Неочаквани ефекти на Y хромозомата върху стареенето и болестите при мъжете

Неочаквани ефекти на Y хромозомата върху стареенето и болестите при мъжете

Защо загубата на Y хромозома е нещо повече от генетика – това е ключ към разбирането на различията в здравето на мъжете.

В скорошна обзорна статия в списаниетоNature Reviews GeneticsИзследователите обсъдиха настоящото разбиране относно загубата на Y хромозома (LOY) и нейното въздействие върху различни заболявания и имунната система. Техните заключения предполагат, че Loy е динамична мутация, която значително засяга имунната функция, подчертавайки нейната роля като потенциален биомаркер и цел за лечение.

фон

Микроядра и загуба на Y хромозома: Образуването на микроядра, малки клетъчни структури, съдържащи хромозоми или фрагменти, играе решаваща роля в разпада на Y хромозомата и свързва LOY с геномната нестабилност и процесите на стареене.

LOY в човешки мъжки клетки е идентифициран за първи път преди повече от 60 години, но едва наскоро получи значително внимание. Първоначално се смяташе, че има само незначителни ефекти върху сексуалната диференциация и производството на сперма, LOY сега се признава като обща соматична мутация с широки ефекти.

Последните изследвания показват, че Loy възниква от митотични грешки и често включва улавяне на Y хромозомата в микроядра, които в крайна сметка се разпадат. Изследванията от 2014 г. свързват LOY с повишен риск от смъртност, рак и болестта на Алцхаймер, като факторите на околната среда като тютюнопушенето допринасят за появата му. За разлика от други мутации, Loy винаги е мозаично събитие и не може да бъде наследено.

Последните постижения в секвенирането на Y хромозомата съживиха изследванията и повишиха нашето разбиране за ролята на Лой в здравето и болестите. Освен това Loy все повече се разглежда като маркер за нестабилност на генома и биологичен индикатор за екологичен стрес.

Разпространение и основни механизми

LOY възниква поради грешки в клетъчното делене, което води до разрушаване или загуба на Y хромозомата. Уникалната структура и късите краища (теломери) на Y хромозомата правят по-вероятно те в крайна сметка да се срутят в малки структури, наречени микроядра. Този процес е свързан със стареенето, тъй като по-старите клетки са склонни да имат повече микроядра, което води до по-високи шансове за LOY.

Това състояние се свързва главно със стареенето, тъй като рискът се увеличава с възрастта поради повече клетъчни деления с течение на времето. Разпространението на Loy се увеличава експоненциално при мъже над 40 години и може да бъде открито и при млади индивиди, като например 19. Проучванията потвърждават силна свързана с възрастта корелация с Loy, която се наблюдава и при други видове.

Екологични задействания извън тютюнопушенето: Излагането на токсини от околната среда като арсен и глифозат е свързано с повишен риск от LOY, което предполага, че замърсителите на околната среда могат да влошат нестабилността на генома и чувствителността към заболявания при мъжете.

В допълнение към възрастта фактори на околната среда като тютюнопушене и излагане на токсини като арсен и глифозат допринасят за Loy. Пушенето, по-специално, увеличава риска от LOY, но отказването може да го намали. Генетичната предразположеност е друг фактор, като 156 геномни локуса са идентифицирани като свързани с LOY, много от които участват в възстановяването на ДНК и регулирането на клетъчния цикъл.

LOY се среща често в кръвните клетки, засягайки имунната функция и допринасяйки за рисковете от заболяване, включително някои видове рак. По-рядко се среща в тъкани като букални клетки и атеросклеротични плаки. Здравните ефекти на Loy включват намалена продължителност на живота на мъжете в сравнение с жените, с потенциални връзки с мозъчни заболявания като Алцхаймер.

Освен това, Loy присъства предимно в клетки с висок оборот, като хемопоетични клетки, подчертавайки неговата динамична природа и значение за стареенето.

Последици и свързаните с тях условия

LOY в клетките води до делеция на гени, кодирани от Y хромозома, които влияят на имунните функции на левкоцитите и могат да доведат до хипометилиране на ген по време на диференциация на левкоцити. Дисрегулацията на рецепторите на имунната контролна точка като PD1 и LAG3 е свързана с нарушен имунен отговор, включително намален антитуморен имунитет.

Loy също така влияе върху броя на тромбоцитите и червените кръвни клетки, като потенциално допринася за усложнения като тромбоза при критично болни мъже с коронавирусна болест 2019 (Covid-19).

Заболяването е динамично, като лой-позитивните клетки се разширяват и консолидират с течение на времето. Проучванията показват връзка между Loy и половите хормони, включително променени нива на тестостерон и по-висок глобулин, свързващ половите хормони (SHBG).

Връзка с половите хормони: Лой се свързва с променени нива на тестостерон и глобулин, свързващ половите хормони (SHBG), което предполага сложно взаимодействие между генетична загуба и хормонална регулация при стареене и заболяване.

Засегнатите клетки могат да претърпят положителна селекция и да стимулират имуносупресивна среда, която може да стимулира растежа на тумора. Това селективно предимство е наблюдавано при моноцити, Т клетки и естествени клетки убийци, с различни ефекти върху имунната регулация, вариращи в зависимост от клетъчния тип. В някои клетки Loy може да увреди имунния отговор при тумори, докато ефектите му върху моноцитите са различни.

Лой е свързан с различни заболявания, включително рак, сърдечно-съдови заболявания (ССЗ), невродегенеративни заболявания като Алцхаймер и инфекциозни заболявания като Covid-19. При болестта на Алцхаймер Loy в микроглията допринася за невровъзпалението, докато при CVD моноцитите, захранвани с Loy, задвижват LOY сърдечна фиброза чрез TGFβ-медиирана сигнализация.

Ранните проучвания показват, че LOY в кръвните клетки корелира с по-кратка продължителност на живота и повишена чувствителност към заболявания като рак, особено при мъжете.

По време на Covid-19 Loy в имунните клетки като неутрофилите е свързан с по-лоши резултати при мъжете. Тези резултати предполагат, че Loy може да играе роля в прогресията на заболяването, особено при мъжете, чрез нарушаване на имунните отговори и са необходими допълнителни проучвания за изясняване на основните механизми.

Изводи

Изследването на Y хромозомата при хора се разшири отвъд критичната й роля в определянето на пола, за да разкрие участието й в заболявания като рак на пикочния мехур, сърдечна фиброза и болестта на Алцхаймер. Лой е свързан с дисфункция, стареене и геномна нестабилност в имунната система, особено при мъжете, и може да бъде маркер за хронично заболяване. Въпреки че основните механизми на LOY все още са неясни, бъдещите изследвания могат да идентифицират специфични мутации или фактори, които задействат LOY. Например, проучвания, насочени към TGFβ в животински модели, показват обещание за смекчаване на сърдечната фиброза, причинена от LOY, което показва неговия потенциал като терапевтична цел. Тази мутация би могла да обясни по-кратката продължителност на живота при мъжете, тъй като засяга генната експресия и имунните отговори, което предполага, че LOY е ключов фактор за различията в здравето на мъжете.

Необходими са допълнителни изследвания, за да се разберат неговите ефекти и потенциални терапевтични цели.

източници: