Neočekávané účinky chromozomu Y na stárnutí a nemoci u mužů

Neočekávané účinky chromozomu Y na stárnutí a nemoci u mužů

Proč je ztráta chromozomu Y víc než jen genetika – je to klíč k pochopení rozdílů ve zdraví mužů.

V nedávném přehledovém článku v časopiseNature Reviews GeneticsVýzkumníci diskutovali o současném chápání ztráty chromozomu Y (LOY) a jejího dopadu na různá onemocnění a imunitní systém. Jejich závěry naznačují, že Loy je dynamická mutace, která významně ovlivňuje imunitní funkce, zdůrazňující její roli jako potenciálního biomarkeru a cíle léčby.

pozadí

Ztráta mikrojader a chromozomu Y: Tvorba mikrojader, malých buněčných struktur obsahujících chromozomy nebo fragmenty, hraje klíčovou roli při rozpadu chromozomu Y a spojuje LOY s genomovou nestabilitou a procesy stárnutí.

LOY v lidských mužských buňkách byl poprvé identifikován před více než 60 lety, ale teprve nedávno se mu dostalo významné pozornosti. Zpočátku se myslelo, že má pouze malé účinky na sexuální diferenciaci a produkci spermií, LOY je nyní uznávána jako běžná somatická mutace s širokými účinky.

Nedávný výzkum ukázal, že Loy vzniká z mitotických chyb a často zahrnuje zachycení chromozomu Y do mikrojader, která se nakonec rozpadnou. Výzkum od roku 2014 spojuje LOY se zvýšeným rizikem úmrtnosti, rakoviny a Alzheimerovy choroby, přičemž k jejímu výskytu přispívají environmentální faktory, jako je kouření. Na rozdíl od jiných mutací je Loy vždy mozaikovou událostí a nelze ji zdědit.

Nedávné pokroky v sekvenování chromozomů Y oživily výzkum a zvýšily naše chápání role Loy ve zdraví a nemoci. Kromě toho je Loy stále více považován za marker nestability genomu a biologický indikátor environmentálního stresu.

Prevalence a základní mechanismy

LOY se vyskytuje v důsledku chyb v buněčném dělení, což způsobuje poškození nebo ztrátu chromozomu Y. Jedinečná struktura chromozomu Y a krátké konce (telomery) zvyšují pravděpodobnost, že se nakonec zhroutí do drobných struktur nazývaných mikrojádra. Tento proces je spojen se stárnutím, protože starší buňky mívají více mikrojader, což vede k vyšším šancím LOY.

Tento stav je spojen hlavně se stárnutím, protože riziko se zvyšuje s věkem kvůli většímu počtu buněčných dělení v průběhu času. Prevalence loy se zvyšuje exponenciálně u mužů nad 40 let a lze ji detekovat i u mladých jedinců, např. ve věku 19 let. Studie potvrzují silnou věkovou korelaci s loyem, která je pozorována i u jiných druhů.

Environmentální spouštěče kromě kouření: Expozice environmentálním toxinům, jako je arsen a glyfosát, je spojena se zvýšeným rizikem LOY, což naznačuje, že látky znečišťující životní prostředí mohou u mužů zhoršit nestabilitu genomu a náchylnost k nemocem.

Kromě věku přispívají k Loy také environmentální faktory, jako je kouření a vystavení toxinům, jako je arsen a glyfosát. Zejména kouření zvyšuje riziko LOY, ale odvykání ho může snížit. Genetická predispozice je dalším faktorem, přičemž 156 genomových lokusů bylo identifikováno jako spojených s LOY, z nichž mnohé se podílejí na opravě DNA a regulaci buněčného cyklu.

LOY se běžně vyskytuje v krevních buňkách, ovlivňuje imunitní funkce a přispívá k rizikům onemocnění, včetně některých druhů rakoviny. Méně časté je ve tkáních, jako jsou bukální buňky a aterosklerotické plaky. Mezi účinky Loy na zdraví patří snížená průměrná délka života u mužů ve srovnání se ženami, s potenciálními souvislostmi s onemocněními mozku, jako je Alzheimerova choroba.

