Sevelamer-Suspension
Auf dieser Seite
- Indikationen und Verwendung
- Dosierung und Anwendung
- Darreichungsformen und Stärken
- Kontraindikationen
- Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen
- Nebenwirkungen/Nebenwirkungen
- Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten
- Verwendung in bestimmten Populationen
- Überdosierung
- Beschreibung
- Klinische Pharmakologie
- Nichtklinische Toxikologie
- Klinische Studien
- Wie geliefert/Lagerung und Handhabung
- Informationen zur Patientenberatung
Highlights der Verschreibungsinformationen
Diese Highlights enthalten nicht alle Informationen, die für die sichere und wirksame Anwendung von SEVELAMER CARBONAT ZUR ORALEN SUSPENSION erforderlich sind. Sehen Sie sich die vollständigen Verschreibungsinformationen für SEVELAMER CARBONAT ZUR ORALEN SUSPENSION an.
SEVELAMER CARBONAT zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen
Erste US-Zulassung: 2000
Indikationen und Verwendung für Sevelamer-Suspension
Sevelamercarbonat zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen ist ein Phosphatbinder, der zur Kontrolle des Serumphosphats bei Erwachsenen und Kindern ab 6 Jahren mit chronischer Nierenerkrankung während der Dialyse indiziert ist. (1) (1)
Dosierung und Verabreichung der Sevelamer-Suspension
Die Anfangsdosis von Sevelamercarbonat beträgt 0,8 oder 1,6 Gramm und wird dreimal täglich oral zu den Mahlzeiten verabreicht, basierend auf dem Serumphosphatspiegel für erwachsene Patienten und basierend auf der Kategorie der Körperoberfläche (BSA) für pädiatrische Patienten. (2.1) (2)
Bei erwachsenen Patienten in zweiwöchigen Abständen 0,8 g pro Mahlzeit nach Bedarf titrieren, um den angestrebten Serumphosphatspiegel zu erreichen. (2.1) (2)
- Titrieren Sie bei pädiatrischen Patienten 6 Wochen lang in Abständen von zwei Wochen und dann alle 4 Wochen je nach BSA-Kategorie, um den angestrebten Serumphosphat-Zielwert zu erreichen. (2.1)
Darreichungsformen und Stärken
- Pulver: 0,8-g- und 2,4-g-Päckchen (3)
Kontraindikationen
- Darmverschluss. (4)
- Bekannte Überempfindlichkeit gegen Sevelamercarbonat, Sevelamerhydrochlorid oder einen der sonstigen Bestandteile. (4)
Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen
- Schwerwiegende Fälle von Dysphagie, Darmverschluss, blutenden Magen-Darm-Geschwüren, Kolitis, Ulzeration, Nekrose und Perforation wurden mit der Anwendung von Sevelamer in Verbindung gebracht, einige erforderten einen Krankenhausaufenthalt und eine Operation. (5.1)
Nebenwirkungen/Nebenwirkungen
- Die meisten Sicherheitserfahrungen bestehen mit Sevelamercarbonat-Tabletten und Sevelamerhydrochlorid. In Langzeitstudien mit Sevelamerhydrochlorid, das die gleiche aktive Einheit wie Sevelamercarbonat enthält, gehörten zu den häufigsten unerwünschten Ereignissen: Erbrechen (22 %), Übelkeit (20 %), Durchfall (19 %), Dyspepsie (16 %), Bauchschmerzen (9 %), Blähungen (8 %) und Verstopfung (8 %). (6.1)
Zur Meldung vermuteter unerwünschter Reaktionen Kontaktieren Sie Strides Pharma Inc. unter 1-877-244-9825 oder FDA unter 1-800-FDA-1088 oder www.fda.gov/medwatch (6)
Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten
- Bei oralen Medikamenten, bei denen eine Verringerung der Bioverfügbarkeit dieses Medikaments einen klinisch signifikanten Einfluss auf seine Sicherheit oder Wirksamkeit hätte, sollten Sie eine Trennung des Verabreichungszeitpunkts in Betracht ziehen und/oder die klinischen Reaktionen oder Blutspiegel der Begleitmedikation überwachen. (7)
- Sevelamer veränderte die Pharmakokinetik von Digoxin, Enalapril, Eisen, Metoprolol und Warfarin nicht. (7)
- Sevelamer hat Wechselwirkungen mit Ciprofloxacin und Mycophenolatmofetil gezeigt und daher sollten diese Arzneimittel getrennt von Sevelamercarbonat dosiert werden. (7)
Informationen zur PATIENTENBERATUNG finden Sie unter 17.
Überarbeitet: 2/2024
Vollständige Verschreibungsinformationen
1. Indikationen und Anwendung der Sevelamer-Suspension
Sevelamercarbonat zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen ist zur Kontrolle des Serumphosphats bei Erwachsenen und Kindern ab 6 Jahren mit chronischer Nierenerkrankung (CKD) unter Dialyse indiziert.
2. Dosierung und Verabreichung der Sevelamer-Suspension
2.1 Allgemeine Dosierungsinformationen
Anfangsdosis für erwachsene Patienten, die keinen Phosphatbinder einnehmen.
