Απροσδόκητες επιδράσεις στο χρωμόσωμα Υ στη γήρανση και τις ασθένειες στους άνδρες

Απροσδόκητες επιδράσεις στο χρωμόσωμα Υ στη γήρανση και τις ασθένειες στους άνδρες

Γιατί η απώλεια του χρωμοσώματος Υ είναι κάτι περισσότερο από γενετική – είναι το κλειδί για την κατανόηση των ανισοτήτων στην υγεία των ανδρών.

Σε ένα πρόσφατο άρθρο ανασκόπησης στο περιοδικόNature Reviews GeneticsΟι ερευνητές συζήτησαν την τρέχουσα κατανόηση σχετικά με την απώλεια χρωμοσώματος Υ (LOY) και τον αντίκτυπό της σε διάφορες ασθένειες και στο ανοσοποιητικό σύστημα. Τα συμπεράσματά τους υποδηλώνουν ότι το Loy είναι μια δυναμική μετάλλαξη που επηρεάζει σημαντικά τη λειτουργία του ανοσοποιητικού, τονίζοντας τον ρόλο του ως δυνητικού βιοδείκτη και στόχο θεραπείας.

φόντο

Απώλεια μικροπυρήνων και χρωμοσώματος Υ: Ο σχηματισμός μικροπυρήνων, μικρών κυτταρικών δομών που περιέχουν χρωμοσώματα ή θραύσματα, παίζει καθοριστικό ρόλο στη διάσπαση του χρωμοσώματος Υ και συνδέει το LOY με τη γονιδιωματική αστάθεια και τις διαδικασίες γήρανσης.

Το LOY σε ανθρώπινα ανδρικά κύτταρα εντοπίστηκε για πρώτη φορά πριν από 60 χρόνια, αλλά μόλις πρόσφατα έλαβε σημαντική προσοχή. Αρχικά θεωρήθηκε ότι έχει μόνο μικρές επιδράσεις στη σεξουαλική διαφοροποίηση και την παραγωγή σπέρματος, το LOY αναγνωρίζεται πλέον ως μια κοινή σωματική μετάλλαξη με ευρείες επιδράσεις.

Πρόσφατη έρευνα έχει δείξει ότι το Loy προκύπτει από μιτωτικά σφάλματα και συχνά περιλαμβάνει παγίδευση του χρωμοσώματος Υ σε μικροπυρήνες, οι οποίοι τελικά αποσυντίθενται. Έρευνες από το 2014 έχουν συνδέσει το LOY με αυξημένους κινδύνους θνησιμότητας, καρκίνου και νόσου Αλτσχάιμερ, με περιβαλλοντικούς παράγοντες όπως το κάπνισμα να συμβάλλουν στην εμφάνισή του. Σε αντίθεση με άλλες μεταλλάξεις, το Loy είναι πάντα ένα μωσαϊκό γεγονός και δεν μπορεί να κληρονομηθεί.

Οι πρόσφατες εξελίξεις στον προσδιορισμό της αλληλουχίας των χρωμοσωμάτων Υ έχουν αναζωογονήσει την έρευνα και αύξησαν την κατανόησή μας για τον ρόλο του Loy στην υγεία και τις ασθένειες. Επιπλέον, ο Loy θεωρείται όλο και περισσότερο ως δείκτης αστάθειας του γονιδιώματος και βιολογικός δείκτης περιβαλλοντικού στρες.

Επιπολασμός και υποκείμενοι μηχανισμοί

Το LOY εμφανίζεται λόγω σφαλμάτων στην κυτταρική διαίρεση, με αποτέλεσμα το χρωμόσωμα Υ να σπάσει ή να χαθεί. Η μοναδική δομή του χρωμοσώματος Υ και τα κοντά άκρα (τελομερή) καθιστούν πιο πιθανό ότι τελικά θα καταρρεύσουν σε μικροσκοπικές δομές που ονομάζονται μικροπυρήνες. Αυτή η διαδικασία σχετίζεται με τη γήρανση, καθώς τα ηλικιωμένα κύτταρα τείνουν να έχουν περισσότερους μικροπυρήνες, οδηγώντας σε υψηλότερες πιθανότητες LOY.

Αυτή η κατάσταση σχετίζεται κυρίως με τη γήρανση καθώς ο κίνδυνος αυξάνεται με την ηλικία λόγω των περισσότερων κυτταρικών διαιρέσεων με την πάροδο του χρόνου. Ο επιπολασμός του Loy αυξάνεται εκθετικά στους άνδρες άνω των 40 ετών και μπορεί επίσης να ανιχνευθεί σε νεαρά άτομα, όπως τα 19. Οι μελέτες επιβεβαιώνουν μια ισχυρή ηλικιακή συσχέτιση με το Loy, που παρατηρείται επίσης σε άλλα είδη.