Kromě toho je Loy přítomna převážně v buňkách s vysokým obratem, jako jsou hematopoetické buňky, což zdůrazňuje její dynamickou povahu a význam pro stárnutí.

Důsledky a související stavy

LOY v buňkách vede k deleci genů kódovaných chromozomem Y, které ovlivňují imunitní funkce leukocytů a mohou vést k hypomethylaci genu během diferenciace leukocytů. Dysregulace imunitních kontrolních receptorů, jako jsou PD1 a LAG3, byla spojena s narušenými imunitními reakcemi, včetně snížené protinádorové imunity.

Loy také ovlivňuje počet krevních destiček a červených krvinek, což potenciálně přispívá ke komplikacím, jako je trombóza u kriticky nemocných mužů s koronavirovým onemocněním 2019 (Covid-19).

Nemoc je dynamická, s loy-pozitivními buňkami, které se časem rozšiřují a konsolidují. Studie prokázaly souvislost mezi Loy a pohlavními hormony, včetně změněných hladin testosteronu a vyššího globulinu vázajícího pohlavní hormony (SHBG).

Spojení pohlavních hormonů: Loy je spojena se změněnými hladinami testosteronu a globulinu vázajícího pohlavní hormony (SHBG), což naznačuje složitou souhru mezi genetickou ztrátou a hormonální regulací při stárnutí a nemoci.

Postižené buňky mohou podstoupit pozitivní selekci a podporovat imunosupresivní prostředí, které může podporovat růst nádoru. Tato selektivní výhoda byla pozorována v monocytech, T buňkách a přirozených zabíječských buňkách, přičemž různé účinky na imunitní regulaci se u různých typů buněk liší. V některých buňkách může Loy narušit imunitní reakce v nádorech, zatímco jeho účinky na monocyty se liší.

Loy je spojena s různými nemocemi včetně rakoviny, kardiovaskulárních onemocnění (CVD), neurodegenerativních nemocí, jako je Alzheimerova choroba, a infekčních nemocí, jako je Covid-19. U Alzheimerovy choroby přispívá Loy v mikroglii k neurozánětu, zatímco u CVD monocyty poháněné Loy řídí srdeční fibrózu LOY prostřednictvím signalizace zprostředkované TGFβ.

Dřívější studie naznačovaly, že LOY v krvinkách koreluje s kratší očekávanou délkou života a zvýšenou náchylností k nemocem, jako je rakovina, zejména u mužů.

Během Covid-19 je Loy v imunitních buňkách, jako jsou neutrofily, spojen s horšími výsledky u mužů. Tyto výsledky naznačují, že Loy může hrát roli v progresi onemocnění, zejména u mužů, tím, že zhoršuje imunitní reakce, a jsou zapotřebí další studie k objasnění základních mechanismů.

Závěry

Studium chromozomu Y u lidí se rozšířilo za jeho kritickou roli při určování pohlaví a odhalilo jeho zapojení do nemocí, jako je rakovina močového měchýře, srdeční fibróza a Alzheimerova choroba. Loy je spojena s dysfunkcí, stárnutím a genomovou nestabilitou v imunitním systému, zejména u mužů, a mohla by být ukazatelem chronického onemocnění. Ačkoli základní mechanismy LOY jsou stále nejasné, budoucí výzkum může identifikovat specifické mutace nebo faktory, které spouštějí LOY. Například studie zaměřené na TGFp na zvířecích modelech prokázaly slibné zmírnění srdeční fibrózy způsobené LOY, což naznačuje jeho potenciál jako terapeutického cíle. Tato mutace by mohla vysvětlit kratší očekávanou délku života u mužů, protože ovlivňuje genovou expresi a imunitní reakce, což naznačuje, že LOY je klíčovým faktorem v rozdílech mužského zdraví.

K pochopení jeho účinků a potenciálních terapeutických cílů je zapotřebí dalšího výzkumu.

Zdroje: