Ibutilidfumarat-Injektion
Verschreibungsinformationen zur Ibutilidfumarat-Injektion
Auf dieser Seite
- Beschreibung
- Klinische Pharmakologie
- Indikationen und Verwendung
- Kontraindikationen
- Warnungen
- Vorsichtsmaßnahmen
- Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten
- Nebenwirkungen/Nebenwirkungen
- Überdosierung
- Dosierung und Anwendung
- Wie geliefert/Lagerung und Handhabung
Beschreibung der Ibutilidfumarat-Injektion
Ibutilidfumarat-Injektion ist ein Antiarrhythmikum mit vorwiegend Klasse-III-Eigenschaften (Verlängerung des kardialen Aktionspotentials) gemäß der Vaughan-Williams-Klassifikation. Jeder Milliliter Ibutilidfumarat-Injektion enthält 0,1 mg Ibutilidfumarat, USP (entspricht 0,087 mg freier Base von Ibutilid), 0,189 mg Natriumacetat-Trihydrat, USP, 8,90 mg Natriumchlorid, USP, Salzsäure NF und/oder Natriumhydroxid NF zur Einstellung pH-Wert auf ca. 4,6 und Wasser für Injektionszwecke, USP.
Ibutilidfumarat-Injektion ist eine isotonische, klare, farblose, sterile wässrige Lösung.
Ibutilidfumarat hat ein Chiralitätszentrum und liegt als Racemat der (+)- und (−)-Enantiomere vor. Die chemische Bezeichnung für Ibutilidfumarat lautet Methansulfonamid, N-{4-{4-(Ethylheptylamino)-1-hydroxybutyl}phenyl}, (+) (−), (E)-2-Butendioat (1:0,5) (Hemifumaratsalz). ) Seine Summenformel ist C22H38N2Ö5S und sein Molekulargewicht beträgt 442,62.
Ibutilidfumarat ist ein weißes bis cremefarbenes Pulver mit einer Wasserlöslichkeit von über 100 mg/ml bei einem pH-Wert von 7 oder niedriger.
Die Strukturformel ist unten dargestellt:
Ibutilidfumarat-Injektion – Klinische Pharmakologie
Wirkmechanismus
Die Injektion von Ibutilidfumarat verlängert die Dauer des Aktionspotentials in isolierten erwachsenen Herzmuskelzellen und erhöht sowohl die atriale als auch die ventrikuläre Refraktärität in vivo, also elektrophysiologische Effekte der Klasse III. Spannungsklemmenstudien deuten darauf hin, dass Ibutilidfumarat in nanomolaren Konzentrationen die Repolarisation durch die Aktivierung eines langsamen, nach innen gerichteten Stroms (überwiegend Natrium) verzögert, anstatt durch die Blockierung nach außen gerichteter Kaliumströme, was der Mechanismus ist, durch den die meisten anderen Antiarrhythmika der Klasse III wirken. Diese Effekte führen zu einer Verlängerung der Dauer und Feuerfestigkeit des atrialen und ventrikulären Aktionspotentials, den vorherrschenden elektrophysiologischen Eigenschaften von Ibutilidfumarat beim Menschen, von denen angenommen wird, dass sie die Grundlage für seine antiarrhythmische Wirkung sind.
Elektrophysiologische Effekte
Ibutilidfumarat bewirkt eine leichte Verlangsamung der Sinusfrequenz und der atrioventrikulären Überleitung. Ibutilidfumarat hat bei intravenösen Dosen von bis zu 0,03 mg/kg, die über einen Zeitraum von 10 Minuten verabreicht werden, keinen klinisch signifikanten Einfluss auf die QRS-Dauer. Obwohl kein Zusammenhang zwischen Plasmakonzentration und antiarrhythmischer Wirkung besteht, führt Ibutilidfumarat zu einer dosisabhängigen Verlängerung des QT-Intervalls, was vermutlich mit seiner antiarrhythmischen Wirkung zusammenhängt. (sehen WARNHINWEISE für den Zusammenhang zwischen QTc-Verlängerung und Arrhythmien vom Typ Torsades de pointes.) In einer Studie an gesunden Probanden führten intravenöse Infusionen von Ibutilidfumarat zu einer Verlängerung des QT-Intervalls, die direkt mit der Ibutilid-Plasmakonzentration während und nach 10 Minuten und 8 Minuten korrelierte. Stundenaufgüsse. Es zeigte sich ein steiles Verhältnis zwischen Ibutilidkonzentration und -reaktion (QT-Verlängerung). Der maximale Effekt war eine Funktion sowohl der Ibutilidfumarat-Dosis als auch der Infusionsrate.
Hämodynamische Effekte
Eine Studie zur hämodynamischen Funktion bei Patienten mit Ejektionsfraktionen über und unter 35 % zeigte keine klinisch signifikanten Auswirkungen auf das Herzzeitvolumen, den mittleren Lungenarteriendruck oder den Lungenkapillarkeildruck bei Dosen von Ibutilidfumarat bis zu 0,03 mg/kg.
Pharmakokinetik
Nach intravenöser Infusion nehmen die Ibutilid-Plasmakonzentrationen schnell und multiexponentiell ab. Die Pharmakokinetik von Ibutilid variiert stark zwischen den Probanden. Ibutilid hat eine hohe systemische Plasmaclearance, die dem Leberblutfluss entspricht (ca. 29 ml/min/kg), ein großes Verteilungsvolumen im Steady-State (ca. 11 l/kg) bei gesunden Probanden und eine minimale Proteinbindung (ca. 40 %). . Ibutilid wird auch bei Patienten, die wegen Vorhofflatterns oder Vorhofflimmerns behandelt werden, schnell ausgeschieden und verteilt sich stark. Die Eliminationshalbwertszeit beträgt durchschnittlich etwa 6 Stunden (Bereich von 2 bis 12 Stunden). Die Pharmakokinetik von Ibutilid ist in Bezug auf die Dosis von Ibutilidfumarat im Dosisbereich von 0,01 mg/kg bis 0,10 mg/kg linear. Die Enantiomere von Ibutilidfumarat haben ähnliche pharmakokinetische Eigenschaften wie einander und Ibutilidfumarat.
Die Pharmakokinetik der Ibutilidfumarat-Injektion bei Patienten mit Vorhofflattern oder Vorhofflimmern ist ähnlich, unabhängig von der Art der Arrhythmie, dem Alter des Patienten, dem Geschlecht oder der gleichzeitigen Anwendung von Digoxin, Kalziumkanalblockern oder Betablockern.
Stoffwechsel und Ausscheidung
Bei gesunden männlichen Probanden erreichten etwa 82 % einer Dosis von 0,01 mg/kg [14C] Ibutilidfumarat wurde mit dem Urin ausgeschieden (etwa 7 % der Dosis als unverändertes Ibutilid) und der Rest (etwa 19 %) wurde im Kot wiedergefunden.
Im Stoffwechselprofil des Urins wurden acht Metaboliten von Ibutilid nachgewiesen. Es wird angenommen, dass diese Metaboliten hauptsächlich durch ω-Oxidation und anschließende β-Oxidation der Heptylseitenkette von Ibutilid gebildet werden. Von den acht Metaboliten besitzt nur der ω-Hydroxy-Metabolit elektrophysiologische Eigenschaften der Klasse III, die denen von Ibutilid in einem ähneln in vitro isoliertes Kaninchen-Myokardmodell. Die Plasmakonzentrationen dieses aktiven Metaboliten betragen jedoch weniger als 10 % der von Ibutilid.
Klinische Studien
Die Behandlung mit intravenösem Ibutilidfumarat zur akuten Beendigung von kürzlich aufgetretenem Vorhofflattern/-flimmern wurde bei 466 Patienten untersucht, die an zwei randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten klinischen Studien teilnahmen. Die Patienten litten 3 Stunden bis 90 Tage lang an Herzrhythmusstörungen, wurden mindestens 2 Wochen lang gerinnungshemmend behandelt, wenn das Vorhofflimmern länger als 3 Tage vorlag, hatten einen Serumkaliumwert von mindestens 4 mEq/L und einen QTc-Wert unter 440 ms und wurden telemetrisch überwacht mindestens 24 Stunden. Die Patienten durften keine Antiarrhythmika der Klasse I oder anderer Klasse III einnehmen (diese mussten mindestens fünf Halbwertszeiten vor der Infusion abgesetzt werden), sie konnten jedoch Kalziumkanalblocker, Betablocker oder Digoxin einnehmen. In einem Versuch wurden einzelne 10-minütige Infusionen von 0,005 bis 0,025 mg/kg in Parallelgruppen getestet (0,3 bis 1,5 mg bei einer 60 kg schweren Person). Im zweiten Versuch wurden bis zu zwei Infusionen von Ibutilidfumarat ausgewertet – die erste 1,0 mg, die zweite 10 Minuten nach Abschluss der ersten Infusion, entweder 0,5 oder 1 mg. In einer dritten Doppelblindstudie wurden 319 Patienten mit Vorhofflimmern oder Vorhofflattern von 3 Stunden bis 45 Tagen Dauer randomisiert und erhielten einzelne 10-minütige intravenöse Infusionen von entweder Sotalol (1,5 mg/kg) oder Ibutilidfumarat (1 mg oder 1,5 mg/kg). 2 mg). Unter den Patienten mit Vorhofflattern wandelten sich 53 % der Patienten, die 1 mg Ibutilidfumarat erhielten, und 70 % der Patienten, die 2 mg Ibutilidfumarat erhielten, um, verglichen mit 18 % der Patienten, die Sotalol erhielten. Bei Patienten mit Vorhofflimmern kam es bei 22 % der Patienten, die 1 mg Ibutilidfumarat erhielten, und bei 43 %, die 2 mg Ibutilidfumarat erhielten, zu einer Konvertierung, im Vergleich zu 10 % der Patienten, die Sotalol erhielten.
Die Patienten in den Registrierungsstudien waren hämodynamisch stabil. Patienten mit spezifischen Herz-Kreislauf-Erkrankungen wie symptomatischer Herzinsuffizienz, kürzlich aufgetretenem akuten Myokardinfarkt und Angina pectoris wurden ausgeschlossen. Etwa zwei Drittel hatten kardiovaskuläre Symptome, und die meisten Patienten hatten eine Vergrößerung des linken Vorhofs, eine verringerte linksventrikuläre Ejektionsfraktion, eine Vorgeschichte von Herzklappenerkrankungen oder eine Vorgeschichte von Vorhofflimmern oder -flattern. 90 Minuten nach Abschluss der Infusion wurde eine elektrische Kardioversion zugelassen. Den Patienten könnten 4 Stunden nach der Infusion andere Antiarrhythmika verabreicht werden.
Die Ergebnisse der ersten beiden Studien sind in den folgenden Tabellen aufgeführt. Die Konversion von Vorhofflattern/-flimmern erfolgte in der Regel (bei 70 % der Konvertierten) innerhalb von 30 Minuten nach Beginn der Infusion und war dosisabhängig. Die letzte beobachtete Umwandlung erfolgte 90 Minuten nach Beginn der Infusion. Die meisten konvertierten Patienten blieben 24 Stunden lang im normalen Sinusrhythmus. Das Gesamtansprechen bei diesen Patienten, definiert als Beendigung der Arrhythmien über einen beliebigen Zeitraum während oder innerhalb einer Stunde nach Abschluss der Infusion einer randomisierten Dosis, lag bei Dosen über 0,0125 mg/kg im Bereich von 43 % bis 48 % (gegenüber 2 % bei Placebo). Die Antworten innerhalb von 24 Stunden waren ähnlich. Bei diesen Vorhofarrhythmien war Ibutilid bei Patienten mit Flattern wirksamer als bei Patienten mit Flimmern (≥ 48 % vs. ≤ 40 %).
| PROZENT DER PATIENTEN, DIE KONVERTIERT HABEN (erster Versuch) | ||||||
|---|---|---|---|---|---|---|
| Ibutilid | ||||||
| Placebo | 0,005 mg/kg | 0,01 mg/kg | 0,015 mg/kg | 0,025 mg/kg | ||
| N | 41 | 41 | 40 | 38 | 40 | |
| Beide | Anfänglich* | 2 | 12 | 33 | 45 | 48 |
| Nach 24 Stunden† | 2 | 12 | 28 | 42 | 43 | |
| Vorhofflattern | Anfänglich* | 0 | 14 | 30 | 58 | 55 |
| Nach 24 Stunden* | 0 | 14 | 30 | 58 | 50 | |
| Vorhofflimmern | Anfänglich* | 5 | 10 | 35 | 32 | 40 |
| Nach 24 Stunden† | 5 | 10 | 25 | 26 | 35 | |
*Prozentsatz der Patienten, die innerhalb von 70 Minuten nach Beginn der Infusion konvertierten.
†Prozentsatz der Patienten, die 24 Stunden nach der Dosierung im Sinusrhythmus blieben.
| PROZENT DER PATIENTEN, DIE KONVERTIERT HABEN (zweite Studie) | ||||
|---|---|---|---|---|
| Ibutilid | ||||
| Placebo | 1,0 mg/0,5 mg | 1,0 mg/1,0 mg | ||
| N | 86 | 86 | 94 | |
| Beide | Anfänglich* | 2 | 43 | 44 |
| Nach 24 Stunden† | 2 | 34 | 37 | |
| Vorhofflattern | Anfänglich* | 2 | 48 | 63 |
| Nach 24 Stunden† | 2 | 45 | 59 | |
| Vorhofflimmern | Anfänglich* | 2 | 38 | 25 |
| Nach 24 Stunden† | 2 | 21 | 17 | |
*Prozentsatz der Patienten, die innerhalb von 90 Minuten nach Beginn der Infusion konvertierten.
†Prozentsatz der Patienten, die 24 Stunden nach der Dosierung im Sinusrhythmus blieben.
Die Anzahl der Patienten, die nach 24 Stunden im umgestellten Rhythmus blieben, war etwas geringer als die der Patienten, die anfänglich umstellten, aber der Unterschied zwischen den Umstellungsraten für Ibutilid im Vergleich zu Placebo war immer noch statistisch signifikant. Im Langzeit-Follow-up blieben etwa 40 % aller Patienten, in der Regel unter chronischer Prophylaxe, 400 bis 500 Tage nach der Akutbehandlung rezidivfrei, unabhängig von der Umstellungsmethode.
Patienten mit erst kürzlich aufgetretenen Herzrhythmusstörungen hatten eine höhere Konversionsrate. Die Ansprechraten betrugen in den beiden Wirksamkeitsstudien 42 % bzw. 50 % bei Patienten, bei denen Vorhofflimmern/-flattern weniger als 30 Tage anhielt, verglichen mit 16 % bzw. 31 % bei Patienten mit chronischeren Arrhythmien.
Ibutilid war bei Patienten unter und über 65 Jahren sowie bei Männern und Frauen gleichermaßen wirksam. In kontrollierten Studien machten weibliche Patienten etwa 20 % der Patienten aus.
Postkardiale Chirurgie
In einer doppelblinden Parallelgruppenstudie wurden 302 Patienten mit Vorhofflimmern (n=201) oder Vorhofflattern (n=101) untersucht, die 1 bis 7 Tage nach einer Koronararterien-Bypass-Transplantation oder einer Herzklappenoperation auftraten und 1 Stunde bis 3 Tage anhielten randomisiert und erhielten zwei 10-minütige Infusionen von Placebo oder 0,25, 0,5 oder 1 mg Ibutilidfumarat. Bei Patienten mit Vorhofflattern betrugen die Konversionsraten nach 1,5 Stunden: Placebo 4 %; 0,25 mg Ibutilidfumarat, 56 %; 0,5 mg Ibutilidfumarat, 61 %; und 1 mg Ibutilidfumarat, 78 %. Bei Patienten mit Vorhofflimmern betrugen die Konversionsraten nach 1,5 Stunden: Placebo 20 %; 0,25 mg Ibutilidfumarat, 28 %; 0,5 mg Ibutilidfumarat, 42 % und 1 mg Ibutilidfumarat, 44 %. Die Mehrzahl der Patienten (53 % bzw. 72 % in der 0,5-mg- bzw. 1-mg-Dosisgruppe), die auf Sinusrhythmus umgestellt wurden, blieben 24 Stunden lang im Sinusrhythmus. Den Patienten wurden in dieser Studie innerhalb von 24 Stunden nach der Ibutilidfumarat-Infusion keine anderen Antiarrhythmika verabreicht.
Indikationen und Verwendung für die Ibutilidfumarat-Injektion
Die Injektion von Ibutilidfumarat ist für die schnelle Umwandlung von kürzlich aufgetretenem Vorhofflimmern oder Vorhofflattern in einen Sinusrhythmus indiziert. Bei Patienten mit Vorhofarrhythmien von längerer Dauer ist es weniger wahrscheinlich, dass sie auf Ibutilidfumarat ansprechen. Die Wirksamkeit von Ibutilid wurde bei Patienten mit Arrhythmien von mehr als 90 Tagen Dauer nicht untersucht.
LEBENSBEDROHLICHE ARRHYTHMIEN – ANGEMESSENE BEHANDLUNGSUMGEBUNG
Ibutilidfumarat kann möglicherweise tödliche Arrhythmien verursachen, insbesondere anhaltende polymorphe ventrikuläre Tachykardien, meist in Verbindung mit einer QT-Verlängerung (Torsades de pointes), manchmal jedoch ohne dokumentierte QT-Verlängerung. In Zulassungsstudien traten diese Arrhythmien, die eine Kardioversion erfordern, bei 1,7 % der behandelten Patienten während oder innerhalb einiger Stunden nach der Anwendung von Ibutilidfumarat auf. Diese Arrhythmien können bei rechtzeitiger Behandlung rückgängig gemacht werden (siehe WARNHINWEISE, Proarrhythmie). Es ist wichtig, dass Ibutilidfumarat unter kontinuierlicher EKG-Überwachung und durch Personal verabreicht wird, das in der Erkennung und Behandlung akuter ventrikulärer Arrhythmien, insbesondere polymorpher ventrikulärer Tachykardie, geschult ist. Patienten mit Vorhofflimmern von mehr als 2 bis 3 Tagen Dauer müssen ausreichend gerinnungshemmend behandelt werden, in der Regel für mindestens 2 Wochen.
WAHL DER PATIENTEN
Bei Patienten mit chronischem Vorhofflimmern besteht eine starke Tendenz, nach der Umstellung auf den Sinusrhythmus wieder zurückzukehren (siehe KLINISCHE STUDIEN), und Behandlungen zur Aufrechterhaltung des Sinusrhythmus bergen Risiken. Patienten, die mit Ibutilidfumarat behandelt werden sollen, sollten daher sorgfältig ausgewählt werden, sodass der erwartete Nutzen der Aufrechterhaltung des Sinusrhythmus die unmittelbaren Risiken von Ibutilidfumarat und die Risiken einer Erhaltungstherapie überwiegt und wahrscheinlich einen Vorteil gegenüber einer alternativen Behandlung bietet.
Kontraindikationen
Die Injektion von Ibutilidfumarat ist bei Patienten kontraindiziert, die zuvor eine Überempfindlichkeit gegen Ibutilidfumarat oder einen der anderen Produktbestandteile gezeigt haben.
Warnungen
Proarrhythmie
Wie andere Antiarrhythmika kann die Injektion von Ibutilidfumarat bei einigen Patienten ventrikuläre Arrhythmien auslösen oder verschlimmern. Dies kann möglicherweise tödliche Folgen haben. Torsades de pointes, eine polymorphe ventrikuläre Tachykardie, die sich bei einem verlängerten QT-Intervall entwickelt, kann aufgrund der Wirkung von Ibutilidfumarat auf die Repolarisation des Herzens auftreten, aber Ibutilidfumarat kann auch eine polymorphe ventrikuläre Tachykardie verursachen, wenn das QT-Intervall nicht übermäßig verlängert wird . Im Allgemeinen geht man davon aus, dass bei Arzneimitteln, die das QT-Intervall verlängern, das Risiko für Torsades de pointes mit zunehmender QT-Intervallverlängerung zunehmend zunimmt und sich durch Bradykardie, schwankende Herzfrequenz und Hypokaliämie verschlimmern kann. An klinischen Studien, die mit Patienten mit Vorhofflimmern und Vorhofflattern durchgeführt wurden, durften Personen mit QTc-Intervallen von mehr als 440 ms normalerweise nicht teilnehmen und der Serumkaliumwert musste über 4 mÄq/l liegen. Obwohl die Veränderung des QTc-Werts bei Ibutilid dosisabhängig war, gab es in klinischen Studien keinen klaren Zusammenhang zwischen dem Risiko einer schweren Proarrhythmie und der Dosis, möglicherweise aufgrund der geringen Anzahl von Ereignissen. In klinischen Studien mit intravenösem Ibutilid schien bei Patienten mit kongestiver Herzinsuffizienz (CHF) oder niedriger linksventrikulärer Ejektionsfraktion in der Vorgeschichte eine höhere Inzidenz einer anhaltenden polymorphen ventrikulären Tachykardie (VT) aufzutreten als bei Patienten ohne solche Grunderkrankungen; Bei anhaltender polymorpher VT betrug die Rate 5,4 % bei Patienten mit einer Vorgeschichte von CHF und 0,8 % ohne diese. Es gab auch Hinweise darauf, dass Frauen ein höheres Risiko für Proarrhythmien hatten, der Geschlechtsunterschied wurde jedoch nicht in allen Studien beobachtet und war bei nicht anhaltender ventrikulärer Tachykardie am stärksten ausgeprägt. Die Inzidenz anhaltender ventrikulärer Arrhythmien war bei männlichen (1,8 %) und weiblichen (1,5 %) Patienten ähnlich, was möglicherweise auf die geringe Anzahl von Ereignissen zurückzuführen ist. Ibutilidfumarat wird nicht bei Patienten empfohlen, bei denen zuvor eine polymorphe ventrikuläre Tachykardie (z. B. Torsades de pointes) aufgetreten ist.
Während der Registrierungsstudien entwickelten 1,7 % der mit Ibutilidfumarat behandelten Patienten mit Vorhofflattern oder Vorhofflimmern eine anhaltende polymorphe ventrikuläre Tachykardie, die eine Kardioversion erforderte. In diesen klinischen Studien traten viele erste Episoden einer polymorphen ventrikulären Tachykardie auf, nachdem die Infusion von Ibutilidfumarat beendet wurde, im Allgemeinen jedoch nicht mehr als 40 Minuten nach Beginn der ersten Infusion. Es gab jedoch Fälle wiederkehrender polymorpher ventrikulärer Tachykardie, die etwa 3 Stunden nach der ersten Infusion auftraten. In zwei Fällen degenerierte die ventrikuläre Tachykardie zu Kammerflimmern, was eine sofortige Defibrillation erforderlich machte. Andere Fälle wurden mit Herzstimulation und Magnesiumsulfat-Infusionen behandelt. Eine nicht anhaltende polymorphe ventrikuläre Tachykardie trat bei 2,7 % der Patienten auf und eine nicht anhaltende monomorphe ventrikuläre Tachykardie trat bei 4,9 % der Patienten auf (siehe NEBENWIRKUNGEN).
Es muss mit proarrhythmischen Ereignissen gerechnet werden. Während und nach der Verabreichung von Ibutilidfumarat müssen qualifiziertes Personal und geeignete Ausrüstung, einschließlich Herzüberwachungsgeräten, Einrichtungen zur intrakardialen Stimulation, einem Kardioverter/Defibrillator und Medikamenten zur Behandlung anhaltender ventrikulärer Tachykardie, einschließlich polymorpher ventrikulärer Tachykardie, verfügbar sein. Vor der Behandlung mit Ibutilidfumarat sollten Hypokaliämie und Hypomagnesiämie korrigiert werden, um das Risiko einer Proarrhythmie zu verringern. Die Patienten sollten mindestens 4 Stunden nach der Infusion oder bis zur Rückkehr des QTc-Werts zum Ausgangswert unter kontinuierlicher EKG-Überwachung beobachtet werden. Wenn eine arrhythmische Aktivität festgestellt wird, ist eine längere Überwachung erforderlich. Die Behandlung einer polymorphen ventrikulären Tachykardie umfasst das Absetzen von Ibutilid, die Korrektur von Elektrolytanomalien, insbesondere Kalium und Magnesium, sowie eine übermäßige Herzstimulation, elektrische Kardioversion oder Defibrillation. Zu den pharmakologischen Therapien gehören Magnesiumsulfat-Infusionen. Eine Behandlung mit Antiarrhythmika sollte generell vermieden werden.
Vorsichtsmaßnahmen
Allgemein
Antiarrhythmika
Antiarrhythmika der Klasse Ia (Vaughan-Williams-Klassifikation), wie Disopyramid, Chinidin und Procainamid, und andere Medikamente der Klasse III, wie Amiodaron und Sotalol, sollten aufgrund ihres Potenzials nicht gleichzeitig mit einer Ibutilidfumarat-Injektion oder innerhalb von 4 Stunden nach der Infusion verabreicht werden verlängern die Feuerfestigkeit. In den klinischen Studien wurden Antiarrhythmika der Klasse I oder anderer Klasse III für mindestens 5 Halbwertszeiten vor der Ibutilid-Infusion und für 4 Stunden nach der Dosierung zurückgehalten, danach jedoch nach Ermessen des Arztes zugelassen.
Andere Medikamente, die das QT-Intervall verlängern
Das Risiko einer Proarrhythmie kann durch die Verabreichung einer Ibutilidfumarat-Injektion an Patienten zunehmen, die mit Arzneimitteln behandelt werden, die das QT-Intervall verlängern, wie z. B. Phenothiazine, trizyklische Antidepressiva, tetrazyklische Antidepressiva und bestimmte Antihistaminika (H1 Rezeptorantagonisten).
Herzblock
Von den neun (1,5 %) mit Ibutilid behandelten Patienten mit Berichten über einen reversiblen Herzblock hatten fünf einen Herzblock ersten Grades, drei einen zweiten Grad und einer einen vollständigen Herzblock.
Interaktionen mit Labortests
Keine bekannt.
Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten
Es wurden keine spezifischen pharmakokinetischen oder anderen formalen Arzneimittelwechselwirkungsstudien durchgeführt.
Digoxin
Supraventrikuläre Arrhythmien können die mit übermäßigen Digoxinspiegeln verbundene Kardiotoxizität verschleiern. Daher ist bei Patienten, deren Plasma-Digoxinspiegel über dem üblichen therapeutischen Bereich liegt oder der Verdacht besteht, dass er darüber liegt, besondere Vorsicht geboten. Die gleichzeitige Gabe von Digoxin hatte in den klinischen Studien weder Auswirkungen auf die Sicherheit noch auf die Wirksamkeit von Ibutilid.
Kalziumkanalblocker
Die gleichzeitige Gabe von Kalziumkanalblockern hatte in den klinischen Studien weder Auswirkungen auf die Sicherheit noch auf die Wirksamkeit von Ibutilid.
Betablocker
Die gleichzeitige Gabe von Betablockern hatte in den klinischen Studien weder Auswirkungen auf die Sicherheit noch auf die Wirksamkeit von Ibutilid.
Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit
Es wurden keine Tierstudien zur Bestimmung des krebserzeugenden Potenzials von Ibutilidfumarat durchgeführt. Es war jedoch in einer Reihe von Tests nicht genotoxisch (Ames-Assay, Säugetierzell-Vorwärts-Genmutationsassay, außerplanmäßiger DNA-Synthese-Assay und Maus-Mikronukleus-Assay). Ebenso wurden in einer Reproduktionsstudie an Ratten, in der beiden Geschlechtern Ibutilid bis zu einer Dosis von 20 mg/kg/Tag oral verabreicht wurde, keine arzneimittelbedingten Auswirkungen auf die Fruchtbarkeit oder Paarung festgestellt. Auf einem mg/m2 Basis, korrigiert um 3 % Bioverfügbarkeit, betrug die höchste getestete Dosis etwa das Vierfache der maximal empfohlenen Humandosis (MRHD).
Schwangerschaft
Oral verabreichtes Ibutilid wirkte in Reproduktionsstudien an Ratten teratogen (Anomalien umfassten Adaktylie, interventrikuläre Septumdefekte und Skoliose) und embryozid. Auf einem mg/m2 Basis, korrigiert um die orale Bioverfügbarkeit von 3 %, entsprach die „Dosis ohne schädliche Wirkung“ (5 mg/kg/Tag oral verabreicht) ungefähr der empfohlenen Höchstdosis für den Menschen (MRHD); Die teratogene Dosis (20 mg/kg/Tag oral verabreicht) betrug etwa das Vierfache der MRHD bei einer mg/m2 Basis oder das 16-fache der MRHD auf mg/kg-Basis. Ibutilidfumarat sollte einer schwangeren Frau nicht verabreicht werden, es sei denn, der klinische Nutzen überwiegt das potenzielle Risiko für den Fötus.
Stillende Mutter
Die Ausscheidung von Ibutilid in die Muttermilch wurde nicht untersucht; Dementsprechend sollte während der Therapie mit Ibutilidfumarat vom Stillen abgeraten werden.
Pädiatrische Verwendung
Klinische Studien mit Ibutilidfumarat bei Patienten mit Vorhofflimmern und Vorhofflattern schlossen keine Personen unter 18 Jahren ein. Sicherheit und Wirksamkeit von Ibutilid bei pädiatrischen Patienten wurden nicht nachgewiesen.
Geriatrische Verwendung
Klinische Studien mit Ibutilidfumarat (mit 586 Patienten) umfassten nicht genügend Probanden unter 65 Jahren (45 %), um festzustellen, ob sie anders ansprachen als ältere Probanden. Andere berichtete klinische Erfahrungen haben keine Unterschiede in den Reaktionen zwischen älteren und jüngeren Patienten festgestellt. Im Allgemeinen sollte die Dosisauswahl für einen älteren Patienten vorsichtig sein und normalerweise am unteren Ende des Dosierungsbereichs beginnen, was die größere Häufigkeit einer verminderten Leber-, Nieren- oder Herzfunktion sowie von Begleiterkrankungen oder anderen medikamentösen Therapien widerspiegelt.
Anwendung bei Patienten mit Leber- oder Nierenfunktionsstörung
Die Sicherheit, Wirksamkeit und Pharmakokinetik von Ibutilidfumarat bei Patienten mit Leber- oder Nierenfunktionsstörungen wurden nicht nachgewiesen. Aufgrund der folgenden Überlegungen ist es jedoch unwahrscheinlich, dass bei Patienten mit eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion eine Dosisanpassung erforderlich ist: (1) Ibutilidfumarat ist für eine schnelle intravenöse Therapie (Dauer ≤ 30 Minuten) indiziert und wird auf eine bekannte, gute Dosis dosiert -definierte pharmakologische Wirkung (Beendigung der Arrhythmie) oder auf maximal zwei 10-minütige Infusionen; (2) weniger als 10 % der Ibutilidfumarat-Dosis werden unverändert im Urin ausgeschieden; und (3) die Arzneimittelverteilung scheint einer der Hauptmechanismen zu sein, die für die Beendigung der pharmakologischen Wirkung verantwortlich sind. Dennoch sollten Patienten mit Leberfunktionsstörungen länger als den allgemein empfohlenen Zeitraum von 4 Stunden telemetrisch überwacht werden.
Bei 285 Patienten mit Vorhofflimmern oder Vorhofflattern, die mit Ibutilidfumarat behandelt wurden, war die Clearance von Ibutilid unabhängig von der Nierenfunktion, gemessen anhand der Kreatinin-Clearance (Bereich 21 bis 140 ml/min).
Nebenwirkungen/Nebenwirkungen
Die Injektion von Ibutilidfumarat wurde in klinischen Studien im Allgemeinen gut vertragen. Von den 586 Patienten mit Vorhofflimmern oder Vorhofflattern, die in Phase-II/III-Studien Ibutilidfumarat erhielten, berichteten 149 (25 %) über medizinische Ereignisse im Zusammenhang mit dem Herz-Kreislauf-System, einschließlich anhaltender polymorpher ventrikulärer Tachykardie (1,7 %) und nicht anhaltender polymorpher ventrikulärer Tachykardie ( 2,7 %).
Zu den weiteren klinisch bedeutsamen unerwünschten Ereignissen mit ungewissem Zusammenhang mit Ibutilidfumarat gehören die folgenden (0,2 % entsprechen einem Patienten): anhaltende monomorphe ventrikuläre Tachykardie (0,2 %), nicht anhaltende monomorphe ventrikuläre Tachykardie (4,9 %), AV-Block (1,5 %), Schenkelzweig Block (1,9 %), ventrikuläre Extrasystolen (5,1 %), supraventrikuläre Extrasystolen (0,9 %), Hypotonie/posturale Hypotonie (2 %), Bradykardie/Sinusbradykardie (1,2 %), nodale Arrhythmie (0,7 %), Herzinsuffizienz (0,5). %), Tachykardie/Sinustachykardie/supraventrikuläre Tachykardie (2,7 %), idioventrikulärer Rhythmus (0,2 %), Synkope (0,3 %) und Nierenversagen (0,3 %). Die Inzidenz dieser Ereignisse, mit Ausnahme von Synkopen, war in der mit Ibutilidfumarat behandelten Gruppe höher als in der Placebogruppe.
Eine weitere Nebenwirkung, die möglicherweise mit der Verabreichung von Ibutilidfumarat einhergeht, war Übelkeit, die bei mit Ibutilid behandelten Patienten um mehr als 1 % häufiger auftrat als bei mit Placebo behandelten Patienten.
Die bei mehr als 1 % der mit Placebo und Ibutilid behandelten Patienten gemeldeten medizinischen Ereignisse sind in der folgenden Tabelle aufgeführt.
|
Behandlungsbedingte medizinische Ereignisse mit einer Häufigkeit von mehr als 1 % und höher als bei Placebo |
||||
|---|---|---|---|---|
|
Ereignis |
Placebo N=127 |
Alles Ibutilid N=586 |
||
|
Patienten |
Patienten |
|||
|
N |
% |
N |
% |
|
|
Herz-Kreislauf |
||||
|
Ventrikuläre Extrasystolen |
1 |
0,8 |
30 |
5.1 |
|
Nicht anhaltende monomorphe Tachykardie |
1 |
0,8 |
29 |
4.9 |
|
Nicht anhaltende polymorphe VT |
— |
— |
16 |
2.7 |
|
Hypotonie |
2 |
1.6 |
12 |
2,0 |
|
Bündelzweigblock |
— |
— |
11 |
1.9 |
|
Anhaltende polymorphe VT |
— |
— |
10 |
1.7 |
|
AV-Block |
1 |
0,8 |
9 |
1.5 |
|
Hypertonie |
— |
— |
7 |
1.2 |
|
QT-Segment verlängert |
— |
— |
7 |
1.2 |
|
Bradykardie |
1 |
0,8 |
7 |
1.2 |
|
Herzklopfen |
1 |
0,8 |
6 |
1,0 |
|
Tachykardie |
1 |
0,8 |
16 |
2.7 |
|
Magen-Darm-Trakt |
||||
|
Brechreiz |
1 |
0,8 |
11 |
1.9 |
|
ZENTRALES NERVENSYSTEM |
||||
|
Kopfschmerzen |
4 |
3.1 |
21 |
3.6 |
In der Studie nach Herzoperationen (siehe KLINISCHE STUDIEN) wurden ähnliche medizinische Ereignisse gemeldet. In der Behandlungsgruppe mit 1 mg Ibutilidfumarat (N=70) entwickelten 2 Patienten (2,9 %) eine anhaltende polymorphe ventrikuläre Tachykardie und 2 weitere Patienten (2,9 %) eine nicht anhaltende polymorphe ventrikuläre Tachykardie. Bei den 73 Patienten in der 0,5-mg-Dosisgruppe und bei den 75 Patienten in der 0,25-mg-Dosisgruppe wurde keine polymorphe ventrikuläre Tachykardie berichtet.
Überdosierung
Akute Erfahrung bei Tieren
Eine akute Überdosierung bei Tieren führt zu ZNS-Toxizität; insbesondere ZNS-Depression, schnelles Keuchen und Krämpfe. Die intravenöse mittlere tödliche Dosis bei der Ratte betrug mehr als 50 mg/kg, also pro mg/m2 Basis mindestens das 250-fache der maximal empfohlenen menschlichen Dosis.
Menschliche Erfahrung
In den Zulassungsstudien mit Ibutilidfumarat-Injektion wurde bei vier Patienten unbeabsichtigt eine Überdosis verabreicht. Die höchste Dosis betrug 3,4 mg, verabreicht über 15 Minuten. Ein Patient (0,025 mg/kg) entwickelte eine erhöhte ventrikuläre Ektopie und eine monomorphe ventrikuläre Tachykardie, ein anderer Patient (0,032 mg/kg) entwickelte einen AV-Block dritten Grades und eine nicht anhaltende polymorphe Tachykardie, und zwei Patienten (0,038 und 0,020 mg/kg) erhielten keine Medikamente Veranstaltungsberichte. Basierend auf der bekannten Pharmakologie könnten die klinischen Auswirkungen einer Überdosierung mit Ibutilid die erwartete Verlängerung der Repolarisation, die bei üblichen klinischen Dosen beobachtet wird, übertreiben. Medizinische Ereignisse (z. B. Proarrhythmie, AV-Block), die nach einer Überdosierung auftreten, sollten mit für diese Erkrankung geeigneten Maßnahmen behandelt werden.
Dosierung und Verabreichung der Ibutilidfumarat-Injektion
Die empfohlene Dosis basiert auf kontrollierten Studien (siehe KLINISCHE STUDIEN) ist in der folgenden Tabelle aufgeführt. Die Ibutilid-Infusion sollte abgebrochen werden, sobald die vorliegende Arrhythmie beendet ist oder im Falle einer anhaltenden oder nicht anhaltenden ventrikulären Tachykardie oder einer deutlichen Verlängerung von QT oder QTc.
