كروموسوم Y تأثيرات غير متوقعة على الشيخوخة والمرض لدى الرجال

كروموسوم Y تأثيرات غير متوقعة على الشيخوخة والمرض لدى الرجال

لماذا يعد فقدان كروموسوم Y أكثر من مجرد عامل وراثي، فهو مفتاح لفهم الفوارق الصحية بين الذكور.

في مقالة مراجعة حديثة في المجلةالطبيعة تستعرض علم الوراثةناقش الباحثون الفهم الحالي فيما يتعلق بفقد كروموسوم Y (LOY) وتأثيره على الأمراض المختلفة والجهاز المناعي. تشير استنتاجاتهم إلى أن لوي عبارة عن طفرة ديناميكية تؤثر بشكل كبير على وظيفة المناعة، مما يسلط الضوء على دورها كمؤشر حيوي محتمل وهدف علاجي.

خلفية

فقدان النوى الدقيقة والكروموسوم Y: يلعب تكوين النوى الصغيرة، وهي هياكل خلوية صغيرة تحتوي على كروموسومات أو شظايا، دورًا حاسمًا في اضمحلال الكروموسوم Y ويربط LOY بعدم الاستقرار الجيني وعمليات الشيخوخة.

تم التعرف على LOY في الخلايا الذكورية البشرية لأول مرة منذ أكثر من 60 عامًا، ولكنها لم تحظ باهتمام كبير إلا مؤخرًا. كان يُعتقد في البداية أن لها تأثيرات طفيفة فقط على التمايز الجنسي وإنتاج الحيوانات المنوية، ولكن تم التعرف الآن على LOY باعتبارها طفرة جسدية شائعة ذات تأثيرات واسعة النطاق.

أظهرت الأبحاث الحديثة أن لوي ينشأ من أخطاء الانقسام الفتيلي وغالبًا ما يتضمن محاصرة كروموسوم Y في النوى الصغيرة، والتي تتفكك في النهاية. ربطت الأبحاث منذ عام 2014 بين LOY وزيادة مخاطر الوفاة والسرطان ومرض الزهايمر، مع مساهمة العوامل البيئية مثل التدخين في حدوثه. على عكس الطفرات الأخرى، يعتبر لوي دائمًا حدثًا فسيفسائيًا ولا يمكن توريثه.

أدت التطورات الحديثة في تسلسل كروموسوم Y إلى تنشيط الأبحاث وزيادة فهمنا لدور لوي في الصحة والمرض. علاوة على ذلك، يُنظر إلى لوي بشكل متزايد على أنه علامة على عدم استقرار الجينوم ومؤشر بيولوجي للإجهاد البيئي.

انتشار والآليات الأساسية

يحدث LOY بسبب أخطاء في انقسام الخلايا، مما يتسبب في كسر كروموسوم Y أو فقدانه. إن البنية الفريدة للكروموسوم Y والأطراف القصيرة (التيلوميرات) تزيد من احتمالية انهيارها في النهاية إلى هياكل صغيرة تسمى النوى الصغيرة. ترتبط هذه العملية بالشيخوخة حيث تميل الخلايا الأكبر سنًا إلى امتلاك المزيد من النوى الصغيرة، مما يؤدي إلى زيادة فرص الإصابة بـ LOY.

ترتبط هذه الحالة بشكل أساسي بالشيخوخة حيث يزداد الخطر مع تقدم العمر بسبب زيادة انقسامات الخلايا بمرور الوقت. يزداد انتشار اللوي بشكل كبير لدى الرجال الذين تزيد أعمارهم عن 40 عامًا ويمكن اكتشافه أيضًا لدى الشباب، مثل 19 عامًا. وتؤكد الدراسات وجود علاقة قوية مرتبطة بالعمر مع اللوي، والتي يتم ملاحظتها أيضًا في الأنواع الأخرى.

المحفزات البيئية غير التدخين: يرتبط التعرض للسموم البيئية مثل الزرنيخ والغليفوسات بزيادة خطر الإصابة بـ LOY، مما يشير إلى أن الملوثات البيئية قد تؤدي إلى تفاقم عدم استقرار الجينوم وقابلية الإصابة بالأمراض لدى الرجال.

بالإضافة إلى العمر، تساهم العوامل البيئية مثل التدخين والتعرض للسموم مثل الزرنيخ والغليفوسات في الإصابة بمرض لوي. يزيد التدخين، على وجه الخصوص، من خطر الإصابة بـ LOY، لكن الإقلاع عن التدخين قد يقلل منه. يعد الاستعداد الوراثي عاملاً آخر، حيث تم تحديد 156 موقعًا جينيًا على أنها مرتبطة بـ LOY، ويشارك الكثير منها في إصلاح الحمض النووي وتنظيم دورة الخلية.

يوجد LOY بشكل شائع في خلايا الدم، مما يؤثر على وظيفة المناعة ويساهم في مخاطر الإصابة بالأمراض، بما في ذلك بعض أنواع السرطان. وهو أقل شيوعًا في الأنسجة مثل الخلايا الشدقية ولويحات تصلب الشرايين. تشمل تأثيرات لوي الصحية انخفاض متوسط ​​العمر المتوقع للرجال مقارنة بالنساء، مع وجود روابط محتملة لأمراض الدماغ مثل مرض الزهايمر.

بالإضافة إلى ذلك، يتواجد لوي في الغالب في الخلايا ذات معدل الدوران العالي مثل الخلايا المكونة للدم، مما يؤكد على طبيعته الديناميكية وصلته بالشيخوخة.

العواقب والظروف المرتبطة بها

يؤدي LOY في الخلايا إلى حذف الجينات المشفرة بالكروموسوم Y، والتي تؤثر على وظائف مناعة الكريات البيض ويمكن أن تؤدي إلى نقص الميثيل الجيني أثناء تمايز الكريات البيض. تم ربط خلل تنظيم مستقبلات نقاط التفتيش المناعية مثل PD1 وLAG3 بضعف الاستجابات المناعية، بما في ذلك انخفاض المناعة المضادة للأورام.

ويؤثر لوي أيضًا على عدد الصفائح الدموية وخلايا الدم الحمراء، مما قد يساهم في حدوث مضاعفات مثل تجلط الدم لدى الرجال المصابين بأمراض خطيرة والذين يعانون من مرض فيروس كورونا 2019 (كوفيد-19).

المرض ديناميكي، حيث تتوسع الخلايا الإيجابية وتتعزز مع مرور الوقت. أظهرت الدراسات وجود علاقة بين هرمونات لوي والهرمونات الجنسية، بما في ذلك تغير مستويات هرمون التستوستيرون وارتفاع الجلوبيولين المرتبط بالهرمونات الجنسية (SHBG).

اتصال الهرمونات الجنسية: يرتبط لوي بتغير مستويات هرمون التستوستيرون والجلوبيولين المرتبط بالهرمونات الجنسية (SHBG)، مما يشير إلى وجود تفاعل معقد بين فقدان الجينات والتنظيم الهرموني في الشيخوخة والمرض.

قد تخضع الخلايا المصابة لانتقاء إيجابي وتعزز بيئة مثبطة للمناعة قد تعزز نمو الورم. وقد لوحظت هذه الميزة الانتقائية في الخلايا الوحيدة والخلايا التائية والخلايا القاتلة الطبيعية، مع تأثيرات واضحة على التنظيم المناعي تختلف عبر أنواع الخلايا. في بعض الخلايا، يمكن أن يضعف لوي الاستجابات المناعية في الأورام، في حين تختلف آثاره على الخلايا الوحيدات.

ويرتبط لوي بأمراض مختلفة بما في ذلك السرطان وأمراض القلب والأوعية الدموية والأمراض التنكسية العصبية مثل الزهايمر والأمراض المعدية مثل كوفيد-19. في مرض الزهايمر، يساهم Loy في الخلايا الدبقية الصغيرة في التهاب العصب، بينما في الأمراض القلبية الوعائية، تؤدي الخلايا الوحيدة التي تعمل بالطاقة Loy إلى تليف القلب LOY من خلال إشارات بوساطة TGFβ.

أشارت الدراسات المبكرة إلى أن LOY في خلايا الدم يرتبط بقصر العمر المتوقع وزيادة التعرض لأمراض مثل السرطان، وخاصة عند الرجال.

خلال فترة كوفيد-19، يرتبط اللوي في الخلايا المناعية مثل العدلات بنتائج أسوأ لدى الرجال. تشير هذه النتائج إلى أن لوي قد يلعب دورًا في تطور المرض، خاصة عند الرجال، عن طريق إضعاف الاستجابات المناعية، وهناك حاجة إلى مزيد من الدراسات لتوضيح الآليات الأساسية.

الاستنتاجات

توسعت دراسة الكروموسوم Y في البشر إلى ما هو أبعد من دوره الحاسم في تحديد الجنس لتكشف عن تورطه في أمراض مثل سرطان المثانة، وتليف القلب، ومرض الزهايمر. ويرتبط لوي بالخلل الوظيفي والشيخوخة وعدم الاستقرار الجيني في الجهاز المناعي، خاصة عند الرجال، ويمكن أن يكون علامة على مرض مزمن. على الرغم من أن الآليات الأساسية لـ LOY لا تزال غير واضحة، فقد تحدد الأبحاث المستقبلية طفرات أو عوامل محددة تؤدي إلى LOY. على سبيل المثال، أظهرت الدراسات التي تستهدف TGFβ في النماذج الحيوانية نتائج واعدة في تخفيف التليف القلبي الناجم عن LOY، مما يشير إلى إمكاناته كهدف علاجي. يمكن أن تفسر هذه الطفرة قصر العمر المتوقع لدى الرجال لأنها تؤثر على التعبير الجيني والاستجابات المناعية، مما يشير إلى أن LOY هو عامل رئيسي في التفاوتات الصحية لدى الذكور.

هناك حاجة إلى مزيد من البحث لفهم آثاره والأهداف العلاجية المحتملة.

مصادر: