Rybrevant-Injektion

Auf dieser Seite

• Indikationen und Verwendung
• Dosierung und Anwendung
• Darreichungsformen und Stärken
• Kontraindikationen
• Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen
• Nebenwirkungen/Nebenwirkungen
• Verwendung in bestimmten Populationen
• Beschreibung
• Klinische Pharmakologie
• Nichtklinische Toxikologie
• Klinische Studien
• Wie geliefert/Lagerung und Handhabung
• Lagerung und Handhabung
• Informationen zur Patientenberatung

Highlights der Verschreibungsinformationen

Diese Highlights umfassen nicht alle Informationen, die für die sichere und wirksame Anwendung von RYBREVANT erforderlich sind. Sehen Sie sich die vollständigen Verschreibungsinformationen für RYBREVANT an.

RYBREVANT
®(Amvantamab-VMJW) Injektion zur intravenösen Anwendung

Erste US-Zulassung: 2021

Aktuelle große Änderungen

Indikationen und Verwendung ( 1)	03/2024
Dosierung und Verabreichung (2)	03/2024
Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen ( 5)	03/2024

Indikationen und Anwendung für die Rybrevant-Injektion

RYBREVANT ist ein bispezifischer, gegen den EGF-Rezeptor und gegen den MET-Rezeptor gerichteter Antikörper, der angezeigt ist:

• in Kombination mit Carboplatin und Pemetrexed zur Erstbehandlung von erwachsenen Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC) mit Exon-20-Insertionsmutationen des epidermalen Wachstumsfaktorrezeptors (EGFR), nachgewiesen durch einen von der FDA zugelassenen Test . ( 1, 2.2)
• als Einzelwirkstoff zur Behandlung erwachsener Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC mit EGFR-Exon-20-Insertionsmutationen, nachgewiesen durch einen von der FDA zugelassenen Test, deren Krankheit während oder nach einer platinbasierten Chemotherapie fortgeschritten ist. ( 1, 2.2)

Dosierung und Verabreichung der Rybrevant-Injektion

• Die empfohlene Dosierung von RYBREVANT basiert auf dem Ausgangskörpergewicht und wird nach Verdünnung als intravenöse Infusion verabreicht. (2,3, 2,5, 2,6, 2,7)
• Prämedikation wie empfohlen verabreichen. ( 2.4)
• In Woche 1 und Woche 2 über einen peripheren Zugang verabreichen. (2.7)
• Verabreichen Sie RYBREVANT in Kombination mit einer Chemotherapie wöchentlich über 4 Wochen, mit der Anfangsdosis als geteilte Infusion in Woche 1 an Tag 1 und Tag 2, dann alle 3 Wochen ab Woche 7. (2.3)
• Verabreichen Sie RYBREVANT 4 Wochen lang wöchentlich als Einzelwirkstoff, mit der Anfangsdosis als geteilte Infusion in Woche 1 an Tag 1 und Tag 2, und verabreichen Sie es dann ab Woche 5 alle 2 Wochen. (2.4)
• Verdünntes RYBREVANT intravenös gemäß den Infusionsraten in den Tabellen 7 und 8 verabreichen. (2.8)

Körpergewicht (zu Studienbeginn)	Dosierung	Empfohlene Dosis
RYBREVANT in Kombination mit Carboplatin und Pemetrexed
Weniger als 80 kg	Wochen 1–4	1400 mg
	Ab Woche 7	1750 mg
Mehr als oder gleich 80 kg	Wochen 1–4	1750 mg
	Ab Woche 7	2100 mg
RYBREVANT als Einzelagent
Weniger als 80 kg	Wochen 1–5 Ab Woche 7	1050 mg
Größer oder gleich 80 kg	Wochen 1–5 Ab Woche 7	1400 mg

Darreichungsformen und Stärken

Injektion: 350 mg/7 ml (50 mg/ml) Lösung in einer Einzeldosis-Durchstechflasche (3)

Kontraindikationen

Keiner. ( 4)

Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen

• Infusionsbedingte Reaktionen (IRR): Unterbrechen Sie die Infusion beim ersten Anzeichen von IRRs. Reduzieren Sie die Infusionsrate oder setzen Sie RYBREVANT je nach Schweregrad dauerhaft ab. ( 2.5, 5.1)

• Interstitielle Lungenerkrankung (ILD)/Pneumonitis: Achten Sie auf neue oder sich verschlimmernde Symptome, die auf eine ILD hinweisen. Bei Patienten mit Verdacht auf ILD/Pneumonitis muss die Behandlung mit RYBREVANT sofort unterbrochen und bei bestätigter ILD/Pneumonitis endgültig abgesetzt werden. ( 2.5, 5.2)

• Dermatologische Nebenwirkungen: Kann Hautausschlag einschließlich akneiformer Dermatitis und toxischer epidermaler Nekrolyse verursachen. Je nach Schweregrad wird die Einnahme von RYBREVANT unterbrochen, die Dosis reduziert oder das endgültige Absetzen vorgenommen. ( 2.5, 5.3)

• Augentoxizität: Überweisen Sie Patienten mit sich verschlechternden Augensymptomen umgehend an einen Augenarzt. Je nach Schweregrad wird die Einnahme von RYBREVANT unterbrochen, die Dosis reduziert oder das endgültige Absetzen vorgenommen. ( 2.5, 5.4)

• Embryo-fetale Toxizität: Kann den Fötus schädigen. Informieren Sie Frauen über das Fortpflanzungspotenzial, das potenzielle Risiko für den Fötus und über die Anwendung einer wirksamen Empfängnisverhütung. ( 5.5, 8.1, 8.3)

Nebenwirkungen/Nebenwirkungen

RYBREVANT in Kombination mit Carboplatin und Pemetrexed

• Die häufigsten Nebenwirkungen (≥ 20 %) waren Hautausschlag, Nageltoxizität, Stomatitis, infusionsbedingte Reaktionen, Müdigkeit, Ödeme, Verstopfung, verminderter Appetit, Übelkeit, COVID-19, Durchfall und Erbrechen. ( 6.1)
• Die häufigsten Laboranomalien 3. oder 4. Grades (≥ 2 %) waren vermindertes Albumin, erhöhte Alanin-Aminotransferase, erhöhte Gamma-Glutamyl-Transferase, vermindertes Natrium, vermindertes Kalium, vermindertes Magnesium und eine Abnahme der weißen Blutkörperchen, des Hämoglobins, der Neutrophilen, der Blutplättchen, und Lymphozyten. ( 6.1)

RYBREVANT als Einzelagent

• Die häufigsten Nebenwirkungen (≥ 20 %) waren Hautausschlag, IRR, Paronychie, Schmerzen des Bewegungsapparates, Atemnot, Übelkeit, Müdigkeit, Ödeme, Stomatitis, Husten, Verstopfung und Erbrechen. ( 6.1)
• Die häufigsten Laboranomalien Grad 3 oder 4 (≥ 2 %) waren verringerte Lymphozyten, verringertes Albumin, verringertes Phosphat, verringertes Kalium, erhöhte alkalische Phosphatase, erhöhte Glukose, erhöhte Gamma-Glutamyltransferase und verringertes Natrium. ( 6.1)

Um vermutete Nebenwirkungen zu melden, wenden Sie sich an Janssen Biotech, Inc. unter 1-800-JANSSEN (1-800-526-7736) oder an die FDA unter 1-800-FDA-1088 oder

www.fda.gov/medwatch.

Verwendung in bestimmten Populationen

Stillzeit: Vom Stillen wird abgeraten. ( 8.2)

Siehe 17 für INFORMATIONEN ZUR PATIENTENBERATUNG und zur von der FDA zugelassenen Patientenkennzeichnung.

Überarbeitet: 3/2024

Vollständige Verschreibungsinformationen

1. Indikationen und Anwendung der Rybrevant-Injektion

1.1 Erstlinienbehandlung von NSCLC mit EGFRExon-20-Insertionsmutationen

RYBREVANT ist in Kombination mit Carboplatin und Pemetrexed für die Erstbehandlung von erwachsenen Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC) mit von einer FDA festgestellten Exon-20-Insertionsmutationen des epidermalen Wachstumsfaktorrezeptors (EGFR) indiziert -anerkannter Test

[see

Dosage and Administration (2.2)]

.

1.2 Zuvor behandeltes NSCLC mit EGFRExon-20-Insertionsmutationen

RYBREVANT ist als Einzelwirkstoff zur Behandlung erwachsener Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC mit EGFR-Exon-20-Insertionsmutationen, nachgewiesen durch einen von der FDA zugelassenen Test, indiziert

[see

Dosage and Administration (2.2)]

deren Erkrankung während oder nach einer platinbasierten Chemotherapie fortgeschritten ist.

2. Dosierung und Verabreichung der Rybrevant-Injektion

2.1 Wichtige Dosierungsinformationen

• Verabreichen Sie wie empfohlen vor jeder RYBREVANT-Infusion Prämedikationen

  [see

  Dosage and Administration (2.5)].

• Verabreichen Sie verdünntes RYBREVANT intravenös gemäß den Infusionsraten in den Tabellen 7 und 8, wobei die Anfangsdosis als geteilte Infusion in Woche 1 an Tag 1 und Tag 2 erfolgt

  [see

  Dosage and Administration (2.8)].

• Verabreichen Sie RYBREVANT in Woche 1, Tag 1 und 2 sowie in Woche 2 über den peripheren Zugang, um das Risiko infusionsbedingter Reaktionen zu verringern

  [see

  Dosage and Administration 2.8].

• Wenn Sie RYBREVANT in Kombination mit Carboplatin und Pemetrexed verabreichen, infundieren Sie zuerst Pemetrexed, dann Carboplatin und zuletzt RYBREVANT

  [see

  Dosage and Administration 2.8].

2.2 Patientenauswahl

Wählen Sie Patienten für die Behandlung mit RYBREVANT basierend auf dem Vorhandensein von EGFR-Exon-20-Insertionsmutationen in Tumor- oder Plasmaproben aus

[see

Clinical Studies (14)].

Wenn in einer Plasmaprobe keine Mutation festgestellt wird, testen Sie das Tumorgewebe. Informationen zu von der FDA zugelassenen Tests finden Sie unter:

http://www.fda.gov/CompanionDiagnostics.

2.3 Empfohlene Dosierung von RYBREVANT zur Erstlinienbehandlung von NSCLC mit Exon-20-Insertionsmutationen (RYBREVANT in Kombination mit Carboplatin und Pemetrexed)

Die empfohlenen Dosierungen von RYBREVANT, verabreicht in Kombination mit Carboplatin und Pemetrexed, basierend auf dem Ausgangskörpergewicht, sind in Tabelle 1 aufgeführt.

Tabelle 1: Empfohlene Dosierung für RYBREVANT in Kombination mit Carboplatin und Pemetrexed

Körpergewicht zu Studienbeginn *	Empfohlene Dosis	Dosierungsplan
* Bei späteren Körpergewichtsänderungen sind keine Dosisanpassungen erforderlich.
Weniger als 80 kg	1400 mg	Wöchentlich (insgesamt 4 Dosen) von Woche 1 bis 4 Woche 1 – geteilte Infusion an Tag 1 und Tag 2 Woche 2 bis 4 – Infusion am 1. Tag Woche 5 und 6 – keine Dosis
	1750 mg	Alle 3 Wochen ab Woche 7
Größer oder gleich 80 kg	1750 mg	Wöchentlich (insgesamt 4 Dosen) für die Wochen 1 bis 4 Woche 1 – geteilte Infusion an Tag 1 und Tag 2 Woche 2 bis 4 – Infusion am 1. Tag Woche 5 und 6 – keine Dosis
	2100 mg	Alle 3 Wochen ab Woche 7

Die empfohlene Verabreichungsreihenfolge und das empfohlene Behandlungsschema für RYBREVANT in Kombination mit Carboplatin und Pemetrexed sind in Tabelle 2 aufgeführt.

Tabelle 2: Reihenfolge der Verabreichung und Schema für RYBREVANT in Kombination mit Pemetrexed und Carboplatin

RYBREVANT in Kombination mit Carboplatin und Pemetrexed
Führen Sie die Kur in der folgenden Reihenfolge durch: zuerst Pemetrexed, dann Carboplatin und zuletzt RYBREVANT.
Arzneimittel	Dosis	Dauer/Zeitpunkt der Behandlung
Pemetrexed	Pemetrexed 500 mg/m 2intravenös Vollständige Informationen finden Sie in den vollständigen Verschreibungsinformationen zu Pemetrexed.	Alle 3 Wochen fortsetzen, bis die Krankheit fortschreitet oder eine inakzeptable Toxizität auftritt.
Carboplatin	Carboplatin AUC 5 intravenös Vollständige Informationen finden Sie in den vollständigen Verschreibungsinformationen für Carboplatin.	Alle 3 Wochen für bis zu 12 Wochen.
RYBREVANT	RYBREVANT intravenös verabreichen Siehe Tabelle 1.	Alle 3 Wochen fortsetzen, bis die Krankheit fortschreitet oder eine inakzeptable Toxizität auftritt.

2.4 Empfohlene Dosierung von RYBREVANT für Patienten mit vorbehandeltem NSCLC mit Exon-20-Insertionsmutationen (RYBREVANT als Einzelwirkstoff)

Die empfohlenen Dosierungen von RYBREVANT als Einzelwirkstoff, basierend auf dem Ausgangskörpergewicht, sind in Tabelle 3 aufgeführt.

Tabelle 3: Empfohlener Dosierungsplan für RYBREVANT als Einzelwirkstoff

Körpergewicht zu Studienbeginn *	Empfohlene Dosis	Dosierungsplan
* Bei späteren Körpergewichtsänderungen sind keine Dosisanpassungen erforderlich.
Weniger als 80 kg	1050 mg	Wöchentlich (insgesamt 5 Dosen) von Woche 1 bis 5 Woche 1 – geteilte Infusion an Tag 1 und Tag 2 Woche 2 bis 5 – Infusion am 1. Tag Woche 6 – keine Dosis
		Alle 2 Wochen ab Woche 7
Größer oder gleich 80 kg	1400 mg	Wöchentlich (insgesamt 5 Dosen) von Woche 1 bis 5 Woche 1 – geteilte Infusion an Tag 1 und Tag 2 Woche 2 bis 5 – Infusion am 1. Tag Woche 6 – keine Dosis
		Alle 2 Wochen ab Woche 7

Verabreichen Sie RYBREVANT, bis die Krankheit fortschreitet oder eine inakzeptable Toxizität auftritt.

2.5 Empfohlene Prämedikationen

Vor der ersten Infusion von RYBREVANT (Woche 1, Tag 1 und 2) verabreichen Sie die Prämedikation wie in Tabelle 4 beschrieben, um das Risiko infusionsbedingter Reaktionen zu verringern

[see

Warnings and Precautions (5.1)].

Die Verabreichung von Glukokortikoiden ist nur für die Dosis in Woche 1, Tag 1 und 2 sowie bei Wiederaufnahme nach längeren Dosisunterbrechungen und dann bei Bedarf für nachfolgende Infusionen erforderlich

(siehe Tabelle 4).

Vor allen Infusionen sowohl Antihistaminika als auch Antipyretika verabreichen.

Tabelle 4: Prämedikationen

Medikamente	Dosis	Verwaltungsweg	Dosierungsfenster vor der Verabreichung von RYBREVANT
* Bei allen Dosierungen erforderlich. † Erforderlich bei der ersten Dosis (Woche 1, Tag 1) ‡ Erforderlich bei der zweiten Dosis (Woche 1, Tag 2); optional für nachfolgende Dosen.
Antihistaminikum *	Diphenhydramin (25 bis 50 mg) oder Äquivalent	Intravenös	15 bis 30 Minuten
		Oral	30 bis 60 Minuten
Antipyretikum *	Acetaminophen (650 bis 1.000 mg)	Intravenös	15 bis 30 Minuten
		Oral	30 bis 60 Minuten
Glukokortikoid †	Dexamethason (20 mg) oder gleichwertig	Intravenös	45 bis 60 Minuten
Glukokortikoid ‡	Dexamethason (10 mg) oder gleichwertig	Intravenös	45 bis 60 Minuten

2.6 Dosierungsänderungen bei Nebenwirkungen

Die empfohlenen Dosisreduktionen bei Nebenwirkungen von RYBREVANT sind in Tabelle 5 aufgeführt.

Tabelle 5: Dosisreduktionen bei Nebenwirkungen von RYBREVANT

Dosis *	1 stDosisreduktion	2 ndDosisreduktion	3 rdDosisreduktion
* Dosis, bei der die Nebenwirkung auftrat
1050 mg	700 mg	350 mg	Setzen Sie RYBREVANT ab
1400 mg	1050 mg	700 mg
1750 mg	1400 mg	1050 mg
2100 mg	1750 mg	1400 mg

Die empfohlenen Dosierungsänderungen und die Behandlung von Nebenwirkungen für RYBREVANT sind in Tabelle 6 aufgeführt.

Tabelle 6: Empfohlene Dosierungsänderungen und Behandlung von Nebenwirkungen für RYBREVANT

Nebenwirkungen	Schwere	Dosierungsänderungen
Infusionsbedingte Reaktionen (IRR) [see Warnings and Precautions (5.1)]	Note 1 bis 2	Unterbrechen Sie die RYBREVANT-Infusion, wenn ein Verdacht auf eine IRR besteht, und überwachen Sie den Patienten, bis die Reaktionssymptome abgeklungen sind. Setzen Sie die Infusion mit 50 % der Infusionsrate fort, bei der die Reaktion auftrat. Wenn nach 30 Minuten keine weiteren Symptome auftreten, kann die Infusionsrate erhöht werden (siehe Tabellen 7 und 8). Schließen Sie Kortikosteroid zusammen mit der Prämedikation für die nachfolgende Gabe ein (siehe Tabelle 4).
	3. Klasse	Unterbrechen Sie die RYBREVANT-Infusion und verabreichen Sie unterstützende Medikamente. Überwachen Sie den Patienten kontinuierlich, bis die Reaktionssymptome verschwinden. Setzen Sie die Infusion mit 50 % der Infusionsrate fort, bei der die Reaktion auftrat. Wenn nach 30 Minuten keine weiteren Symptome auftreten, kann die Infusionsrate erhöht werden (siehe Tabellen 7 und 8). Schließen Sie Kortikosteroid zusammen mit der Prämedikation für die nachfolgende Gabe ein (siehe Tabelle 4). Bei wiederkehrendem Grad 3 ist RYBREVANT dauerhaft abzusetzen.
	Klasse 4	Setzen Sie RYBREVANT dauerhaft ab.
Interstitielle Lungenerkrankung (ILD)/Pneumonitis [see Warnings and Precautions (5.2)]	Jede Klasse	Bei Verdacht auf ILD/Pneumonitis ist die Einnahme von RYBREVANT zu unterbrechen. Setzen Sie RYBREVANT dauerhaft ab, wenn eine ILD/Pneumonitis bestätigt wird.
Dermatologische Nebenwirkungen (einschließlich akneiformer Dermatitis, Pruritus, trockene Haut) [see Warnings and Precautions (5.3)]	1. Klasse	Leiten Sie ein unterstützendes Pflegemanagement ein. Nach 2 Wochen erneut beurteilen.
	Note 2	Leiten Sie ein unterstützendes Pflegemanagement ein. Neubeurteilung nach 2 Wochen; Wenn sich der Ausschlag nicht bessert, erwägen Sie eine Dosisreduktion.
	3. Klasse	Halten Sie RYBREVANT zurück und leiten Sie ein unterstützendes Pflegemanagement ein. Nach Erholung auf ≤ Grad 2 nehmen Sie RYBREVANT in reduzierter Dosis wieder auf. Wenn innerhalb von 2 Wochen keine Besserung eintritt, ist die Behandlung endgültig abzubrechen.
	Klasse 4	Setzen Sie RYBREVANT dauerhaft ab.
	Schwere bullöse, blasenbildende oder abblätternde Hauterkrankungen (einschließlich toxischer epidermaler Nekrolyse (TEN))	Setzen Sie RYBREVANT dauerhaft ab.
Andere Nebenwirkungen [see Adverse Reactions (6.1)]	3. Klasse	Unterbrechen Sie die Einnahme von RYBREVANT bis zur Erholung auf ≤ Grad 1 oder den Ausgangswert. Wenn innerhalb einer Woche eine Besserung eintritt, nehmen Sie die Behandlung mit der gleichen Dosis wieder auf. Wenn nach 1 Woche, aber innerhalb von 4 Wochen eine Besserung eintritt, mit reduzierter Dosis fortfahren. Wenn innerhalb von 4 Wochen keine Besserung eintritt, ist die Einnahme dauerhaft abzubrechen.
	Klasse 4	Halten Sie RYBREVANT zurück, bis die Behandlung auf ≤ Grad 1 oder den Ausgangswert zurückgekehrt ist. Wenn innerhalb von 4 Wochen eine Besserung eintritt, kann die Behandlung mit einer reduzierten Dosis fortgesetzt werden. Wenn innerhalb von 4 Wochen keine Besserung eintritt, ist die Einnahme dauerhaft abzubrechen. Bei wiederkehrenden Reaktionen 4. Grades die Behandlung dauerhaft abbrechen.

Empfohlene Dosierungsänderungen bei Nebenwirkungen von RYBREVANT in Kombination mit Carboplatin und Pemetrexed

Bei der Verabreichung von RYBREVANT in Kombination mit Carboplatin und Pemetrexed ist die Dosierung eines oder mehrerer Arzneimittel anzupassen. Unterbrechen oder beenden Sie die Behandlung mit RYBREVANT, wie in Tabelle 6 gezeigt. Weitere Informationen zur Dosisanpassung finden Sie in den Verschreibungsinformationen für Carboplatin und Pemetrexed.

2.7 Vorbereitung

Verdünnen Sie RYBREVANT und bereiten Sie es vor der Verabreichung für die intravenöse Infusion vor.

• Überprüfen Sie, ob die RYBREVANT-Lösung farblos bis hellgelb ist. Parenterale Arzneimittel sollten vor der Verabreichung visuell auf Partikel und Verfärbungen überprüft werden, sofern Lösung und Behälter dies zulassen. Nicht verwenden, wenn Verfärbungen oder sichtbare Partikel vorhanden sind.
• Bestimmen Sie die erforderliche RYBREVANT-Dosis basierend auf dem Ausgangsgewicht des Patienten

  [see

  Dosage and Administration (2.3)]

  . Jede Durchstechflasche RYBREVANT enthält 350 mg Amivantamab-vmjw.

• Entnehmen Sie aus dem 250-ml-Infusionsbeutel ein Volumen von entweder 5 %iger Dextroselösung oder 0,9 %iger Natriumchloridlösung und entsorgen Sie es anschließend, entsprechend dem hinzuzufügenden RYBREVANT-Volumen (d. h. entsorgen Sie 7 ml Verdünnungsmittel aus dem Infusionsbeutel für jede RYBREVANT-Durchstechflasche). Verwenden Sie ausschließlich Infusionsbeutel aus Polyvinylchlorid (PVC), Polypropylen (PP), Polyethylen (PE) oder einer Polyolefinmischung (PP+PE).
• Entnehmen Sie 7 ml RYBREVANT aus jeder Durchstechflasche und geben Sie es in den Infusionsbeutel. Das Endvolumen im Infusionsbeutel sollte 250 ml betragen. Entsorgen Sie alle nicht verwendeten Teile in der Durchstechflasche.
• Drehen Sie den Beutel vorsichtig um, um die Lösung zu vermischen. Nicht schütteln.
• Verdünnte Lösungen sollten innerhalb von 10 Stunden (einschließlich Infusionszeit) bei Raumtemperatur von 15 °C bis 25 °C verabreicht werden.