Die empfohlene Anfangsdosis von Sevelamercarbonat zur Suspension zum Einnehmen beträgt 0,8 bis 1,6 g und wird je nach Serumphosphatspiegel oral zu den Mahlzeiten eingenommen. Tabelle 1 enthält die empfohlenen Anfangsdosen von Sevelamercarbonat als Suspension zum Einnehmen für erwachsene Patienten, die keinen Phosphatbinder einnehmen.
| Serumphosphor |
Sevelamercarbonat zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen |
| > 5,5 und < 7,5 mg/dl | 0,8 g dreimal täglich zu den Mahlzeiten |
| ≥ 7,5 mg/dl | 1,6 g dreimal täglich zu den Mahlzeiten |
Dosistitration für erwachsene Patienten, die Sevelamercarbonat zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen einnehmen. Titrieren Sie die Sevelamercarbonat-Dosis für die Suspension zum Einnehmen dreimal täglich zu den Mahlzeiten in Abständen von zwei Wochen um 0,8 g, je nach Bedarf, um den angestrebten Phosphorspiegel im Serum zu erreichen. Basierend auf klinischen Studien beträgt die durchschnittliche verschriebene Tagesdosis von Sevelamercarbonat für Erwachsene etwa 7,2 g pro Tag. Die höchste untersuchte Tagesdosis von Sevelamercarbonat für Erwachsene betrug 14 Gramm bei dialysepflichtigen CNI-Patienten.
Anfangsdosis für pädiatrische Patienten, die keinen Phosphatbinder einnehmen. Die empfohlene Anfangsdosis für pädiatrische Patienten ab 6 Jahren beträgt 0,8 g bis 1,6 g, eingenommen dreimal täglich zu den Mahlzeiten, basierend auf der Körperoberflächenkategorie (BSA) des Patienten; siehe Tabelle 2.
| BSA (m2) |
Anfangsdosis pro Mahlzeit/Snack |
Die Titration erhöht/verringert sich pro Dosis |
| ≥0,75 bis <1,2 | 0,8 g | Mit 0,4 g titrieren |
| ≥1,2 | 1,6 g | Mit 0,8 g titrieren |
Dosistitration für pädiatrische Patienten, die Sevelamercarbonat-Pulver einnehmen. Titrieren Sie die Sevelamercarbonat-Pulverdosis nach Bedarf, um die Zielwerte in zweiwöchigen Abständen basierend auf der BSA-Kategorie zu erreichen, wie in Tabelle 2 gezeigt.
Umstellung von Sevelamerhydrochlorid-Tabletten. Bei erwachsenen Patienten, die von Sevelamerhydrochlorid-Tabletten auf Sevelamercarbonat-Tabletten oder -Pulver umsteigen, verwenden Sie die gleiche Dosis in Gramm.
Wechsel zwischen Sevelamercarbonat-Tabletten und -Pulver. Verwenden Sie die gleiche Dosis in Gramm.
Umstellung von Calciumacetat. Tabelle 3 enthält die empfohlenen Anfangsdosen von Sevelamercarbonat für die Suspension zum Einnehmen basierend auf der aktuellen Calciumacetatdosis eines Patienten.
| Calciumacetat 667 mg (Tabletten pro Mahlzeit) |
Sevelamercarbonat zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen |
| 1 Tablette | 0,8 g |
| 2 Tabletten | 1,6 g |
| 3 Tabletten | 2,4 g |
2.2 Anweisungen zur Zubereitung von Sevelamercarbonat-Pulver
Sevelamercarbonat-Pulver ist in Packungen zu 0,8 oder 2,4 g erhältlich. Für Dosiserhöhungen von 0,4 g verwenden Sie die Hälfte einer 0,8-g-Packung. Geben Sie das Sevelamercarbonat-Pulver in einen Becher und suspendieren Sie es in der in Tabelle 4 angegebenen Menge Wasser.
| Menge an Sevelamercarbonat-Pulver |
Mindestmenge an Wasser für die Dosisvorbereitung (entweder Unzen, ml oder Esslöffel) |
||
| Unzen |
ml |
Esslöffel |
|
| 0,4 g | 1 | 30 | 2 |
| 0,8 g | 1 | 30 | 2 |
| 2,4 g | 2 | 60 | 4 |
Weisen Sie die Patienten an, die Mischung kräftig zu rühren (sie löst sich nicht auf), gegebenenfalls unmittelbar vor der Verabreichung zu resuspendieren und die gesamte Zubereitung innerhalb von 30 Minuten zu trinken.
Alternativ zu Wasser kann der gesamte Inhalt der Packung mit einer kleinen Menge Lebensmittel oder Getränk vorgemischt und sofort (innerhalb von 30 Minuten) als Teil der Mahlzeit verzehrt werden. Erhitzen Sie Sevelamercarbonat-Pulver nicht (z. B. in der Mikrowelle) und geben Sie es nicht zu erhitzten Speisen oder Flüssigkeiten.
3. Darreichungsformen und Stärken
Pulver: 0,8 g und 2,4 g hellgelbes Pulver, verpackt in undurchsichtigen, mit Folie ausgekleideten, heißversiegelten Beuteln.
4. Kontraindikationen
Sevelamercarbonat zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen ist bei Patienten mit Darmverschluss kontraindiziert.
Sevelamercarbonat zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen ist bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen Sevelamercarbonat, Sevelamerhydrochlorid oder einen der sonstigen Bestandteile kontraindiziert.
5. Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen
5.1 Gastrointestinale unerwünschte Ereignisse
Patienten mit Dysphagie, Schluckstörungen, schweren gastrointestinalen (GI) Motilitätsstörungen, einschließlich schwerer Verstopfung, oder größeren GI-Trakt-Operationen wurden nicht in die klinischen Sevelamercarbonat-Studien einbezogen.
Im Zusammenhang mit der Anwendung der Tablettenformulierung von Sevelamer wurden Fälle von Dysphagie und Tablettenretention in der Speiseröhre berichtet, von denen einige einen Krankenhausaufenthalt und eine Intervention erforderten. Erwägen Sie die Verwendung einer Sevelamer-Suspension bei Patienten mit Schluckstörungen in der Vorgeschichte.
Fälle von Darmverschluss, blutenden Magen-Darm-Geschwüren, Kolitis, Geschwürbildung, Nekrose und Perforation wurden auch bei der Anwendung von Sevelamer berichtet [see Adverse Reactions (6.2)].
Entzündliche Störungen können nach Absetzen der Sevelamercarbonat-Suspension zum Einnehmen verschwinden. Bei Patienten, die schwere gastrointestinale Symptome entwickeln, sollte die Behandlung mit Sevelamercarbonat zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen neu bewertet werden.
5.2 Reduzierung der Vitamine D, E, K (Gerinnungsfaktoren) und des Folsäurespiegels
In präklinischen Studien an Ratten und Hunden reduzierte Sevelamerhydrochlorid, das die gleiche aktive Einheit wie Sevelamercarbonat enthält, die Vitamine D, E und K (Gerinnungsparameter) und den Folsäurespiegel bei Dosen, die dem 6- bis 10-fachen der empfohlenen Humandosis entsprachen. In klinischen Kurzzeitstudien gab es keine Hinweise auf eine Verringerung des Vitaminspiegels im Serum. Allerdings fiel in einer einjährigen klinischen Studie der 25-Hydroxyvitamin-D-Wert (Normalbereich 10 bis 55 ng/ml) unter Behandlung mit Sevelamerhydrochlorid von 39 ± 22 ng/ml auf 34 ± 22 ng/ml (p<0,01). Die meisten (ungefähr 75 %) Patienten in klinischen Studien zu Sevelamerhydrochlorid erhielten Vitaminpräparate.
6. Nebenwirkungen/Nebenwirkungen
6.1 Erfahrung in klinischen Studien
Da klinische Studien unter sehr unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, können die in klinischen Studien zu einem Medikament beobachteten Nebenwirkungsraten nicht direkt mit den Raten in klinischen Studien zu einem anderen Medikament verglichen werden und spiegeln möglicherweise nicht die in der Praxis beobachteten Raten wider.
Es liegen nur begrenzte Daten aus klinischen Studien zur Sicherheit von Sevelamercarbonat vor. Da es jedoch denselben Wirkstoff wie das Hydrochloridsalz enthält, ist zu erwarten, dass die Nebenwirkungsprofile der beiden Salze ähnlich sind. In einer Cross-Over-Studie mit Hämodialysepatienten mit einer Behandlungsdauer von jeweils acht Wochen und ohne Auswaschung und einer weiteren Cross-Over-Studie mit Hämodialysepatienten mit einer Behandlungsdauer von jeweils vier Wochen und ohne Auswaschung zwischen den Behandlungsperioden wurden die Nebenwirkungen auf Sevelamercarbonat-Pulver beobachtet waren denen ähnlich, die für Sevelamerhydrochlorid berichtet wurden.
In einer parallelen Designstudie zu Sevelamerhydrochlorid mit einer Behandlungsdauer von 52 Wochen waren die für Sevelamerhydrochlorid (n=99) berichteten Nebenwirkungen ähnlich denen, die für die aktive Vergleichsgruppe (n=101) berichtet wurden. Zu den allgemeinen Nebenwirkungen, die bei den mit Sevelamerhydrochlorid behandelten Patienten bei > 5 % der Patienten auftraten, gehörten: Erbrechen (22 %), Übelkeit (20 %), Durchfall (19 %), Dyspepsie (16 %), Bauchschmerzen (9 %), Blähungen (8 %) und Verstopfung (8 %). Insgesamt 27 Patienten, die mit Sevelamer behandelt wurden, und 10 Patienten, die mit einem Vergleichspräparat behandelt wurden, schieden aufgrund von Nebenwirkungen aus der Studie aus.
Basierend auf Studien über 8–52 Wochen waren gastrointestinale Nebenwirkungen der häufigste Grund für den Entzug von Sevelamerhydrochlorid (3–16 %).
Bei 143 Peritonealdialysepatienten, die 12 Wochen lang mit Sevelamerhydrochlorid untersucht wurden, waren die häufigsten Nebenwirkungen ähnlich den bei Hämodialysepatienten beobachteten Nebenwirkungen. Die am häufigsten unter der Behandlung auftretende schwerwiegende Nebenwirkung war Peritonitis (8 Reaktionen bei 8 Patienten). [8%] in der Sevelamer-Gruppe und 2 Reaktionen bei 2 Patienten [4%] bei aktiver Regelung). Dreizehn Patienten (14 %) in der Sevelamer-Gruppe und 9 Patienten (20 %) in der aktiven Kontrollgruppe brachen die Behandlung ab, hauptsächlich wegen gastrointestinaler Nebenwirkungen.
6.2 Postmarketing-Erfahrung
Da diese Reaktionen freiwillig aus einer Population ungewisser Größe gemeldet werden, ist es nicht immer möglich, ihre Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen oder einen kausalen Zusammenhang mit der Arzneimittelexposition herzustellen.
Die folgenden Nebenwirkungen wurden während der Anwendung von Sevelamerhydrochlorid oder Sevelamercarbonat nach der Zulassung festgestellt: Überempfindlichkeit, Juckreiz, Hautausschlag, Bauchschmerzen, blutende Magen-Darm-Geschwüre, Kolitis, Geschwürbildung, Nekrose, Stuhlverstopfung und seltene Fälle von Ileus, Darmverschluss und Darmverschluss Zähnung. Patienten, bei denen Verstopfung auftritt oder sich eine bestehende Verstopfung verschlimmert, sollten angemessen medizinisch behandelt werden, um schwere Komplikationen zu vermeiden.
7. Arzneimittelwechselwirkungen
Es liegen keine empirischen Daten zur Vermeidung von Arzneimittelwechselwirkungen zwischen Sevelamercarbonat und den meisten begleitenden oralen Arzneimitteln vor. Bei oralen Medikamenten, bei denen eine Verringerung der Bioverfügbarkeit dieses Medikaments einen klinisch signifikanten Einfluss auf seine Sicherheit oder Wirksamkeit hätte (z. B. Ciclosporin, Tacrolimus, Levothyroxin), sollten Sie eine zeitliche Trennung der beiden Medikamente in Betracht ziehen [see Clinical Pharmacology (12.3)]. Die Dauer der Trennung hängt von den Absorptionseigenschaften des gleichzeitig verabreichten Arzneimittels ab, z. B. von der Zeit bis zum Erreichen der systemischen Spitzenwerte und davon, ob es sich bei dem Arzneimittel um ein Produkt mit sofortiger oder verzögerter Freisetzung handelt. Erwägen Sie nach Möglichkeit die Überwachung des klinischen Ansprechens und/oder der Blutspiegel von Begleitmedikamenten, die einen engen therapeutischen Bereich haben.
| Orale Arzneimittel, bei denen Sevelamer bei gleichzeitiger Anwendung die Pharmakokinetik nicht veränderte |
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| Digoxin Enalapril Eisen Metoprolol Warfarin |
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| Orale Arzneimittel, bei denen eine Wechselwirkung mit Sevelamer nachgewiesen wurde und die getrennt von Sevelamercarbonat dosiert werden müssen |
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Ciprofloxacin Mycophenolatmofetil |
Dosierungsempfehlungen Nehmen Sie Sevelamer mindestens 2 Stunden vor oder 6 Stunden nach der Einnahme ein Nehmen Sie Sevelamer mindestens 2 Stunden vor der Einnahme ein |
8. Verwendung in bestimmten Populationen
8.1 Schwangerschaft
Risikoübersicht
Sevelamercarbonat wird nach oraler Verabreichung nicht systemisch resorbiert und es ist nicht zu erwarten, dass die Anwendung bei Müttern zu einer Exposition des Fötus gegenüber dem Arzneimittel führt.
Klinische Überlegungen
Sevelamercarbonat kann bei schwangeren Frauen den Serumspiegel an fettlöslichen Vitaminen und Folsäure senken [see Clinical Pharmacology (12.2)]. Erwägen Sie eine Nahrungsergänzung.
Daten
Tierdaten
Bei trächtigen Ratten, denen während der Organogenese Futterdosen von 0,5, 1,5 oder 4,5 g/kg/Tag Sevelamerhydrochlorid verabreicht wurden, kam es im mittleren und oberen Lebensalter zu einer verminderten oder unregelmäßigen Ossifikation der fötalen Knochen, wahrscheinlich aufgrund einer verminderten Absorption von fettlöslichem Vitamin D. Dosisgruppen (äquivalente Dosen beim Menschen, die ungefähr dem 3- bis 4-fachen der maximalen klinischen Studiendosis von 13 g entsprechen). Bei trächtigen Kaninchen, denen während der Organogenese per Schlundsonde orale Dosen von 100, 500 oder 1000 mg/kg/Tag Sevelamerhydrochlorid verabreicht wurden, kam es in der Hochdosisgruppe (menschliche Äquivalentdosis doppelt so hoch wie die maximale klinische Studiendosis) zu einem Anstieg der frühen Resorptionen.
8.2 Stillzeit
Risikoübersicht
Sevelamercarbonat wird nach oraler Verabreichung von der Mutter nicht systemisch resorbiert. Und Es ist nicht zu erwarten, dass das Stillen zu einer Exposition des Kindes gegenüber Sevelamercarbonat führt
Klinische Überlegungen
Sevelamercarbonat kann bei schwangeren Frauen den Serumspiegel an fettlöslichen Vitaminen und Folsäure senken [see Clinical Pharmacology (12.2)]. Erwägen Sie eine Nahrungsergänzung.
8.4 Pädiatrische Verwendung
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Sevelamercarbonat bei der Senkung des Serumphosphatspiegels wurde bei Patienten ab 6 Jahren mit chronischer Nierenerkrankung untersucht. In dieser Studie war Sevelamercarbonat offenbar bei Kindern mit einem niedrigen Baseline-Serumphosphatspiegel weniger wirksam, wobei es sich um Kinder unter 13 Jahren und Kinder ohne Dialyse handelte. Aufgrund seines Wirkmechanismus wird davon ausgegangen, dass Sevelamercarbonat den Serumphosphatspiegel bei pädiatrischen Patienten mit chronischer Nierenerkrankung wirksam senkt. Die meisten unerwünschten Ereignisse, von denen berichtet wurde, dass sie mit Sevelamercarbonat zusammenhängen oder möglicherweise zusammenhängen, waren gastrointestinaler Natur. Bei der Verwendung von Sevelamercarbonat in der Studie wurden keine neuen Risiken oder Sicherheitssignale festgestellt.
Sevelamercarbonat wurde bei pädiatrischen Patienten unter 6 Jahren nicht untersucht.
8.5 Geriatrische Verwendung
Klinische Studien zu Sevelamercarbonat umfassten nicht genügend Probanden ab 65 Jahren, um festzustellen, ob diese anders ansprechen als jüngere Probanden. Andere berichtete klinische Erfahrungen haben keine Unterschiede in den Reaktionen zwischen älteren und jüngeren Patienten festgestellt. Im Allgemeinen sollte die Dosisauswahl für einen älteren Patienten vorsichtig sein und normalerweise am unteren Ende des Dosierungsbereichs beginnen.
10. Überdosierung
Bei dialysepflichtigen CNI-Patienten betrug die untersuchte Höchstdosis 14 Gramm Sevelamercarbonat und 13 Gramm Sevelamerhydrochlorid. Es liegen keine Berichte über eine Überdosierung von Sevelamercarbonat oder Sevelamerhydrochlorid bei Patienten vor. Da Sevelamer nicht resorbiert wird, ist das Risiko einer systemischen Toxizität gering.
11. Beschreibung der Sevelamer-Suspension
Der Wirkstoff in Sevelamercarbonat zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen ist Sevelamercarbonat, ein polymeres Amin, das Phosphat bindet und zur oralen Verabreichung bestimmt ist. Es wurde als pharmazeutische Alternative zu Sevelamerhydrochlorid entwickelt. Sevelamercarbonat ist ein Anionenaustauscherharz mit der gleichen Polymerstruktur wie Sevelamerhydrochlorid, bei dem Carbonat Chlorid als Gegenion ersetzt. Während sich die Gegenionen bei den beiden Salzen unterscheiden, ist das Polymer selbst, die aktive Einheit, die an der Phosphatbindung beteiligt ist, dasselbe.
Sevelamercarbonat ist chemisch als Poly(allylamin-co-N,N‘-diallyl-1,3-diamino-2-hydroxypropan)carbonatsalz bekannt. Sevelamercarbonat ist ein weißes bis cremefarbenes Pulver, das in Wasser praktisch unlöslich ist. Die Struktur ist in Abbildung 1 dargestellt.
Abbildung 1: Chemische Struktur von Sevelamercarbonat
a, b = Anzahl der primären Amingruppen a + b = 9
c = Anzahl der vernetzenden Gruppen c = 1
m = große Zahl, um ein ausgedehntes Polymernetzwerk anzuzeigen
Sevelamercarbonat zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen: Jede Packung Sevelamercarbonat zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen enthält 0,8 g oder 2,4 g Sevelamercarbonat auf wasserfreier Basis. Die inaktiven Inhaltsstoffe sind Mannitol, Neotam, Natriumchlorid, Tutti-Frutti-Geschmack und gelbes Eisenoxid.
12. Sevelamer-Suspension – Klinische Pharmakologie
12.1 Wirkmechanismus
Sevelamercarbonat zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen enthält Sevelamercarbonat, ein nicht absorbiertes phosphatbindendes vernetztes Polymer, frei von Metall und Kalzium. Es enthält mehrere Amine, die durch einen Kohlenstoff vom Polymergerüst getrennt sind. Diese Amine liegen im Darm in protonierter Form vor und interagieren mit Phosphatmolekülen durch Ionen- und Wasserstoffbrückenbindungen. Durch die Bindung von Phosphat im Magen-Darm-Trakt und die Verringerung der Resorption senkt Sevelamercarbonat die Phosphatkonzentration im Serum (Serumphosphor).
12.2 Pharmakodynamik
Zusätzlich zu den Auswirkungen auf den Serumphosphatspiegel wurde gezeigt, dass Sevelamerhydrochlorid Gallensäuren bindet in vitro Und in vivo in experimentellen Tiermodellen. Da Sevelamer Gallensäuren bindet, kann es die normale Fettaufnahme beeinträchtigen und somit die Aufnahme fettlöslicher Vitamine wie A, D und K verringern. In klinischen Studien mit Sevelamerhydrochlorid sanken sowohl das mittlere Gesamt- als auch das LDL-Cholesterin um 15 %-31 %; Die klinische Bedeutung dieses nach zwei Wochen beobachteten Befundes ist unklar. Triglyceride, HDL-Cholesterin und Albumin veränderten sich nicht.
12.3 Pharmakokinetik
Eine Massenbilanzstudie mit 14C-Sevelamerhydrochlorid bei 16 gesunden männlichen und weiblichen Probanden zeigte, dass Sevelamerhydrochlorid nicht systemisch absorbiert wird. Bei Patienten mit Nierenerkrankungen wurden keine Resorptionsstudien durchgeführt.
Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten
In vivo
Sevelamercarbonat wurde in Studien zu Arzneimittelwechselwirkungen beim Menschen (9,6 Gramm einmal täglich zu einer Mahlzeit) mit Warfarin und Digoxin untersucht. Sevelamerhydrochlorid, das die gleiche aktive Einheit wie Sevelamercarbonat enthält, wurde in Studien zu Arzneimittelwechselwirkungen beim Menschen (2,4–2,8 Gramm Einzeldosis oder dreimal täglich zu den Mahlzeiten oder zweimal täglich ohne Mahlzeiten) mit Ciprofloxacin, Digoxin, Enalapril, Eisen, Metoprolol, Mycophenolatmofetil und Warfarin.
Die gleichzeitige Verabreichung einer Einzeldosis von 2,8 Gramm Sevelamerhydrochlorid im nüchternen Zustand verringerte die Bioverfügbarkeit von Ciprofloxacin bei gesunden Probanden um etwa 50 %.
Die gleichzeitige Verabreichung von Sevelamer und Mycophenolatmofetil bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten verringerte den mittleren MPA-Cmaxmax und AUC0-12h um 36 % bzw. 26 %.
Sevelamercarbonat oder Sevelamerhydrochlorid veränderten bei gleichzeitiger Anwendung die Pharmakokinetik von Enalapril, Digoxin, Eisen, Metoprolol und Warfarin nicht.
