–25 °C (36–77 °F) AUFBEWAHREN

Nur Rx.

VORSICHT

Nicht einfrieren lassen.

Einzeldosisbehälter zur intravenösen Verabreichung.

Entsorgen Sie nicht verwendete Inhalte und Verwaltungsgeräte nach Gebrauch.

Hergestellt von:
Instituto Grifols, SA

Barcelona, ​​Spanien
US-Lizenz Nr. 1181

GTIN: 00361953000449
SN: XXXXXXXXXXXXXXXX
Los: XXXXXXXXXX
Exp.: TT-MMM-JJ

3048656

Hauptanzeigefeld – Fläschchenetikett

NDC 61953-0004-0

Immunglobulin intravenös (Mensch)
Flebogamma® 5 % DIF
20 g in 400 ml

Nur Rx.

5 %

INHALT: Jede 400 ml enthält 20 g Immunglobulin (Humin);
D-Sorbit 20 g; Der Proteingehalt beträgt 50 g/L

Dosierung und Anwendungshinweise siehe Packungsbeilage.

Bei 2–25 °C (36–77 °F) lagern.

BEI TRÜBUNG NICHT VERWENDEN. NACH EINGABE DES BEHÄLTERS SOLLTE ES SOFORT VERWENDET WERDEN.

Der Patient und der Arzt sollten die Risiken und Vorteile dieses Produkts besprechen.

Hergestellt von Instituto Grifols, SA Barcelona, ​​Spanien
US-Lizenz Nr. 1181

3039371

Lot-Nr.:

Läuft ab:

Hauptanzeigefeld – Kartonetikett

GRIFOLS

NDC 61953-0004-5

Immunglobulin
Intravenös (Mensch)
Flebogamma® 5 % DIF

Infusionslösung
20 g in 400 ml

5 %

Nanofiltriert (20 nm)

BEI TRÜBUNG NICHT VERWENDEN. Sobald der Behälter betreten wurde, sollte er umgehend verwendet werden.

INHALT

Jeweils eins: 400-ml-Fläschchen Immunglobulin intravenös (Mensch)

Jede 400 ml enthält 20 g Immunglobulin (menschlich), 20 g D-Sorbitol.

Der Proteingehalt beträgt 50 g/L

Enthält keine Konservierungsstoffe.

Der Patient und der Arzt sollten die Risiken und Vorteile dieses Produkts besprechen.

ANWEISUNGEN

Informationen zur Dosierung und Anwendung finden Sie in der beiliegenden Packungsbeilage.

BEI 2–25 °C (36–77 °F) AUFBEWAHREN

Nur Rx.

VORSICHT

Nicht einfrieren lassen.

Einzeldosisbehälter zur intravenösen Verabreichung.

Entsorgen Sie nicht verwendete Inhalte und Verwaltungsgeräte nach Gebrauch.

Hergestellt von:
Instituto Grifols, SA

Barcelona, ​​Spanien
US-Lizenz Nr. 1181

GTIN: 00361953000456
SN: XXXXXXXXXXXXXXXX
Los: XXXXXXXXXX
Exp.: TT-MMM-JJ

3048658

FLEBOGAMMA DIF Immunglobulin-Injektion (menschlich), Lösung

Produktinformation Produktart PLASMA-DERIVAT Artikelcode (Quelle) NDC:61953-0004 Verwaltungsweg INTRAVENÖS

Aktiver Inhaltsstoff/aktive Einheit Name der Zutat Basis der Stärke Stärke MENSCHLICHES IMMUNGLOBULIN G (UNII: 66Y330CJHS) (MENSCHLICHES IMMUNGLOBULIN G – UNII:66Y330CJHS) MENSCHLICHES IMMUNGLOBULIN G 0,05 g in 1 ml

Inaktive Zutaten Name der Zutat Stärke SORBIT (UNII: 506T60A25R) WASSER (UNII: 059QF0KO0R)

Verpackung # Produktcode Paketbeschreibung Startdatum des Marketings Enddatum des Marketings 1 NDC:61953-0004-1 1 in 1 KARTON 1 NDC:61953-0004-6 10 ml in 1 DURCHSTECHFLASCHE; Typ 0: Kein Kombinationsprodukt 2 NDC:61953-0004-3 1 in 1 KARTON 2 NDC:61953-0004-8 100 ml in 1 DURCHSTECHFLASCHE; Typ 0: Kein Kombinationsprodukt 3 NDC:61953-0004-4 1 in 1 KARTON 3 NDC:61953-0004-9 200 ml in 1 DURCHSTECHFLASCHE; Typ 0: Kein Kombinationsprodukt 4 NDC:61953-0004-5 1 in 1 KARTON 4 NDC:61953-0004-0 400 ml in 1 DURCHSTECHFLASCHE; Typ 0: Kein Kombinationsprodukt

Marketing-Information Kategorie „Marketing“. Bewerbungsnummer oder Monographie-Zitat Startdatum des Marketings Enddatum des Marketings BLA BLA125077 21.12.2006

Etikettierer – GRIFOLS USA, LLC (048987452)

Einrichtung
Name	Adresse	ID/FEI	Geschäftsbetrieb
Instituto Grifols, SA		465562213	HERSTELLER(61953-0004)

Einrichtung
Name	Adresse	ID/FEI	Geschäftsbetrieb
GRIFOLS WORLDWIDE OPERATIONS LIMITED		985528524	Etikett (61953-0004), Packung (61953-0004)

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