2.8 Verwaltung

• Verabreichen Sie die verdünnte RYBREVANT-Lösung

  [see

  Dosage and Administration (2.7)]

  durch intravenöse Infusion unter Verwendung eines Infusionssets, das mit einem Durchflussregler und einem sterilen, pyrogenfreien Inline-Filter aus Polyethersulfon (PES) mit geringer Proteinbindung (Porengröße 0,2 Mikrometer) ausgestattet ist.

• Verabreichungssets müssen entweder aus Polyurethan (PU), Polybutadien (PBD), PVC, PP oder PE bestehen.
• Das Administrationsset mit Filter,

  mussvor Beginn jeder RYBREVANT-Infusion entweder mit 5 %iger Dextroselösung oder 0,9 %iger Natriumchloridlösung grundiert werden.

• Infundieren Sie RYBREVANT nicht gleichzeitig mit anderen Arzneimitteln über denselben intravenösen Zugang.

RYBREVANT in Kombination mit Carboplatin und Pemetrexed

• Verabreichen Sie RYBREVANT in Kombination mit Carboplatin- und Pemetrexed-Infusionen alle 3 Wochen intravenös gemäß den Infusionsraten in Tabelle 7.
• Verabreichen Sie RYBREVANT in Woche 1 und Woche 2 über einen peripheren Zugang, da während der Erstbehandlung häufig infusionsbedingte Reaktionen auftreten

  [see

  Warnings and Precautions (5.1)].

• RYBREVANT kann in den folgenden Wochen über den zentralen Zugang verabreicht werden.
• Bereiten Sie RYBREVANT für die Erstinfusion so nah wie möglich am Verabreichungszeitpunkt vor, um die Möglichkeit einer verlängerten Infusionszeit im Falle einer infusionsbedingten Reaktion zu berücksichtigen.
• Verabreichen Sie zuerst die Pemetrexed-Infusion, dann die Carboplatin-Infusion und zuletzt die RYBREVANT-Infusion.

Tabelle 7: Infusionsraten von RYBREVANT zur Erstlinienbehandlung von NSCLC mit Exon-20-Insertionsmutationen (RYBREVANT in Kombination mit Carboplatin und Pemetrexed)

* Wenn keine infusionsbedingten Reaktionen auftreten, erhöhen Sie je nach Verträglichkeit des Patienten die anfängliche Infusionsrate auf die nachfolgende Infusionsrate nach 2 Stunden. Die gesamte Infusionszeit beträgt ca. 4–6 Stunden für Tag 1 und 6–8 Stunden für Tag 2. Die anschließende Infusionszeit beträgt ca. 2 Stunden.
Körpergewicht weniger als 80 kg
Woche	Dosis (pro 250-ml-Beutel)	Anfängliche Infusionsrate (ml/h)	Nachfolgende Infusionsrate* (ml/h)
Woche 1 (Split-Dosis-Infusion)
Woche 1 Tag 1	350 mg	50	75
Woche 1 Tag 2	1050 mg	33	50
Woche 2	1400 mg	65
Woche 3	1400 mg	85
Woche 4	1400 mg	125
Woche 5 und 6		Keine Dosis
Woche 7 und danach alle 3 Wochen	1750 mg	125
Körpergewicht größer oder gleich 80 kg
Woche	Dosis (pro 250-ml-Beutel)	Anfängliche Infusionsrate (ml/h)	Nachfolgende Infusionsrate (ml/h)
Woche 1 (Split-Dosis-Infusion)
Woche 1 Tag 1	350 mg	50	75
Woche 1 Tag 2	1400 mg	25	50
Woche 2	1750 mg	65
Woche 3	1750 mg	85
Woche 4	1750 mg	125
Woche 5 und 6		Keine Dosis
Woche 7 und danach alle 3 Wochen	2100 mg	125

RYBREVANT als Einzelagent

• Verabreichen Sie RYBREVANT als Einzelinfusion alle zwei Wochen intravenös gemäß den Infusionsraten in Tabelle 8.
• Verabreichen Sie RYBREVANT in Woche 1 und Woche 2 über einen peripheren Zugang, da während der Erstbehandlung häufig infusionsbedingte Reaktionen auftreten

  [see

  Warnings and Precautions (5.1)].

• RYBREVANT kann in den folgenden Wochen über den zentralen Zugang verabreicht werden.
• Bereiten Sie RYBREVANT für die Erstinfusion so nah wie möglich am Verabreichungszeitpunkt vor, um die Möglichkeit einer verlängerten Infusionszeit im Falle einer infusionsbedingten Reaktion zu berücksichtigen.

Tabelle 8: Infusionsraten von RYBREVANT für Patienten mit vorbehandeltem NSCLC mit Exon-20-Insertionsmutationen (RYBREVANT als Einzelwirkstoff)

* Wenn keine infusionsbedingten Reaktionen auftreten, erhöhen Sie je nach Verträglichkeit des Patienten die anfängliche Infusionsrate auf die nachfolgende Infusionsrate nach 2 Stunden. Die gesamte Infusionszeit beträgt ca. 4–6 Stunden für Tag 1 und 6–8 Stunden für Tag 2. Die anschließende Infusionszeit beträgt ca. 2 Stunden.
Körpergewicht weniger als 80 kg
Woche	Dosis (pro 250-ml-Beutel)	Anfängliche Infusionsrate (ml/h)	Nachfolgende Infusionsrate* (ml/h)
Woche 1 (Split-Dosis-Infusion)
Woche 1 Tag 1	350 mg	50	75
Woche 1 Tag 2	700 mg	50	75
Woche 2	1050 mg	85
Woche 3	1050 mg	125
Woche 4	1050 mg	125
Woche 5	1050 mg	125
Woche 6		Keine Dosis
Woche 7 und danach alle 2 Wochen	1050 mg	125
Körpergewicht größer oder gleich 80 kg
Woche	Dosis (pro 250-ml-Beutel)	Anfängliche Infusionsrate (ml/h)	Nachfolgende Infusionsrate * (ml/h)
Woche 1 (Split-Dosis-Infusion)
Woche 1 Tag 1	350 mg	50	75
Woche 1 Tag 2	1050 mg	35	50
Woche 2	1400 mg	65
Woche 3	1400 mg	85
Woche 4	1400 mg	125
Woche 5	1400 mg	125
Woche 6		Keine Dosis
Woche 7 und danach alle 2 Wochen	1400 mg	125

3. Darreichungsformen und Stärken

Injektion: 350 mg/7 ml (50 mg/ml) farblose bis blassgelbe Lösung in einer Einzeldosis-Durchstechflasche.

4. Kontraindikationen

Keiner.

5. Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen

5.1 Infusionsbedingte Reaktionen

RYBREVANT kann infusionsbedingte Reaktionen (IRR) verursachen; Anzeichen und Symptome einer IRR sind Atemnot, Hitzegefühl, Fieber, Schüttelfrost, Übelkeit, Brustbeschwerden, Hypotonie und Erbrechen.

RYBREVANT mit Carboplatin und Pemetrexed

RYBREVANT kann in Kombination mit Carboplatin und Pemetrexed infusionsbedingte Reaktionen hervorrufen. Basierend auf der Sicherheitspopulation

[see

Adverse Reactions (6.1)]

Bei 42 % der mit RYBREVANT in Kombination mit Carboplatin und Pemetrexed behandelten Patienten traten infusionsbedingte Reaktionen auf, darunter Nebenwirkungen vom Grad 3 (1,3 %). Die Inzidenz von Infusionsänderungen aufgrund von IRR betrug 40 %, und 0,7 % der Patienten brachen RYBREVANT dauerhaft ab.

RYBREVANT als Einzelagent

Basierend auf der Sicherheitspopulation

[see

Adverse Reactions (6.1)],

IRR trat bei 66 % der Patienten auf, die mit RYBREVANT als Einzelwirkstoff behandelt wurden. Von den Patienten, die am ersten Tag der Woche 1 eine Behandlung erhielten, trat bei 65 % eine IRR auf, während die Inzidenz einer IRR bei der Infusion am Tag 2 3,4 %, bei der Infusion in Woche 2 0,4 % und bei den nachfolgenden Infusionen insgesamt 1,1 % betrug. Von den gemeldeten IRRs waren 97 % Grad 1–2, 2,2 % Grad 3 und 0,4 % Grad 4. Die mittlere Zeit bis zum Auftreten betrug 1 Stunde (Bereich 0,1 bis 18 Stunden) nach Beginn der Infusion. Die Inzidenz von Infusionsänderungen aufgrund von IRR betrug 62 %, und 1,3 % der Patienten brachen RYBREVANT aufgrund von IRR dauerhaft ab.

Prämedikation mit Antihistaminika, Antipyretika und Glukokortikoiden und Infusion von RYBREVANT wie empfohlen

[see

Dosage and Administration (2.4)]

. Verabreichen Sie RYBREVANT in Woche 1 und Woche 2 über einen peripheren Zugang

[see

Dosage and Administration (2.7)]

.

Überwachen Sie Patienten während der RYBREVANT-Infusion auf Anzeichen und Symptome von Infusionsreaktionen in einer Umgebung, in der Medikamente und Geräte zur Herz-Lungen-Wiederbelebung verfügbar sind. Bei Verdacht auf IRR die Infusion unterbrechen. Reduzieren Sie je nach Schweregrad die Infusionsrate oder setzen Sie RYBREVANT dauerhaft ab

[see

Dosage and Administration (2.5)].

5.2 Interstitielle Lungenerkrankung/Pneumonitis

RYBREVANT kann eine interstitielle Lungenerkrankung (ILD)/Pneumonitis verursachen.

RYBREVANT mit Carboplatin und Pemetrexed

Basierend auf der Sicherheitspopulation

[see

Adverse Reactions (6.1)],

ILD/Pneumonitis Grad 3 trat bei 2,6 % der mit RYBREVANT in Kombination mit Carboplatin und Pemetrexed behandelten Patienten auf; alle Patienten mussten dauerhaft abgesetzt werden.

RYBREVANT als Einzelagent

Basierend auf der Sicherheitspopulation

[see

Adverse Reactions (6.1)]

ILD/Pneumonitis trat bei 3,3 % der mit RYBREVANT als Einzelwirkstoff behandelten Patienten auf, wobei 0,7 % der Patienten eine ILD/Pneumonitis Grad 3 aufwiesen. Drei Patienten (1 %) brachen RYBREVANT aufgrund von ILD/Pneumonitis ab.

Überwachen Sie Patienten auf neue oder sich verschlimmernde Symptome, die auf eine ILD/Pneumonitis hinweisen (z. B. Atemnot, Husten, Fieber). Bei Patienten mit Verdacht auf ILD/Pneumonitis muss die Behandlung mit RYBREVANT sofort unterbrochen und bei bestätigter ILD/Pneumonitis endgültig abgesetzt werden

[see

Dosage and Administration (2.5)]

.

5.3 Dermatologische Nebenwirkungen

RYBREVANT kann Hautausschlag (einschließlich akneiformer Dermatitis), Juckreiz und trockene Haut verursachen.

RYBREVANT mit Carboplatin und Pemetrexed

RYBREVANT kann in Kombination mit Carboplatin und Pemetrexed dermatologische Nebenwirkungen hervorrufen. Basierend auf der Sicherheitspopulation

[see

Adverse Reactions (6.1)]

Bei 89 % der mit RYBREVANT in Kombination mit Carboplatin und Pemetrexed behandelten Patienten trat ein Hautausschlag auf, einschließlich Nebenwirkungen vom Grad 3 (19 %). Bei 19 % der Patienten trat ein Hautausschlag auf, der zu einer Dosisreduktion führte, und 2 % setzten RYBREVANT dauerhaft ab und 1,3 % setzten Pemetrexed endgültig ab.

RYBREVANT als Einzelagent

Basierend auf der Sicherheitspopulation

[see

Adverse Reactions (6.1)]

Bei 74 % der Patienten, die mit RYBREVANT als Einzelwirkstoff behandelt wurden, trat ein Hautausschlag auf, einschließlich eines Hautausschlags Grad 3 bei 3,3 % der Patienten. Die mittlere Zeit bis zum Auftreten des Ausschlags betrug 14 Tage (Bereich: 1 bis 276 Tage). Bei 5 % der Patienten trat ein Hautausschlag auf, der zu einer Dosisreduktion führte, und bei 0,7 % der Patienten wurde RYBREVANT aufgrund des Hautausschlags dauerhaft abgesetzt

[see

Adverse Reactions (6.1)].

Bei einem Patienten (0,3 %), der mit RYBREVANT als Einzelwirkstoff behandelt wurde, trat eine toxische epidermale Nekrolyse (TEN) auf.

Weisen Sie die Patienten an, die Sonnenexposition während und für 2 Monate nach der Behandlung mit RYBREVANT einzuschränken. Empfehlen Sie den Patienten das Tragen von Schutzkleidung und die Verwendung von Breitspektrum-UVA/UVB-Sonnenschutzmitteln. Bei trockener Haut wird eine alkoholfreie, erweichende Creme empfohlen.

Wenn Hautreaktionen auftreten, beginnen Sie mit topischen Kortikosteroiden und topischen und/oder oralen Antibiotika. Bei Reaktionen 3. Grades ergänzen Sie orale Steroide und erwägen eine dermatologische Beratung. Überweisen Sie Patienten, die einen schweren Ausschlag, ein atypisches Erscheinungsbild oder eine atypische Verteilung oder keine Besserung innerhalb von 2 Wochen aufweisen, umgehend an einen Dermatologen. Je nach Schweregrad wird die Einnahme von RYBREVANT unterbrochen, die Dosis reduziert oder das endgültige Absetzen vorgenommen

[see

Dosage and Administration (2.6)]

.

5.4 Augentoxizität

RYBREVANT kann Augentoxizität verursachen, einschließlich Keratitis, Symptome des trockenen Auges, Bindehautrötung, verschwommenes Sehen, Sehstörungen, Augenjucken und Uveitis.

RYBREVANT mit Carboplatin und Pemetrexed

Basierend auf der Sicherheitspopulation

[see

Adverse Reactions (6.1)]

RYBREVANT kann in Kombination mit Carboplatin und Pemetrexed Augentoxizität verursachen, einschließlich Blepharitis, Augentrockenheit, Bindehautrötung, verschwommenes Sehen und Augenjucken. Alle Veranstaltungen gehörten zur Klasse 1–2.

RYBREVANT als Einzelagent

Basierend auf der Sicherheitspopulation

[see

Adverse Reactions (6.1)],

Keratitis trat bei 0,7 % und Uveitis bei 0,3 % der mit RYBREVANT behandelten Patienten auf. Alle Veranstaltungen gehörten zur Klasse 1–2. Überweisen Sie Patienten mit Augensymptomen umgehend an einen Augenarzt. Je nach Schweregrad wird die Einnahme von RYBREVANT unterbrochen, die Dosis reduziert oder das endgültige Absetzen vorgenommen

[see

Dosage and Administration (2.6)]

.

5.5 Embryo-fetale Toxizität

Aufgrund seines Wirkmechanismus und Erkenntnissen aus Tiermodellen kann RYBREVANT bei Verabreichung an eine schwangere Frau zu Schäden am Fötus führen. Die Verabreichung anderer EGFR-Inhibitormoleküle an trächtige Tiere hat zu einer erhöhten Inzidenz von Beeinträchtigungen der embryo-fetalen Entwicklung, Embryotödlichkeit und Fehlgeburten geführt. Informieren Sie Frauen über das Fortpflanzungspotenzial und das potenzielle Risiko für den Fötus. Weisen Sie Patientinnen mit fortpflanzungsfähigem Potenzial darauf hin, während der Behandlung und für 3 Monate nach der letzten RYBREVANT-Dosis eine wirksame Empfängnisverhütung anzuwenden.

[see

Use in Specific Populations (8.1,

8.3)]

.

6. Nebenwirkungen/Nebenwirkungen

Die folgenden Nebenwirkungen werden an anderer Stelle in der Kennzeichnung besprochen:

• Infusionsbedingte Reaktionen

  [see

  Warnings and Precautions (5.1)]

• Interstitielle Lungenerkrankung/Pneumonitis

  [see

  Warnings and Precautions (5.2)]

• Dermatologische Nebenwirkungen

  [see

  Warnings and Precautions (5.3)]

• Augentoxizität

  [see

  Warnings and Precautions (5.4)]

6.1 Erfahrung in klinischen Studien

Da klinische Studien unter sehr unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, können die in klinischen Studien zu einem Medikament beobachteten Nebenwirkungsraten nicht direkt mit den Raten in klinischen Studien zu einem anderen Medikament verglichen werden und spiegeln möglicherweise nicht die in der Praxis beobachteten Raten wider.

Die in den WARNHINWEISEN UND VORSICHTSMASSNAHMEN beschriebenen Daten spiegeln die Exposition gegenüber RYBREVANT in Kombination mit Carboplatin und Pemetrexed in der PAPILLON-Studie bei 151 Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC wider. Die Patienten erhielten RYBREVANT intravenös in einer Dosis von 1400 mg (für Patienten < 80 kg) oder 1750 mg (für Patienten ≥ 80 kg) einmal wöchentlich über 4 Wochen, dann alle 3 Wochen mit einer Dosis von 1750 mg (für Patienten < 80 kg) oder 2100 mg (für Patienten ≥ 80 kg) ab Woche 7 bis zum Fortschreiten der Krankheit oder einer inakzeptablen Toxizität, in Kombination mit Carboplatin bei der Fläche unter der Kurve AUC 5 einmal alle 3 Wochen für bis zu 12 Wochen und Pemetrexed mit 500 mg/m2 einmal alle 3 Wochen bis zum Fortschreiten der Krankheit oder einer inakzeptablen Toxizität. Von den 151 Patienten, die RYBREVANT in Kombination mit Carboplatin und Pemetrexed erhielten, waren 76 % 6 Monate oder länger exponiert und 38 % waren länger als ein Jahr exponiert. In der Sicherheitspopulation waren die häufigsten (≥ 20 %) Nebenwirkungen Hautausschlag, Nageltoxizität, Stomatitis, infusionsbedingte Reaktionen, Müdigkeit, Ödeme, Verstopfung, verminderter Appetit, Übelkeit, COVID-19, Durchfall und Erbrechen. Die häufigsten Laboranomalien vom Grad 3 bis 4 (≥ 2 %) waren erhöhte Alaninaminotransferase, verminderte Albuminwerte, verminderte Kaliumwerte und verminderte Magnesiumwerte.

Die Daten in den WARNHINWEISEN UND VORSICHTSMASSNAHMEN spiegeln auch die Exposition gegenüber RYBREVANT als Einzelwirkstoff in der CHRYSALIS-Studie bei 302 Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC wider. Die Patienten erhielten RYBREVANT in einer Dosierung von 1050 mg (für Patienten mit einem Ausgangskörpergewicht von < 80 kg) oder 1400 mg (für Patienten mit einem Ausgangskörpergewicht von ≥ 80 kg) einmal wöchentlich für 4 Wochen und danach alle 2 Wochen bis zum Fortschreiten der Krankheit oder einer inakzeptablen Toxizität. Von den 302 Patienten, die RYBREVANT als Einzelwirkstoff erhielten, waren 36 % 6 Monate oder länger und 12 % länger als ein Jahr exponiert. In der Sicherheitspopulation waren die häufigsten (≥ 20 %) Nebenwirkungen Hautausschlag, infusionsbedingte Reaktionen, Paronychie, Muskel-Skelett-Schmerzen, Atemnot, Übelkeit, Ödeme, Husten, Müdigkeit, Stomatitis, Verstopfung, Erbrechen und Pruritus. Die häufigsten Laboranomalien 3. bis 4. Grades (≥ 2 %) waren eine erhöhte Gammaglutamylübertragung, eine verminderte Natriumkonzentration, eine verminderte Kaliumkonzentration und eine erhöhte alkalische Phosphatase.

Erstlinienbehandlung von nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC) mit Exon-20-Insertionsmutationen

Die unten beschriebenen Daten spiegeln die Exposition gegenüber RYBREVANT in Kombination mit Carboplatin und Pemetrexed in der empfohlenen Dosierung in der PAPILLON-Studie wider

[see

Clinical Studies (14.1)]

bei 151 Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC mit EGFR-Exon-20-Insertionsmutationen. Bei Patienten, die RYBREVANT in Kombination mit Carboplatin und Pemetrexed erhielten, betrug die mittlere Exposition 9,7 Monate (Bereich: 0,0 bis 26,9 Monate). Bei Patienten, die Carboplatin und Pemetrexed allein erhielten, betrug die mittlere Exposition 6,7 Monate (Bereich 0,0 bis 25,3).

Das Durchschnittsalter betrug 61 Jahre (Bereich: 27 bis 86 Jahre); 56 % waren weiblich; 64 % waren Asiaten, 32 % waren Weiße, 1,3 % waren Schwarze oder Afroamerikaner, bei 1,3 % der Patienten wurde keine Rasse angegeben; 89 % waren weder spanischer noch lateinamerikanischer Abstammung; 86 % hatten ein Ausgangskörpergewicht von <80 kg.

Bei 37 % der Patienten, die RYBREVANT in Kombination mit Carboplatin und Pemetrexed erhielten, traten schwerwiegende Nebenwirkungen auf. Zu den schwerwiegenden Nebenwirkungen bei ≥ 2 % der Patienten gehörten Hautausschlag, Lungenentzündung, interstitielle Lungenerkrankung (ILD), Lungenembolie, Erbrechen und COVID-19. Bei 7 Patienten (4,6 %) traten tödliche Nebenwirkungen aufgrund von Lungenentzündung, Schlaganfall, Herz-Kreislauf-Stillstand, COVID-19, Sepsis und Tod auf, sofern nicht anders angegeben.

Bei 11 % der Patienten kam es zu einem dauerhaften Absetzen von RYBREVANT aufgrund einer Nebenwirkung. Nebenwirkungen, die bei ≥ 1 % der Patienten zum dauerhaften Absetzen von RYBREVANT führten, waren Hautausschlag und ILD.

Bei 64 % der Patienten kam es zu Einnahmeunterbrechungen von RYBREVANT aufgrund einer Nebenwirkung. Infusionsbedingte Reaktionen (IRR), die eine Unterbrechung der Infusion erforderlich machten, traten bei 38 % der Patienten auf. Zu den Nebenwirkungen, die bei ≥ 5 % der Patienten eine Dosisunterbrechung erforderten, gehörten Hautausschlag und Nageltoxizität.

Bei 36 % der Patienten kam es aufgrund einer Nebenwirkung zu einer Dosisreduktion von RYBREVANT. Zu den Nebenwirkungen, die bei ≥ 5 % der Patienten eine Dosisreduktion erforderten, gehörten Hautausschlag und Nageltoxizität.

Die häufigsten Nebenwirkungen (≥ 20 %) waren Hautausschlag, Nageltoxizität, Stomatitis, infusionsbedingte Reaktionen, Müdigkeit, Ödeme, Verstopfung, verminderter Appetit, Übelkeit, COVID-19, Durchfall und Erbrechen. Die häufigsten Laboranomalien vom Grad 3 bis 4 (≥ 2 %) waren vermindertes Albumin, erhöhte Alanin-Aminotransferase, erhöhte Gamma-Glutamyl-Transferase, vermindertes Natrium, vermindertes Kalium, vermindertes Magnesium und eine Abnahme der weißen Blutkörperchen, des Hämoglobins, der Neutrophilen, der Blutplättchen, und Lymphozyten.

Tabelle 9 fasst die Nebenwirkungen von PAPILLON zusammen.

Tabelle 9: Nebenwirkungen (≥ 10 %) bei Patienten mit metastasiertem NSCLC mit Exon-20-Insertionsmutationen, die RYBREVANT in Kombination mit Carboplatin und Pemetrexed in PAPILLON erhielten

Nebenwirkungen *	RYBREVANT in Kombination mit Carboplatin und Pemetrexed (n=151)		Carboplatin und Pemetrexed (n=155)
	Alle Klassen (%)	Klasse 3 oder 4 (%)	Alle Klassen (%)	Klasse 3 oder 4 (%)
* Nebenwirkungen wurden anhand der CTCAE-Version 5.0 bewertet † Grouped Term
Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
Ausschlag †	90	19	19	0
Nageltoxizität †	62	7	3	0
Trockene Haut †	17	0	6	0
Gastrointestinale Störungen
Stomatitis †	43	4	11	0
Verstopfung	40	0	30	0,7
Brechreiz	36	0,7	42	0
Erbrechen	21	3.3	19	0,7
Durchfall	21	3	13	1.3
Hämorrhoiden	12	1	1.3	0
Bauchschmerzen †	11	0,7	8	0
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Infusionsbedingte Reaktion	42	1.3	1.3	0
Ermüdung †	42	6	45	3.9
Ödem †	40	1.3	19	0
Pyrexie †	17	0	6	0
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Verminderter Appetit	36	2.6	28	1.3
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
COVID 19	24	2	14	0,6
Lungenentzündung †	13	5	6	1.9
Gefäßerkrankungen
Blutung †	18	0,7	11	1.9
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Husten †	17	0	16	0
Dyspnoe †	11	1.3	16	3.2
Untersuchungen
Das Gewicht nahm ab	14	0,7	8	0
Störungen des Nervensystems
Schwindel †	11	0	12	0
Psychische Störungen
Schlaflosigkeit	11	0	13	0

Zu den klinisch relevanten Nebenwirkungen bei <10 % der Patienten, die RYBREVANT in Kombination mit Carboplatin und Pemetrexed erhielten, gehörten Lungenembolie, tiefe Venenthrombose, Hautgeschwür, Konjunktivitis und interstitielle Lungenerkrankung (ILD)/Pneumonitis.

Tabelle 10 fasst die Laboranomalien bei PAPILLON zusammen.

Tabelle 10: Ausgewählte Laboranomalien (≥ 20 %), die sich gegenüber dem Ausgangswert bei Patienten mit metastasiertem NSCLC mit EGFR-Exon-20-Insertionsmutationen verschlechterten, die RYBREVANT in Kombination mit Carboplatin und Pemetrexed in PAPILLON erhielten

Laboranomalie *	RYBREVANT in Kombination mit Carboplatin und Pemetrexed †		Carboplatin in Kombination mit Pemetrexed ‡
	Alle Klassen (%)	Klasse 3 oder 4 (%)	Alle Klassen (%)	Klasse 3 oder 4 (%)
* Nebenwirkungen wurden anhand der CTCAE-Version 5.0 bewertet. † Der zur Berechnung der Rate verwendete Nenner variierte zwischen 113 und 150, basierend auf der Anzahl der Patienten mit einem Ausgangswert und mindestens einem Wert nach der Behandlung. ‡ Der zur Berechnung der Rate verwendete Nenner variierte zwischen 119 und 154, basierend auf der Anzahl der Patienten mit einem Ausgangswert und mindestens einem Nachbehandlungswert.
Hämatologie
Verminderte weiße Blutkörperchen	89	17	76	10
Vermindertes Hämoglobin	79	11	85	13
Verminderte Neutrophile	76	36	61	23
Verminderte Blutplättchen	70	10	54	12
Verminderte Lymphozyten	61	11	49	13
Chemie
Vermindertes Albumin	87	7	34	1
Erhöhte Aspartataminotransferase	60	1	61	1
Erhöhte Alanin-Aminotransferase	57	4	54	1
Vermindertes Natrium	55	7	39	4
Erhöhte alkalische Phosphatase	51	1	28	0
Vermindertes Kalium	44	11	17	1
Vermindertes Magnesium	39	2	30	1
Erhöhte Gamma-Glutamyltransferase	38	4	43	4
Verminderter Kalziumgehalt (korrigiert)	27	1	18	1

Zuvor behandelte NSCLC-Exon-20-Insertionsmutationen

Die unten beschriebenen Daten spiegeln die Exposition gegenüber RYBREVANT in der empfohlenen Dosierung bei 129 Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC mit EGFR-Exon-20-Insertionsmutationen in der CHRYSALIS-Studie wider

[see

Clinical Studies (14.2)],

deren Erkrankung während oder nach einer platinbasierten Chemotherapie fortgeschritten war. Von den Patienten, die RYBREVANT erhielten, waren 44 % 6 Monate oder länger exponiert und 12 % waren länger als ein Jahr exponiert.

Das Durchschnittsalter betrug 62 Jahre (Bereich: 36 bis 84 Jahre); 61 % waren weiblich; 55 % waren Asiaten, 35 % waren Weiße und 2,3 % waren Schwarze; und 82 % hatten ein Ausgangskörpergewicht von <80 kg.

Bei 30 % der Patienten, die RYBREVANT erhielten, traten schwerwiegende Nebenwirkungen auf. Zu den schwerwiegenden Nebenwirkungen bei ≥ 2 % der Patienten gehörten Lungenembolie, Pneumonitis/ILD, Dyspnoe, Schmerzen des Bewegungsapparates, Lungenentzündung und Muskelschwäche. Bei 2 Patienten (1,5 %) kam es zu tödlichen Nebenwirkungen aufgrund einer Lungenentzündung und bei 1 Patienten (0,8 %) aufgrund eines plötzlichen Todes.

Bei 11 % der Patienten kam es zu einem dauerhaften Absetzen von RYBREVANT aufgrund einer Nebenwirkung. Nebenwirkungen, die bei ≥ 1 % der Patienten zu einem dauerhaften Absetzen von RYBREVANT führten, waren Lungenentzündung, IRR, Pneumonitis/ILD, Dyspnoe, Pleuraerguss und Hautausschlag.

Bei 78 % der Patienten kam es zu Einnahmeunterbrechungen von RYBREVANT aufgrund einer Nebenwirkung. Infusionsbedingte Reaktionen (IRR), die eine Unterbrechung der Infusion erforderlich machten, traten bei 59 % der Patienten auf. Zu den Nebenwirkungen, die bei ≥ 5 % der Patienten eine Dosisunterbrechung erforderten, gehörten Dyspnoe, Übelkeit, Hautausschlag, Erbrechen, Müdigkeit und Durchfall.

Bei 15 % der Patienten kam es aufgrund einer Nebenwirkung zu einer Dosisreduktion von RYBREVANT. Zu den Nebenwirkungen, die bei ≥ 2 % der Patienten eine Dosisreduktion erforderten, gehörten Hautausschlag und Paronychie.

Die häufigsten Nebenwirkungen (≥ 20 %) waren Hautausschlag, IRR, Paronychie, Schmerzen des Bewegungsapparates, Atemnot, Übelkeit, Müdigkeit, Ödeme, Stomatitis, Husten, Verstopfung und Erbrechen. Die häufigsten Laboranomalien vom Grad 3 bis 4 (≥ 2 %) waren verringerte Lymphozyten, verringertes Albumin, verringertes Phosphat, verringertes Kalium, erhöhte Glukose, erhöhte alkalische Phosphatase, erhöhte Gamma-Glutamyltransferase und verringertes Natrium.

Tabelle 11 fasst die Nebenwirkungen von CHRYSALIS zusammen.

Tabelle 11: Nebenwirkungen (≥ 10 %) bei Patienten mit NSCLC mit Exon-20-Insertionsmutationen, deren Krankheit während oder nach einer platinbasierten Chemotherapie fortgeschritten ist und die RYBREVANT in CHRYSALIS erhielten

Nebenwirkungen	RYBREVANT * (N=129)
	Alle Noten (%)	Klassen 3 oder 4 (%)
* Nebenwirkungen wurden anhand der CTCAE-Version 4.03 bewertet. † Gruppierter Begriff
Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
Ausschlag †	84	3.9
Pruritus	18	0
Trockene Haut	14	0
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Infusionsbedingte Reaktion	64	3.1
Ermüdung †	33	2.3
Ödem †	27	0,8
Pyrexie	13	0
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Paronychie	50	3.1
Lungenentzündung †	10	0,8
Erkrankungen des Bewegungsapparates und des Bindegewebes
Schmerzen im Bewegungsapparat †	47	0
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Dyspnoe †	37	2.3
Husten †	25	0
Gastrointestinale Störungen
Brechreiz	36	0
Stomatitis †	26	0,8
Verstopfung	23	0
Erbrechen	22	0
Durchfall	16	3.1
Bauchschmerzen †	11	0,8
Gefäßerkrankungen
Blutung †	19	0
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Verminderter Appetit	15	0
Störungen des Nervensystems
Periphere Neuropathie †	13	0
Schwindel	12	0,8
Kopfschmerzen †	10	0,8

Zu den klinisch relevanten Nebenwirkungen bei <10 % der Patienten, die RYBREVANT erhielten, gehörten Augentoxizität, ILD/Pneumonitis und toxische epidermale Nekrolyse (TEN).

Tabelle 12 fasst die Laboranomalien bei CHRYSALIS zusammen.

Tabelle 12: Ausgewählte Laboranomalien (≥ 20 %), die sich gegenüber dem Ausgangswert bei Patienten mit metastasiertem NSCLC mit EGFR-Exon-20-Insertionsmutationen verschlechterten, deren Krankheit während oder nach einer platinbasierten Chemotherapie fortgeschritten war und die RYBREVANT in CHRYSALIS erhielten

Laboranomalie	RYBREVANT * (N=129)
	Alle Klassen (%)	Klasse 3 oder 4 (%)
* Der zur Berechnung der Rate verwendete Nenner betrug 126, basierend auf der Anzahl der Patienten mit einem Ausgangswert und mindestens einem Nachbehandlungswert.
Chemie
Vermindertes Albumin	79	8
Erhöhte Glukose	56	4
Erhöhte alkalische Phosphatase	53	4.8
Erhöhtes Kreatinin	46	0
Erhöhte Alanin-Aminotransferase	38	1.6
Verminderter Phosphatgehalt	33	8
Erhöhte Aspartataminotransferase	33	0
Vermindertes Magnesium	27	0
Erhöhte Gamma-Glutamyltransferase	27	4
Vermindertes Natrium	27	4
Vermindertes Kalium	26	6
Hämatologie
Verminderte Lymphozyten	36	8

8. Verwendung in bestimmten Populationen

8.1 Schwangerschaft

Risikoübersicht

Basierend auf dem Wirkmechanismus und Erkenntnissen aus Tiermodellen kann RYBREVANT bei Verabreichung an eine schwangere Frau zu Schäden am Fötus führen. Es liegen keine Daten zur Anwendung von RYBREVANT bei schwangeren Frauen oder Tierdaten zur Beurteilung des Risikos von RYBREVANT in der Schwangerschaft vor. Eine Störung oder Erschöpfung von EGFR in Tiermodellen führte zu einer Beeinträchtigung der embryo-fetalen Entwicklung, einschließlich Auswirkungen auf die Plazenta-, Lungen-, Herz-, Haut- und Nervenentwicklung. Das Fehlen von EGFR- oder MET-Signalen hat bei Tieren zu embryonaler Letalität, Missbildungen und postnatalem Tod geführt (

siehe Daten)

.Informieren Sie schwangere Frauen über das potenzielle Risiko für einen Fötus.