Nach der Markteinführung wurden Fälle von erhöhten Spiegeln des Schilddrüsen-stimulierenden Hormons (TSH) bei Patienten berichtet, denen gleichzeitig Sevelamerhydrochlorid und Levothyroxin verabreicht wurden. Bei Transplantationspatienten wurde bei gleichzeitiger Gabe von Sevelamerhydrochlorid auch über eine Verringerung der Konzentrationen von Ciclosporin und Tacrolimus berichtet, die zu Dosiserhöhungen führte, ohne dass es zu klinischen Folgen (z. B. Transplantatabstoßung) kam. Die Möglichkeit einer Wechselwirkung mit diesen Arzneimitteln kann nicht ausgeschlossen werden.
13. Nichtklinische Toxikologie
13.1 Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit
An Mäusen und Ratten wurden standardmäßige lebenslange Kanzerogenitäts-Bioassays durchgeführt. Den Ratten wurde Sevelamerhydrochlorid mit der Nahrung in einer Menge von 0,3, 1 oder 3 g/kg/Tag verabreicht. Bei männlichen Ratten der Hochdosisgruppe (menschliche Äquivalentdosis, doppelt so hoch wie die maximale klinische Studiendosis von 13 g) kam es zu einer erhöhten Inzidenz von Übergangszellpapillomen in der Harnblase. Mäusen wurde über die Nahrung Sevelamerhydrochlorid in Dosen von bis zu 9 g/kg/Tag verabreicht (menschliche Äquivalentdosis entspricht dem Dreifachen der maximalen klinischen Studiendosis). Bei Mäusen wurde kein erhöhtes Auftreten von Tumoren beobachtet.
In einem (n in vitro In einem zytogenetischen Test an Säugetieren mit metabolischer Aktivierung verursachte Sevelamerhydrochlorid einen statistisch signifikanten Anstieg der Anzahl struktureller Chromosomenaberrationen. Sevelamerhydrochlorid erwies sich im Ames-Bakterienmutationstest als nicht mutagen.
Sevelamerhydrochlorid beeinträchtigte die Fruchtbarkeit männlicher und weiblicher Ratten nicht in einer Studie zur Nahrungsverabreichung, bei der die Weibchen 14 Tage vor der Paarung bis zur Trächtigkeit und die Männchen 28 Tage vor der Paarung behandelt wurden. Die höchste Dosis in dieser Studie betrug 4,5 g/kg/Tag (äquivalente Dosis beim Menschen das Dreifache der maximalen klinischen Studiendosis von 13 g).
14. Klinische Studien
Die Fähigkeit von Sevelamer, den Serumphosphatspiegel bei Dialysepatienten mit chronischer Nierenerkrankung zu kontrollieren, wurde hauptsächlich anhand der Wirkung des Hydrochloridsalzes auf die Bindung von Phosphat bestimmt. In sechs klinischen Studien wurde Sevelamerhydrochlorid und in drei klinischen Studien Sevelamercarbonat eingesetzt. Die Studien zu Sevelamerhydrochlorid umfassen eine doppelblinde, placebokontrollierte 2-wöchige Studie (Sevelamer N=24); zwei offene, unkontrollierte, 8-wöchige Studien (Sevelamer N=220); und drei aktiv kontrollierte offene Studien mit Behandlungsdauern von 8 bis 52 Wochen (Sevelamer N=256). Die Sevelamercarbonat-Studien umfassen eine offene, aktiv kontrollierte Cross-Over-Studie mit zwei 4-wöchigen Behandlungsperioden mit Sevelamercarbonat-Pulver (N=31); und eine randomisierte, parallele, offene Studie mit einmal täglich verabreichtem Sevelamercarbonat-Pulver (N = 144) oder dreimal täglich verabreichten Sevelamerhydrochlorid-Tabletten (N = 73) über 24 Wochen. Fünf der aktiv kontrollierten Studien werden hier beschrieben (zwei Studien zu Sevelamercarbonat und drei Studien zu Sevelamerhydrochlorid).
14.2 Cross-Over-Studie von Sevelamercarbonat-Pulver und Sevelamer-Hydrochlorid-Tabletten
CKD-Patienten im Stadium 5 unter Hämodialyse wurden in eine vierwöchige Einlaufphase mit Sevelamerhydrochlorid aufgenommen und 31 Patienten erhielten in zufälliger Reihenfolge jeweils vier Wochen lang Sevelamercarbonatpulver und Sevelamerhydrochloridtabletten ohne dazwischenliegende Auswaschphase. Die Studiendosis während der Übergangsphase wurde basierend auf der Sevelamerhydrochlorid-Dosis während der Einlaufphase auf Gramm-pro-Gramm-Basis bestimmt. Die Phosphorwerte am Ende jeder der beiden Übergangsperioden waren ähnlich. Die durchschnittliche tatsächliche Tagesdosis betrug 6,0 g/Tag aufgeteilt auf die Mahlzeiten für Sevelamercarbonat-Pulver und 6,4 g/Tag aufgeteilt auf die Mahlzeiten für Sevelamerhydrochlorid-Tabletten.
14.3 Klinische Studie zu Sevelamercarbonat-Pulver und -Tabletten bei pädiatrischen Patienten
Eine klinische Studie mit Sevelamercarbonat wurde an 101 Patienten im Alter von 6 bis 18 Jahren mit chronischer Nierenerkrankung durchgeführt. Diese Studie umfasste eine Auswaschphase für Patienten, die einen Phosphatbinder erhielten, eine zweiwöchige, doppelblinde Fixdosis-Periode (FDP), in der die Patienten randomisiert Sevelamercarbonat (n=50) oder Placebo (n=51) erhielten. und eine 26-wöchige, offene Sevelamercarbonat-Dosistitrationsperiode (DTP). Die meisten Patienten waren 13 bis 18 Jahre alt (73 %) und hatten eine KOF von ≥ 1,2 m2 (84 %). Ungefähr 78 % der Patienten waren Dialysepatienten mit chronischer Nierenerkrankung.
Sevelamercarbonat reduzierte den Serumphosphatspiegel bis Woche 2 (primärer Endpunkt) signifikant um einen LS-Mittelwertunterschied von -0,90 (SE 0,27) mg/dl im Vergleich zu Placebo (p=0,001). Ein ähnliches Ansprechen auf die Behandlung wurde bei Patienten beobachtet, die während der 6-monatigen offenen DTP Sevelamercarbonat erhielten. Ungefähr 30 % der Probanden erreichten ihren angestrebten Serumphosphatspiegel. Die mittlere verschriebene Tagesdosis betrug während der Titrationsperiode etwa 7,0 g pro Tag.
Die Ergebnisse des primären Wirksamkeitsendpunkts waren je nach BSA-Untergruppe konsistent. Im Gegensatz dazu wurde bei Probanden mit einem Baseline-Serumphosphatspiegel unter 7 mg/dL kein Behandlungseffekt beobachtet, wobei es sich bei vielen dieser Probanden um Probanden im Alter von 6 bis <13 Jahren oder um Probanden ohne Dialyse handelte (Abbildung 2).
Abbildung 2: Veränderung des Serumphosphors (mg/dl) vom Ausgangswert bis Woche 2 nach Untergruppe
[a]: LS Mittlere Differenz von Sevelamercarbonat – Placebo, basierend auf ANCOVA innerhalb der Untergruppe und mit Behandlung als festem Effekt und Screening von BSA und Baseline-Serumphosphor als Kovariaten.
14.4 Sevelamerhydrochlorid versus aktive Kontrolle, Cross-Over-Studie bei Hämodialysepatienten
84 CNI-Patienten unter Hämodialyse, die nach einer zweiwöchigen Auswaschphase des Phosphatbinders hyperphosphatämisch (Serumphosphor > 6,0 mg/dl) waren, wurden in einem Cross-over-Design randomisiert und erhielten jeweils acht Wochen lang in zufälliger Reihenfolge Sevelamerhydrochlorid und die aktive Kontrolle . Die Behandlungsperioden wurden durch eine zweiwöchige Auswaschphase des Phosphatbinders getrennt. Die Patienten begannen die Behandlung dreimal täglich mit den Mahlzeiten. Während jedes achtwöchigen Behandlungszeitraums konnte die Dosis von Sevelamerhydrochlorid zu drei verschiedenen Zeitpunkten hochtitriert werden, um den Serumphosphatspiegel zu kontrollieren; die Dosis der aktiven Kontrolle konnte ebenfalls geändert werden, um eine Phosphorkontrolle zu erreichen. Beide Behandlungen verringerten den mittleren Serumphosphatspiegel signifikant um etwa 2 mg/dl (Tabelle 6).
|
*p<0,0001, im Vergleich der Behandlungsgruppen |
||
| Sevelamer Hydrochlorid (N=81) |
Aktiv Kontrolle (N=83) |
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| Basislinie am Ende des Auswaschvorgangs | 8.4 | 8,0 |
| Endpunkt | 6.4 | 5.9 |
| Änderung von der Baseline am Endpunkt (95 %-Konfidenzintervall) |
-2,0* (-2,5, -1,5) |
-2,1* (-2,6, -1,7) |
Die Verteilung der Reaktionen ist in Abbildung 3 dargestellt. Die Verteilungen sind für Sevelamerhydrochlorid und die aktive Kontrolle ähnlich. Die mittlere Reaktion ist in beiden Gruppen eine Verringerung um etwa 2 mg/dl. Bei etwa 50 % der Probanden liegt die Senkung zwischen 1 und 3 mg/dl.
Abbildung 3: Prozentsatz der Patienten (Y-Achse), die eine Phosphorreduktion gegenüber dem Ausgangswert (mg/dl) erreichen, die mindestens so groß ist wie der Wert der X-Achse.
Die durchschnittliche tägliche Sevelamerhydrochlorid-Dosis am Ende der Behandlung betrug 4,9 g (Bereich von 0,0 bis 12,6 g).
14.5 Sevelamerhydrochlorid im Vergleich zur aktiven Kontrolle bei Hämodialysepatienten
Zweihundert CNI-Patienten unter Hämodialyse, die nach einer zweiwöchigen Auswaschphase des Phosphatbinders hyperphosphatämisch (Serumphosphor > 5,5 mg/dl) waren, wurden randomisiert und erhielten 800 mg Sevelamerhydrochlorid-Tabletten (N = 99) oder eine aktive Kontrolle (N = 101). ). In Woche 52 senkten sowohl Sevelamer als auch die aktive Kontrolle unter Verwendung der letzten übertragenen Beobachtungen den mittleren Serumphosphatspiegel signifikant (Tabelle 7).
| Sevelamer HCl (N=94) |
Aktive Steuerung (N =98) |
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| Phosphor | ||
| Grundlinie | 7.5 | 7.3 |
| Änderung von der Baseline am Endpunkt | -2.1 | -1,8 |
| Ca x Phosphorionenprodukt | ||
| Grundlinie | 70,5 | 68,4 |
| Änderung von der Baseline am Endpunkt | -19.4 | -14.2 |
61 % der Sevelamerhydrochlorid-Patienten und 73 % der Kontrollpatienten beendeten die gesamte 52-wöchige Behandlung.
Abbildung 4, ein Diagramm der Phosphorveränderung gegenüber dem Ausgangswert für die Absolventen, veranschaulicht die Dauerhaftigkeit des Ansprechens bei Patienten, die in der Lage sind, die Behandlung fortzusetzen.
Abbildung 4: Mittlere Phosphorveränderung gegenüber dem Ausgangswert für Patienten, die 52 Behandlungswochen abgeschlossen haben
Die durchschnittliche tägliche Sevelamerhydrochlorid-Dosis am Ende der Behandlung betrug 6,5 g (Bereich von 0,8 bis 13 g).
14.6 Sevelamerhydrochlorid im Vergleich zur aktiven Kontrolle bei Peritonealdialysepatienten
Einhundertdreiundvierzig Patienten unter Peritonealdialyse, die nach einer zweiwöchigen Auswaschphase des Phosphatbinders hyperphosphatämisch (Serumphosphor > 5,5 mg/dl) waren, wurden randomisiert und erhielten Sevelamerhydrochlorid (N=97) oder die aktive Kontrolle (N=46). Offenes Etikett für 12 Wochen. Die durchschnittliche tägliche Sevelamerhydrochlorid-Dosis am Ende der Behandlung betrug 5,9 g (Bereich 0,8 bis 14,3 g). Dreizehn Patienten (14 %) in der Sevelamer-Gruppe und 9 Patienten (20 %) in der aktiven Kontrollgruppe brachen die Behandlung ab, hauptsächlich wegen gastrointestinaler Nebenwirkungen. Es gab statistisch signifikante Veränderungen des Serumphosphats (p<0,001) für Sevelamerhydrochlorid (-1,6 mg/dl gegenüber dem Ausgangswert von 7,5 mg/dl), ähnlich wie bei der aktiven Kontrolle.
14.7 Einmal tägliche versus dreimal tägliche Dosierung
CKD-Patienten im Stadium 5 unter Hämodialyse mit einem Serumphosphatspiegel von > 5,5 mg/dl nach Auswaschen der Basistherapien wurden im Verhältnis 2:1 randomisiert und erhielten entweder einmal täglich Sevelamercarbonat-Pulver (N=144) oder Sevelamerhydrochlorid als Tablette Die Dosis wurde 24 Wochen lang dreimal täglich (N=73) aufgeteilt. Die Anfangsdosis für beide Gruppen betrug 4,8 g/Tag. Am Ende der Studie betrug die tägliche Gesamtdosis 6,2 g/Tag Sevelamercarbonat-Pulver einmal täglich und 6,7 g/Tag Sevelamerhydrochlorid-Tabletten dreimal täglich. Ein größerer Prozentsatz der Probanden, die einmal täglich statt dreimal täglich eine Dosis erhielten, brachen die Therapie vorzeitig ab, 35 % gegenüber 15 %. Die Gründe für den Abbruch waren größtenteils auf unerwünschte Ereignisse und den Widerruf der Einwilligung in das einmal tägliche Dosierungsschema zurückzuführen. Die Serumphosphatspiegel und das Calciumphosphatprodukt wurden bei der dreimal täglichen Gabe besser kontrolliert als bei der einmal täglichen Gabe. Der mittlere Serumphosphatspiegel verringerte sich bei Sevelamercarbonat-Pulver einmal täglich um 2,0 mg/dl und bei Sevelamerhydrochlorid-Tabletten dreimal täglich um 2,9 mg/dl.
16. Wie wird Sevelamer Suspension verabreicht?
Pulver: Sevelamercarbonat zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen wird als hellgelbes Pulver in undurchsichtigen, mit Folie ausgekleideten, heißversiegelten Beuteln geliefert, die 0,8 g oder 2,4 g Sevelamercarbonat auf wasserfreier Basis, Mannit, gelbes Eisenoxid, Natriumchlorid und Neotam enthalten und Tutti-Frutti-Geschmack.
1 Schachtel (NDC 64380-880-80) mit 90 Packungen à 0,8 g (NDC 64380-880-00)
1 Schachtel (NDC 64380-881-80) mit 90 Packungen à 2,4 g (NDC 64380-881-00)
Lagerung: Bei 25 °C (77 °F) lagern: Abweichungen von 15 °C bis 30 °C (59 °F bis 86 °F) sind zulässig.
[See USP controlled room temperature].Vor Feuchtigkeit schützen.
17. Informationen zur Patientenberatung
Informieren Sie die Patienten darüber, Sevelamercarbonat zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen zu den Mahlzeiten einzunehmen und ihre vorgeschriebenen Diäten einzuhalten.
Bei Patienten, die ein orales Medikament einnehmen und bei denen eine Verringerung der Bioverfügbarkeit dieses Medikaments einen klinisch signifikanten Einfluss auf dessen Sicherheit oder Wirksamkeit hätte, empfehlen wir dem Patienten, das orale Medikament mindestens eine Stunde vor oder drei Stunden nach der Einnahme von Sevelamercarbonat zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen einzunehmen.
Bei Sevelamercarbonat-Pulver informieren Sie den Patienten über die Zubereitung des Pulvers in Wasser.
Raten Sie den Patienten, das Auftreten oder die Verschlechterung bestehender Verstopfung oder blutigen Stuhl umgehend ihrem Arzt zu melden [see Warnings and Precautions (5.1)].
Hergestellt von: Vertrieb durch:
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Bengaluru – 562106, Indien East Brunswick, NJ 08816
Überarbeitet: 09/2023
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