Empfohlene Dosis der Ibutilidfumarat-Injektion
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Patientengewicht |
Erste Infusion (über 10 Minuten) |
Zweiter Aufguss |
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60 kg (132 Pfund) oder mehr |
Ein Fläschchen (1 mg Ibutilidfumarat) |
Wenn die Arrhythmie nicht innerhalb von 10 Minuten nach Ende der ersten Infusion aufhört, kann 10 Minuten nach Abschluss der ersten Infusion eine zweite 10-minütige Infusion gleicher Stärke verabreicht werden. |
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Weniger als 60 kg (132 Pfund) |
0,1 ml/kg (0,01 mg/kg Ibutilidfumarat) |
In einer Studie zum Vergleich von Ibutilid und Sotalol (siehe KLINISCHE STUDIEN) 2 mg Ibutilidfumarat, verabreicht als Einzelinfusion bei Patienten mit einem Gewicht von mehr als 60 kg, waren ebenfalls wirksam bei der Beendigung von Vorhofflimmern oder Vorhofflattern.
In der Studie nach Herzoperationen (siehe KLINISCHE STUDIEN) waren eine oder zwei intravenöse Infusionen von 0,5 mg (0,005 mg/kg pro Dosis für Patienten mit einem Gewicht unter 60 kg) wirksam bei der Beendigung von Vorhofflimmern oder Vorhofflattern.
Die Patienten sollten mindestens 4 Stunden nach der Infusion oder bis zur Rückkehr des QTc-Werts zum Ausgangswert unter kontinuierlicher EKG-Überwachung beobachtet werden. Wenn eine arrhythmische Aktivität festgestellt wird, ist eine längere Überwachung erforderlich. Fachkundiges Personal und geeignete Ausrüstung (siehe WARNHINWEISE: Proarrhythmie), wie ein Kardioverter/Defibrillator, und Medikamente zur Behandlung einer anhaltenden ventrikulären Tachykardie, einschließlich polymorpher ventrikulärer Tachykardie, müssen während der Verabreichung von Ibutilidfumarat und der anschließenden Überwachung des Patienten verfügbar sein.
Verdünnung
Die Injektion von Ibutilidfumarat kann unverdünnt oder in 50 ml Verdünnungsmittel verdünnt verabreicht werden. Ibutilidfumarat kann vor der Infusion zu einer 0,9 %igen Natriumchlorid-Injektion oder einer 5 %igen Dextrose-Injektion hinzugefügt werden. Der Inhalt einer 10-ml-Durchstechflasche (0,1 mg/ml) kann in einen 50-ml-Infusionsbeutel gegeben werden, um eine Mischung von etwa 0,017 mg/ml Ibutilidfumarat zu bilden. Parenterale Arzneimittel sollten vor der Verabreichung visuell auf Partikel und Verfärbungen überprüft werden, sofern Lösung und Behälter dies zulassen.
Kompatibilität und Stabilität
Die folgenden Verdünnungsmittel sind mit der Injektion von Ibutilidfumarat (0,1 mg/ml) kompatibel:
5 % Dextrose-Injektion
0,9 % Natriumchlorid-Injektion
Die folgenden intravenösen Lösungsbehälter sind mit Beimischungen von Ibutilidfumarat-Injektionen (0,1 mg/ml) kompatibel:
Plastiktüten aus Polyvinylchlorid
Polyolefinbeutel
Beimischungen des Produkts mit zugelassenen Verdünnungsmitteln sind bei Raumtemperatur (15 bis 30 °C oder 59 bis 86 °F) 24 Stunden lang und bei Kühltemperaturen (2 bis 8 °C oder 48 Stunden) chemisch und physikalisch stabil 36° bis 46°F). Um die Sterilität aufrechtzuerhalten, wird die strikte Einhaltung der aseptischen Technik bei der Zubereitung der Mischung empfohlen.
Wie wird die Ibutilidfumarat-Injektion verabreicht?
Ibutilidfumarat-Injektion wird als acetatgepufferte isotonische Lösung mit einer Konzentration von 0,1 mg/ml, eingestellt auf etwa pH 4,6, in 10-ml-Einzeldosis-Flip-off-Durchstechflaschen aus Klarglas geliefert.
Einzeldosis-Durchstechflasche mit 10 ml, 1 mg/10 ml (0,1 mg/ml) NDC 23155-326-31
Bei 20 bis 25 °C (68 bis 77 °F) lagern; Ausflüge erlaubt zwischen 15° und 30°C (59° bis 86°F) [see USP Controlled Room Temperature]. Bewahren Sie die Durchstechflasche bis zur Verwendung im Karton auf.
Hergestellt von:
Emcure Pharmaceuticals Ltd.,
Sanand, Ahmedabad – 382110, Indien.
Hergestellt für:
Avet Pharmaceuticals Inc.
East Brunswick, NJ 08816
1.866.901.DROGE (3784)
Überarbeitet: 03/2024
Hauptanzeigefeld – Etikett
NDC 23155-326-31
Nur Rx
Ibutilidfumarat-Injektion
1 mg/10 ml
(0,1 mg/ml)
Nur zur intravenösen Verwendung
10-ml-Einzeldosisfläschchen
NDC 23155-326-31
Nur Rx
Ibutilidfumarat-Injektion
1 mg/10 ml
(0,1 mg/ml)
Nur zur intravenösen Anwendung
10-ml-Einzeldosisfläschchen
| IBUTILIDFUMARAT Ibutilidfumarat-Injektion, Lösung |
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| Etikettierer – Heritage Pharmaceuticals Inc. d/b/a Avet Pharmaceuticals Inc. (780779901) |
| Registrant – AVET LIFESCIENCES PRIVATE LIMITED (853181664) |
| Einrichtung | |||
| Name | Adresse | ID/FEI | Geschäftsbetrieb |
|---|---|---|---|
| Emcure Pharmaceuticals Limited | 675467924 | ANALYSE(23155-326), HERSTELLUNG(23155-326), Etikett(23155-326), Packung(23155-326) | |