In der US-amerikanischen Allgemeinbevölkerung beträgt das geschätzte Hintergrundrisiko für schwere Geburtsfehler und Fehlgeburten bei klinisch anerkannten Schwangerschaften 2 % bis 4 % bzw. 15 % bis 20 %.

Daten

Tierdaten

Es wurden keine Tierstudien durchgeführt, um die Auswirkungen von Amivantamab-vmjw auf die Fortpflanzung und die Entwicklung des Fötus zu bewerten; Allerdings kann RYBREVANT aufgrund seines Wirkmechanismus zu Schäden am Fötus oder zu Entwicklungsanomalien führen. Bei Mäusen ist EGFR von entscheidender Bedeutung bei Fortpflanzungs- und Entwicklungsprozessen, einschließlich der Blastozystenimplantation, der Plazentaentwicklung sowie dem embryofetalen/postnatalen Überleben und der Entwicklung. Eine Verringerung oder Ausschaltung des embryofetalen oder mütterlichen EGFR-Signals kann die Einnistung verhindern, in verschiedenen Stadien der Schwangerschaft zum Verlust des Embryos und Fetus führen (durch Auswirkungen auf die Plazentaentwicklung) und bei überlebenden Föten zu Entwicklungsanomalien und einem frühen Tod führen. Bei Embryonen/Neugeborenen von Mäusen mit gestörter EGFR-Signalübertragung wurden in mehreren Organen ungünstige Entwicklungsergebnisse beobachtet. In ähnlicher Weise war das Ausschalten von MET oder seines Liganden HGF aufgrund schwerwiegender Defekte in der Plazentaentwicklung embryonal tödlich, und Feten zeigten Defekte in der Muskelentwicklung in mehreren Organen. Es ist bekannt, dass menschliches IgG1 die Plazenta passiert; Daher besteht für Amivantamab-VMJW das Potenzial, von der Mutter auf den sich entwickelnden Fötus übertragen zu werden.

8.2 Stillzeit

Risikoübersicht

Es liegen keine Daten zum Vorkommen von Amivantamab-vmjw in der Muttermilch, zu den Auswirkungen auf das gestillte Kind oder auf die Milchproduktion vor. Aufgrund der Möglichkeit schwerwiegender Nebenwirkungen von RYBREVANT bei gestillten Kindern raten wir Frauen, während der Behandlung mit RYBREVANT und für 3 Monate nach der letzten Dosis nicht zu stillen.

8.3 Weibchen und Männchen mit Fortpflanzungspotenzial

RYBREVANT kann den Fötus schädigen, wenn es einer schwangeren Frau verabreicht wird

[see

Use in Specific Populations (8.1)].

Schwangerschaftstest

Überprüfen Sie vor Beginn der Behandlung mit RYBREVANT den Schwangerschaftsstatus von Frauen im fortpflanzungsfähigen Alter.

Empfängnisverhütung

Weibchen

Weisen Sie Frauen auf die Fortpflanzungsfähigkeit hin, während der Behandlung und für 3 Monate nach der letzten RYBREVANT-Dosis eine wirksame Empfängnisverhütung anzuwenden.

8.4 Pädiatrische Verwendung

Die Sicherheit und Wirksamkeit von RYBREVANT bei pädiatrischen Patienten wurde nicht nachgewiesen.

8.5 Geriatrische Verwendung

Von den 151 Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC, die in der PAPILLON-Studie mit RYBREVANT in Kombination mit Carboplatin und Pemetrexed behandelt wurden, waren 37 % ≥ 65 Jahre und 8 % ≥ 75 Jahre alt.

Von den 302 Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC, die in der CHRYSALIS-Studie mit RYBREVANT als Einzelwirkstoff behandelt wurden, waren 39 % ≥ 65 Jahre alt und 11 % ≥ 75 Jahre alt.

Es wurden keine klinisch bedeutsamen Unterschiede in der Sicherheit oder Wirksamkeit zwischen Patienten im Alter von ≥ 65 Jahren und jüngeren Patienten beobachtet.

11. Beschreibung der Rybrevant-Injektion

Amivantamab-vmjw ist ein bispezifischer Antikörper auf der Basis von menschlichem Immunglobulin G1 mit niedrigem Fukosegehalt, der gegen die EGF- und MET-Rezeptoren gerichtet ist und von einer Säugetierzelllinie (Chinese Hamster Ovary) produziert wird [CHO]) unter Verwendung rekombinanter DNA-Technologie mit einem Molekulargewicht von etwa 148 kDa. RYBREVANT

®(amivantamab-vmjw) Injektion zur intravenösen Infusion ist eine sterile, konservierungsmittelfreie, farblose bis hellgelbe Lösung in Einzeldosis-Durchstechflaschen. Der pH-Wert beträgt 5,7.

Jede RYBREVANT-Durchstechflasche enthält 350 mg (50 mg/ml) Amivantamab-vmjw, EDTA-Dinatriumsalz-Dihydrat (0,14 mg), L-Histidin (2,3 mg), L-Histidinhydrochlorid-Monohydrat (8,6 mg), L-Methionin (7 mg). , Polysorbat 80 (4,2 mg), Saccharose (595 mg) und Wasser für Injektionszwecke, USP.

12. Rybrevant-Injektion – Klinische Pharmakologie

12.1 Wirkmechanismus

Amivantamab-vmjw ist ein bispezifischer Antikörper, der an die extrazellulären Domänen von EGFR und MET bindet.

In

in vitroUnd

in vivoStudien zufolge konnte Amivantamab-vmjw die EGFR- und MET-Signalfunktionen stören, indem es die Ligandenbindung und in Exon-20-Insertionsmutationsmodellen den Abbau von EGFR und MET blockierte. Das Vorhandensein von EGFR und MET auf der Oberfläche von Tumorzellen ermöglicht auch die gezielte Zerstörung dieser Zellen durch Immuneffektorzellen, wie natürliche Killerzellen und Makrophagen, durch antikörperabhängige zelluläre Zytotoxizität (ADCC) bzw. Trogozytosemechanismen.

12.2 Pharmakodynamik

Die Expositions-Wirkungs-Beziehung und der zeitliche Verlauf der pharmakodynamischen Reaktion von Amivantamab-vmjw wurden bei Patienten mit NSCLC mit EGFR-Exon-20-Insertionsmutationen nicht vollständig charakterisiert.

12.3 Pharmakokinetik

Basierend auf RYBREVANT-Einzelwirkstoffdaten stieg die Amivantamab-VMJW-Exposition über einen Dosierungsbereich von 350 bis 1750 mg proportional an. Basierend auf der Populationspharmakokinetik von RYBREVANT wurden sowohl bei der 3-wöchigen als auch bei der 2-wöchigen Dosierung in Woche 13 Steady-State-Konzentrationen von RYBREVANT erreicht und die systemische Akkumulation betrug das 1,9-fache.

Verteilung

Das mittlere (± SD) Verteilungsvolumen von Amivantamab-vmjw beträgt 5,34 (± 1,81) l.

Beseitigung

Das geometrische Mittel (% CV) der linearen Clearance (CL) und der terminalen Halbwertszeit beträgt 0,266 l/Tag (30,4 %) bzw. 13,7 Tage (31,9 %).

Spezifische Populationen

Es wurden keine klinisch bedeutsamen Unterschiede in der Pharmakokinetik von Amivantamab-VMJW beobachtet, basierend auf Alter (Bereich: 27–87 Jahre), Geschlecht, Rasse, Kreatinin-Clearance (CLcr 29 bis 301 ml/min) oder leichter Leberfunktionsstörung [(total bilirubin ≤ ULN and AST > ULN) or (ULN < total bilirubin ≤ 1.5 times ULN)]. Die Pharmakokinetik von Amivantamab-vmjw wurde nicht bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (CLcr 15 bis 29 ml/min) oder Patienten mit mittelschwerer (Gesamtbilirubin 1,5 bis 3-fache ULN) bis schwerer (Gesamtbilirubin > 3-fache ULN) Leberfunktionsstörung untersucht .

Körpergewicht

Eine Zunahme des Körpergewichts erhöhte das Verteilungsvolumen und die Clearance von Amivantamab-vmjw. Die Amivantamab-vmjw-Exposition ist bei Patienten mit einem Körpergewicht von ≥ 80 kg um 30–40 % niedriger als bei Patienten mit einem Körpergewicht < 80 kg bei gleicher Dosis. Die Amivantamab-VMJW-Expositionen waren zwischen Patienten, die < 80 kg wogen und eine Dosis von 1.050 mg erhielten, und Patienten, die ≥ 80 kg wogen und eine Dosis von 1.400 mg erhielten, vergleichbar.

12.6 Immunogenität

Die beobachtete Inzidenz von Anti-Arzneimittel-Antikörpern hängt stark von der Empfindlichkeit und Spezifität des Tests ab. Unterschiede in den Testmethoden schließen aussagekräftige Vergleiche der Inzidenz von Anti-Arzneimittel-Antikörpern (ADA) in den unten beschriebenen Studien mit der Inzidenz von Anti-Arzneimittel-Antikörpern in anderen Studien, einschließlich denen von Amivantamab-vmjw oder Amivantamab-Produkten, aus.

Bei Patienten mit NSCLC, die RYBREVANT als Einzelwirkstoff oder als Teil einer Kombinationstherapie erhielten, wurden drei der 663 (0,5 %) Patienten, die mit RYBREVANT behandelt wurden und bei denen das Vorhandensein von Anti-Arzneimittel-Antikörpern (ADA) auswertbar war, positiv auf die Behandlung getestet -Neu auftretende Anti-Amivantamab-VMJW-Antikörper. Angesichts der geringen Inzidenz nachweisbarer Antikörper gegen Arzneimittel ist die Wirkung von ADA auf die Wirksamkeit von RYBREVANT weiterhin unbekannt.

13. Nichtklinische Toxikologie

13.1 Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

Es wurden keine Studien zur Bewertung des Karzinogenitäts- oder Genotoxizitätspotenzials von Amivantamab-vmjw durchgeführt. Es wurden keine Fruchtbarkeitsstudien durchgeführt, um die möglichen Auswirkungen von Amivantamab-vmjw zu bewerten. In 6-wöchigen und 3-monatigen toxikologischen Studien mit wiederholter Gabe an Affen gab es keine nennenswerten Auswirkungen auf die männlichen und weiblichen Fortpflanzungsorgane.

14. Klinische Studien

14.1 Erstlinienbehandlung von NSCLC mit Exon-20-Insertionsmutationen – PAPILLON

Die Wirksamkeit von RYBREVANT wurde in PAPILLON (NCT04538664) in einer randomisierten, offenen, multizentrischen Studie untersucht. Geeignete Patienten mussten zuvor unbehandeltes lokal fortgeschrittenes oder metastasiertes NSCLC mit EGFR-Exon-20-Insertionsmutationen gemäß RECIST v1.1, einen Leistungsstatus (PS) der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 1 und eine ausreichende Organ- und Knochenmarksfunktion aufweisen. Patienten mit Hirnmetastasen beim Screening waren zur Teilnahme berechtigt, sobald sie endgültig behandelt, klinisch stabil, asymptomatisch und vor der Randomisierung mindestens zwei Wochen lang keine Kortikosteroidbehandlung erhalten hatten. Patienten mit einer interstitiellen Lungenerkrankung oder einer aktiven ILD in der Vorgeschichte wurden von der klinischen Studie ausgeschlossen.

Insgesamt 308 Patienten wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten RYBREVANT in Kombination mit Carboplatin und Pemetrexed (n=153) oder Carboplatin und Pemetrexed (n=155). Die Patienten erhielten RYBREVANT intravenös in einer Dosis von 1400 mg (für Patienten < 80 kg) oder 1750 mg (für Patienten ≥ 80 kg) einmal wöchentlich über 4 Wochen, dann alle 3 Wochen mit einer Dosis von 1750 mg (für Patienten < 80 kg) oder 2100 mg (für Patienten ≥ 80 kg) ab Woche 7 bis zum Fortschreiten der Krankheit oder bis zu einer inakzeptablen Toxizität. Carboplatin wurde bis zu 12 Wochen lang einmal alle 3 Wochen intravenös in einer Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve von 5 mg/ml pro Minute (AUC 5) verabreicht. Pemetrexed wurde intravenös mit 500 mg/m verabreicht 2einmal alle 3 Wochen bis zum Fortschreiten der Krankheit oder bis zu einer inakzeptablen Toxizität. Die Patienten wurden nach Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) (0 oder 1) und früheren Hirnmetastasen (ja oder nein) stratifiziert.

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war das progressionsfreie Überleben (PFS), das durch eine verblindete unabhängige zentrale Überprüfung (BICR) bewertet wurde. Zu den weiteren Wirksamkeitsergebnissen gehörten die Gesamtansprechrate (ORR), die Ansprechdauer (DOR) und das Gesamtüberleben (OS). Bei Patienten, bei denen unter Carboplatin und Pemetrexed ein Fortschreiten der Erkrankung bestätigt wurde, war ein Übergang zum Einzelwirkstoff RYBREVANT zulässig.

Das mittlere Alter betrug 62 (Bereich: 27 bis 92) Jahre, wobei 40 % der Patienten ≥ 65 Jahre alt waren; 58 % waren weiblich; 61 % waren Asiaten und 36 % waren Weiße, 0,7 % waren Schwarze oder Afroamerikaner und bei 2,3 % der Patienten wurde keine Rasse angegeben; 93 % waren weder spanischer noch lateinamerikanischer Abstammung. Der Ausgangs-ECOG-Leistungsstatus betrug 0 (35 %) oder 1 (65 %); 58 % waren nie Raucher; 23 % hatten in der Vorgeschichte Hirnmetastasen und 84 % hatten bei der Erstdiagnose Krebs im Stadium IV.

PAPILLON zeigte eine statistisch signifikante Verbesserung des progressionsfreien Überlebens bei Patienten, die randomisiert RYBREVANT in Kombination mit Carboplatin und Pemetrexed erhielten, im Vergleich zu Carboplatin und Pemetrexed.

Die Wirksamkeitsergebnisse sind in Tabelle 13 und Abbildung 1 zusammengefasst.

Tabelle 13: Wirksamkeitsergebnisse in PAPILLON

	RYBREVANT+ Carboplatin+ Pemetrexed (N=153)	Carboplatin + Pemetrexed (N=155)
CI = Konfidenzintervall
* Bestätigte Antworten. † Bei bestätigten Respondern.
Progressionsfreies Überleben (PFS)
Anzahl der Ereignisse (%)	84 (55)	132 (85)
Median, Monate (95 %-KI)	11,4 (9,8, 13,7)	6,7 (5,6, 7,3)
HR (95 % KI)	0,40 (0,30, 0,53)
p-Wert	p<0,0001
Gesamtansprechrate (ORR)*
ORR, % (95 %-KI)	67 (59, 75)	36 (29, 44)
Vollständige Antwort, %	4	1
Teilantwort, %	63	36
Reaktionsdauer (DOR)†
Median (95 %-KI), Monate	10,1 (8,5, 13,9)	5,6 (4,4, 6,9)

Abbildung 1: Kaplan-Meier-Kurve des PFS bei zuvor unbehandelten NSCLC-Patienten gemäß BICR-Bewertung – Papillon-Studie

Während die OS-Ergebnisse zum Zeitpunkt der aktuellen Analyse unausgereift waren und 44 % der vorab festgelegten Todesfälle für die endgültige Analyse gemeldet wurden, konnte kein Trend zu einer Verschlechterung beobachtet werden. 75 (48 %) der behandelten Patienten wechselten nach Bestätigung des Fortschreitens der Erkrankung vom Carboplatin- und Pemetrexed-Arm zur Behandlung mit RYBREVANT als Einzelwirkstoff.

14.2 Zuvor behandelter NSCLC mit Exon-20-Insertionsmutationen – CHRYSALIS

Die Wirksamkeit von RYBREVANT wurde bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC mit EGFR-Exon-20-Insertionsmutationen in einer multizentrischen, offenen klinischen Multikohortenstudie (CHRYSALIS, NCT02609776) untersucht. Die Studie umfasste Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC mit EGFR-Exon-20-Insertionsmutationen, deren Krankheit während oder nach einer platinbasierten Chemotherapie fortgeschritten war. Patienten mit unbehandelten Hirnmetastasen und Patienten mit ILD in der Vorgeschichte, die innerhalb der letzten 2 Jahre eine Behandlung mit längeren Steroiden oder anderen Immunsuppressiva erforderten, waren nicht für die Studie geeignet.

In der Wirksamkeitspopulation wurde der EGFR-Exon-20-Insertionsmutationsstatus durch prospektive lokale Tests unter Verwendung von Gewebeproben (94 %) und/oder Plasmaproben (6 %) bestimmt. Von den 81 Patienten mit EGFR-Exon-20-Insertionsmutationen, die durch lokale Tests identifiziert wurden, wurden Plasmaproben von 78/81 (96 %) Patienten retrospektiv mit Guardant360 getestet

®CDx identifiziert 62/78 (79 %) Proben mit einer EGFR-Exon-20-Insertionsmutation; Bei 16/78 (21 %) Proben wurde keine EGFR-Exon-20-Insertionsmutation identifiziert.

Die Patienten erhielten RYBREVANT in einer Dosierung von 1050 mg (für Patienten mit einem Ausgangskörpergewicht von < 80 kg) oder 1400 mg (für Patienten mit einem Ausgangskörpergewicht von ≥ 80 kg) einmal wöchentlich für 4 Wochen und danach alle 2 Wochen bis zum Fortschreiten der Krankheit oder einer inakzeptablen Toxizität. Der wichtigste Wirksamkeitsindikator war die Gesamtansprechrate (ORR) gemäß den Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST v1.1), bewertet durch Blinded Independent Central Review (BICR). Ein zusätzlicher Wirksamkeitsindikator war die Dauer des Ansprechens (DOR) gemäß BICR.

Die Wirksamkeitspopulation umfasste 81 Patienten mit NSCLC mit EGFR-Exon-20-Insertionsmutation mit messbarer Erkrankung, die zuvor mit einer platinbasierten Chemotherapie behandelt wurden. Das Durchschnittsalter betrug 62 (Bereich: 42 bis 84) Jahre, 59 % waren weiblich; 49 % waren Asiaten, 37 % waren Weiße, 2,5 % waren Schwarze; 74 % hatten zu Beginn ein Körpergewicht von <80 kg; 95 % hatten ein Adenokarzinom; und 46 % hatten zuvor eine Immuntherapie erhalten. Die mittlere Anzahl vorangegangener Therapien betrug 2 (Bereich: 1 bis 7). Zu Studienbeginn hatten 67 % einen Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 1; 53 % haben nie geraucht; alle Patienten hatten eine metastatische Erkrankung; und 22 % hatten zuvor Hirnmetastasen behandelt.

Die Wirksamkeitsergebnisse sind in Tabelle 14 zusammengefasst.

Tabelle 14: Wirksamkeitsergebnisse für CHRYSALIS

	Vorherige Behandlung mit platinbasierter Chemotherapie (N=81)
Basierend auf Kaplan-Meier-Schätzungen. NE=Nicht schätzbar, CI=Konfidenzintervall.
Gesamtantwortrate(95 %-KI)	40 % (29 %, 51 %)
Vollständige Antwort (CR)	3,7 %
Teilreaktion (PR)	36 %
Antwortdauer (DOR)
Median, Monate (95 %-KI), Monate	11,1 (6,9, NE)
Patienten mit DOR ≥6 Monate	63 %

16. Wie wird Rybrevant-Injektion verabreicht?

Wie geliefert

RYBREVANT

®(amivantamab-vmjw) Injektion ist eine sterile, konservierungsmittelfreie, farblose bis hellgelbe Lösung zur intravenösen Infusion. Jede Einzeldosis-Durchstechflasche enthält 350 mg/7 ml (50 mg/ml) RYBREVANT. Jede Durchstechflasche ist einzeln in einem Karton verpackt. (NDC 57894-501-01).

Lagerung und Handhabung

Im Kühlschrank bei 2 °C bis 8 °C (36 °F bis 46 °F) im Originalkarton lagern, um den Inhalt vor Licht zu schützen. Nicht einfrieren.

17. Informationen zur Patientenberatung

Weisen Sie den Patienten darauf hin, die von der FDA zugelassene Patientenkennzeichnung (Patienteninformationen) zu lesen.

Infusionsbedingte Reaktionen

Weisen Sie die Patienten darauf hin, dass RYBREVANT infusionsbedingte Reaktionen hervorrufen kann, die zumeist bei der ersten Infusion auftreten können. Weisen Sie die Patienten an, ihren Arzt unverzüglich auf Anzeichen oder Symptome von infusionsbedingten Reaktionen zu benachrichtigen

[see

Warnings and Precautions (5.1)]

.

Interstitielle Lungenerkrankung/Pneumonitis

Informieren Sie Patienten über die Risiken einer interstitiellen Lungenerkrankung (ILD)/Pneumonitis. Weisen Sie Patienten an, sich bei neuen oder sich verschlechternden Atemwegsbeschwerden sofort an ihren Arzt zu wenden

[see

Warnings and Precautions (5.2)]

.

Dermatologische Nebenwirkungen

Informieren Sie die Patienten über das Risiko dermatologischer Nebenwirkungen. Raten Sie den Patienten, die direkte Sonneneinstrahlung zu begrenzen, Breitband-UVA/UVB-Sonnenschutzmittel zu verwenden und während der Behandlung mit RYBREVANT Schutzkleidung zu tragen

[see

Warnings and Precautions (5.3)]

. Empfehlen Sie den Patienten, eine alkoholfreie Weichmachercreme auf trockene Haut aufzutragen.

Augentoxizität

Informieren Sie die Patienten über das Risiko einer Augentoxizität. Raten Sie den Patienten, sich an ihren Augenarzt zu wenden, wenn sie Augensymptome entwickeln, und raten Sie ihnen, Kontaktlinsen abzusetzen, bis die Symptome abgeklärt sind

[see

Warnings and Precautions (5.4)]

.

Paronychie/Nageltoxizität

Informieren Sie die Patienten über das Risiko einer Paronychie. Raten Sie Patienten, sich bei Anzeichen oder Symptomen einer Paronychie an ihren Arzt zu wenden

[see

Adverse Reactions (6.1)].

Embryo-fetale Toxizität

Informieren Sie Frauen über das Fortpflanzungspotenzial und das potenzielle Risiko für einen Fötus, dass sie während der Behandlung mit RYBREVANT und für 3 Monate nach der letzten Dosis eine wirksame Empfängnisverhütung anwenden und ihren Arzt über eine bekannte oder vermutete Schwangerschaft informieren.

[see

Warnings and Precautions (5.5),

Use in Specific Populations (8.1,

8.3)].

Stillzeit

Frauen sollten während der Behandlung mit RYBREVANT und für 3 Monate nach der letzten Dosis nicht stillen

[see

Use in Specific Populations (8.2)]

.

Produkt aus Irland

Hergestellt von:

Janssen Biotech, Inc.

Horsham, PA 19044, USA

US-Lizenznummer 1864

Für Patentinformationen: www.janssenpatents.com

© 2022 Janssen Pharmaceutical Companies

INFORMATIONEN ZUM PATIENTEN RYBREVANT ®(RYE–breh–vant) (amivantamab-vmjw) Injektion, zur intravenösen Anwendung
Diese Patienteninformation wurde von der US-amerikanischen Food and Drug Administration genehmigt.			Überarbeitet: März/2024
Was ist RYBREVANT? RYBREVANT ist ein verschreibungspflichtiges Arzneimittel zur Behandlung von Erwachsenen: in Kombination mit Carboplatin und Pemetrexed als Erstlinientherapie bei nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC), die: sich auf andere Körperteile ausgebreitet hat (metastasiert) oder nicht operativ entfernt werden kann, Und hat bestimmte abnormale Gene für den epidermalen Wachstumsfaktorrezeptor „EGFR“ allein zur Behandlung von nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC), das: sich auf andere Körperteile ausgebreitet hat (metastasiert) oder nicht operativ entfernt werden kann, Und ein oder mehrere bestimmte abnormale EGFR-Gene hat, deren Erkrankung sich während oder nach einer platinbasierten Chemotherapie verschlimmert hat. Ihr Arzt wird einen Test durchführen, um sicherzustellen, dass RYBREVANT für Sie geeignet ist. Es ist nicht bekannt, ob RYBREVANT bei Kindern sicher und wirksam ist.
Bevor Sie RYBREVANT erhalten, informieren Sie Ihren Arzt über alle Ihre Erkrankungen, auch wenn Sie: in der Vergangenheit Lungen- oder Atemprobleme hatten schwanger sind oder eine Schwangerschaft planen. RYBREVANT kann Ihrem ungeborenen Kind schaden. Frauen, die schwanger werden können: Ihr Arzt sollte vor Beginn der Behandlung mit RYBREVANT einen Schwangerschaftstest durchführen. Sie sollten während der Behandlung und für 3 Monate nach Ihrer letzten RYBREVANT-Dosis eine wirksame Empfängnisverhütung (Kontrazeption) anwenden. Informieren Sie sofort Ihren Arzt, wenn Sie während der Behandlung mit RYBREVANT schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein. stillen oder planen zu stillen. Es ist nicht bekannt, ob RYBREVANT in die Muttermilch übergeht. Stillen Sie während der Behandlung und 3 Monate nach Ihrer letzten RYBREVANT-Dosis nicht. Informieren Sie Ihren Arzt über alle Arzneimittel, die Sie einnehmen.einschließlich verschreibungspflichtiger und rezeptfreier Medikamente, Vitamine und pflanzlicher Nahrungsergänzungsmittel.
Wie erhalte ich RYBREVANT? RYBREVANT wird Ihnen von Ihrem Arzt als intravenöse Infusion in Ihre Vene verabreicht. Ihr Arzt wird den Abstand zwischen den Dosen und die Anzahl der Behandlungen, die Sie erhalten, festlegen. Ihr Arzt wird Ihnen vor jeder RYBREVANT-Dosis Arzneimittel verabreichen, um das Risiko infusionsbedingter Reaktionen zu verringern. RYBREVANT kann in Kombination mit den Arzneimitteln Carboplatin und Pemetrexed verabreicht werden. Wenn Sie Fragen zu diesen Arzneimitteln haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt. Wenn Sie einen Termin verpassen, rufen Sie so schnell wie möglich Ihren Arzt an, um Ihren Termin zu verschieben.
Was sollte ich während der Einnahme von RYBREVANT vermeiden? RYBREVANT kann Hautreaktionen hervorrufen. Sie sollten Ihre Zeit in der Sonne während und für 2 Monate nach Ihrer Behandlung mit RYBREVANT begrenzen. Tragen Sie während der Behandlung mit RYBREVANT Schutzkleidung und verwenden Sie Sonnenschutzmittel.
Was sind die möglichen Nebenwirkungen von RYBREVANT? RYBREVANT kann schwerwiegende Nebenwirkungen haben, darunter: infusionsbedingte Reaktionen.Infusionsbedingte Reaktionen treten bei RYBREVANT häufig auf und können schwerwiegend oder schwerwiegend sein. Informieren Sie sofort Ihren Arzt, wenn bei Ihnen während der RYBREVANT-Infusion eines der folgenden Symptome auftritt:
	Kurzatmigkeit Fieber Schüttelfrost Brechreiz	Spülung Beschwerden in der Brust Benommenheit Erbrechen
Lungenprobleme.RYBREVANT kann Lungenprobleme verursachen, die zum Tod führen können. Die Symptome können denen von Lungenkrebs ähneln. Informieren Sie sofort Ihren Arzt, wenn bei Ihnen neue oder sich verschlimmernde Lungensymptome auftreten, einschließlich Kurzatmigkeit, Husten oder Fieber. Hautprobleme.RYBREVANT kann Hautausschlag, Juckreiz und trockene Haut verursachen. Bei trockener Haut können Sie eine alkoholfreie Feuchtigkeitscreme verwenden. Informieren Sie sofort Ihren Arzt, wenn bei Ihnen Hautreaktionen auftreten. Ihr Arzt wird Sie möglicherweise mit einem oder mehreren Arzneimitteln behandeln oder Sie zu einem Hautarzt (Dermatologen) schicken, wenn bei Ihnen während der Behandlung mit RYBREVANT Hautreaktionen auftreten. Siehe „Was sollte ich während der Einnahme von RYBREVANT vermeiden?“ Augenprobleme.RYBREVANT kann Augenprobleme verursachen. Informieren Sie sofort Ihren Arzt, wenn bei Ihnen Symptome von Augenproblemen auftreten, darunter:
	Augenschmerzen trockene Augen Augenrötung verschwommene Sicht		Veränderungen im Sehvermögen juckende Augen übermäßiges Reißen Lichtempfindlichkeit
	Ihr Arzt wird Sie möglicherweise zu einem Augenarzt (Augenarzt) verweisen, wenn während der Behandlung mit RYBREVANT Augenprobleme auftreten. Sie sollten keine Kontaktlinsen verwenden, bis Ihre Augensymptome von einem Arzt untersucht wurden.
Zu den häufigsten Nebenwirkungen von RYBREVANT in Kombination mit Carboplatin und Pemetrexed gehören:
Ausschlag infizierte Haut um den Nagel herum Wunden im Mund infusionsbedingte Reaktionen fühle mich sehr müde Schwellung der Hände, Knöchel, Füße, des Gesichts oder des gesamten Körpers		Verstopfung verminderter Appetit Brechreiz COVID 19 Durchfall Erbrechen Veränderungen bei bestimmten Blutuntersuchungen
Die häufigsten Nebenwirkungen von RYBREVANT bei alleiniger Gabe:
Ausschlag infusionsbedingte Reaktionen infizierte Haut um den Nagel herum Muskel- und Gelenkschmerzen Kurzatmigkeit Brechreiz fühle mich sehr müde		Schwellung der Hände, Knöchel, Füße, des Gesichts oder des gesamten Körpers Wunden im Mund Husten Verstopfung Erbrechen Veränderungen bei bestimmten Blutuntersuchungen
Ihr Arzt kann Ihre Behandlung mit RYBREVANT vorübergehend unterbrechen, Ihre Dosis verringern oder ganz abbrechen, wenn bei Ihnen schwerwiegende Nebenwirkungen auftreten. Dies sind nicht alle möglichen Nebenwirkungen von RYBREVANT. Rufen Sie Ihren Arzt an, um ärztlichen Rat zu Nebenwirkungen einzuholen. Sie können Nebenwirkungen der FDA unter 1-800-FDA-1088 melden.
Allgemeine Informationen zur sicheren und wirksamen Anwendung von RYBREVANT Manchmal werden Arzneimittel zu anderen Zwecken verschrieben als in der Patienteninformationsbroschüre aufgeführt. Sie können Ihren Arzt oder Apotheker um Informationen zu RYBREVANT bitten, die für medizinisches Fachpersonal bestimmt sind.
Was sind die Inhaltsstoffe von RYBREVANT? Wirkstoff: Amivantamab-vmjw Inaktive Zutaten: EDTA-Dinatriumsalz-Dihydrat, L-Histidin, L-Histidinhydrochlorid-Monohydrat, L-Methionin, Polysorbat 80, Saccharose und Wasser für Injektionszwecke. Produkt aus Irland Hergestellt von: Janssen Biotech, Inc., Horsham, PA 19044, USA. US-Lizenznummer 1864 Für Patentinformationen: www.janssenpatents.com © 2022 Janssen Pharmaceutical Companies Für weitere Informationen rufen Sie 1-800-526-7736 (1-800-JANSSEN) an oder gehen Sie zu www.RYBREVANT.com.

HAUPTANZEIGEFELD – 7-ml-Fläschchenkarton

NDC 57894-501-01

Rybrevant

®

(amivantamab-vmjw)

Injektion

350 mg/7 ml

(50 mg/ml)

Nur zur intravenösen Infusion

Vor Gebrauch verdünnen

Nur Rx

7-ml-Fläschchen

Janssen

Einzeldosis-Fläschchen.

Entsorgen Sie nicht verwendete Teile.

RYBREVANT Amivantamab-Injektion

Produktinformation Produktart Für den Menschen verschreibungspflichtiges Medikament Artikelcode (Quelle) NDC:57894-501 Verwaltungsweg INTRAVENÖS

Aktiver Inhaltsstoff/aktive Einheit Name der Zutat Basis der Stärke Stärke AMIVANTAMAB (UNII: 0JSR7Z0NB6) (AMIVANTAMAB – UNII:0JSR7Z0NB6) AMIVANTAMAB 350 mg

Inaktive Zutaten Name der Zutat Stärke EDETAT-DISODIUM (UNII: 7FLD91C86K) HISTIDIN (UNII: 4QD397987E) HISTIDIN-MONOHYDROCHLORID-MONOHYDRAT (UNII: X573657P6P) METHIONIN (UNII: AE28F7PNPL) POLYSORBAT 20 (UNII: 7T1F30V5YH) SACCHAROSE (UNII: C151H8M554) WASSER (UNII: 059QF0KO0R)

Produkteigenschaften Farbe gelb (bunt bis blassgelb) Punktzahl Form Größe Geschmack Impressum-Code Enthält

Verpackung # Produktcode Paketbeschreibung Startdatum des Marketings Enddatum des Marketings 1 NDC:57894-501-01 1 in 1 KARTON 21.05.2021 1 NDC:57894-501-00 1-in-1-FLASCHE, EINMALGEBRAUCH; Typ 0: Kein Kombinationsprodukt

Marketing-Information Kategorie „Marketing“. Bewerbungsnummer oder Monographie-Zitat Startdatum des Marketings Enddatum des Marketings BLA BLA761210 21.05.2021

Etikettierer – Janssen Biotech, Inc. (099091753)

Einrichtung
Name	Adresse	ID/FEI	Geschäftsbetrieb
Janssen Pharmaceutical Sciences Unlimited Company		985639841	API-Herstellung (57894-501), Analyse (57894-501)

Einrichtung
Name	Adresse	ID/FEI	Geschäftsbetrieb
Cilag AG		483237103	Etikett (57894-501), Herstellung (57894-501), Analyse (57894-501)

• Wie vergleichen sich Exkivity und Rybrevant bei NSCLC?
• Wie funktioniert Rybrevant?
• Wie wird Rybrevant verabreicht?

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