Περιβαλλοντικοί παράγοντες ενεργοποίησης πέρα ​​από το κάπνισμα: Η έκθεση σε περιβαλλοντικές τοξίνες όπως το αρσενικό και η γλυφοσάτη σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο LOY, υποδηλώνοντας ότι οι περιβαλλοντικοί ρύποι μπορεί να επιδεινώσουν την αστάθεια του γονιδιώματος και την ευαισθησία σε ασθένειες στους άνδρες.

Εκτός από την ηλικία, περιβαλλοντικοί παράγοντες όπως το κάπνισμα και η έκθεση σε τοξίνες όπως το αρσενικό και η γλυφοσάτη συμβάλλουν στο Loy. Το κάπνισμα, ειδικότερα, αυξάνει τον κίνδυνο LOY, αλλά η διακοπή μπορεί να τον μειώσει. Η γενετική προδιάθεση είναι ένας άλλος παράγοντας, με 156 γονιδιωματικούς τόπους που προσδιορίζονται ως συνδεδεμένοι με το LOY, πολλοί από τους οποίους εμπλέκονται στην επιδιόρθωση του DNA και στη ρύθμιση του κυτταρικού κύκλου.

Το LOY βρίσκεται συνήθως στα κύτταρα του αίματος, επηρεάζοντας τη λειτουργία του ανοσοποιητικού και συμβάλλοντας σε κινδύνους ασθενειών, συμπεριλαμβανομένων ορισμένων μορφών καρκίνου. Είναι λιγότερο συχνή σε ιστούς όπως στοματικά κύτταρα και αθηρωματικές πλάκες. Οι επιπτώσεις του Loy στην υγεία περιλαμβάνουν μειωμένο προσδόκιμο ζωής για τους άνδρες σε σύγκριση με τις γυναίκες, με πιθανές συνδέσεις με εγκεφαλικές ασθένειες όπως το Αλτσχάιμερ.

Επιπλέον, το Loy υπάρχει κυρίως σε κύτταρα υψηλού κύκλου εργασιών, όπως τα αιμοποιητικά κύτταρα, τονίζοντας τη δυναμική του φύση και τη σχέση του με τη γήρανση.

Συνέπειες και συναφείς συνθήκες

Το LOY στα κύτταρα οδηγεί σε διαγραφή γονιδίων που κωδικοποιούνται από το χρωμόσωμα Υ, τα οποία επηρεάζουν τις ανοσοποιητικές λειτουργίες των λευκοκυττάρων και μπορεί να οδηγήσουν σε υπομεθυλίωση γονιδίου κατά τη διαφοροποίηση των λευκοκυττάρων. Η απορρύθμιση των υποδοχέων του ανοσοποιητικού σημείου ελέγχου όπως τα PD1 και LAG3 έχει συνδεθεί με μειωμένες ανοσολογικές αποκρίσεις, συμπεριλαμβανομένης της μειωμένης αντικαρκινικής ανοσίας.

Το Loy επηρεάζει επίσης τον αριθμό των αιμοπεταλίων και των ερυθρών αιμοσφαιρίων, συμβάλλοντας δυνητικά σε επιπλοκές όπως η θρόμβωση σε βαρέως πάσχοντες άνδρες με νόσο του κοροναϊού 2019 (Covid-19).

Η ασθένεια είναι δυναμική, με τα θετικά κύτταρα να επεκτείνονται και να εδραιώνονται με την πάροδο του χρόνου. Μελέτες έχουν δείξει μια σύνδεση μεταξύ του Loy και των ορμονών του φύλου, συμπεριλαμβανομένων των αλλαγμένων επιπέδων τεστοστερόνης και της υψηλότερης σφαιρίνης που δεσμεύει τη σεξουαλική ορμόνη (SHBG).

Σύνδεση σεξουαλικών ορμονών: Το Loy σχετίζεται με αλλοιωμένα επίπεδα τεστοστερόνης και σφαιρίνης που δεσμεύει τη σεξουαλική ορμόνη (SHBG), υποδηλώνοντας μια πολύπλοκη αλληλεπίδραση μεταξύ γενετικής απώλειας και ορμονικής ρύθμισης στη γήρανση και τις ασθένειες.

Τα προσβεβλημένα κύτταρα μπορεί να υποστούν θετική επιλογή και να προάγουν ένα ανοσοκατασταλτικό περιβάλλον που μπορεί να προάγει την ανάπτυξη του όγκου. Αυτό το επιλεκτικό πλεονέκτημα έχει παρατηρηθεί σε μονοκύτταρα, Τ κύτταρα και φυσικά κύτταρα φονείς, με διακριτές επιδράσεις στην ανοσολογική ρύθμιση που ποικίλλουν μεταξύ των τύπων κυττάρων. Σε ορισμένα κύτταρα, το Loy μπορεί να βλάψει τις ανοσολογικές αποκρίσεις στους όγκους, ενώ τα αποτελέσματά του στα μονοκύτταρα διαφέρουν.

Το Loy συνδέεται με διάφορες ασθένειες, όπως ο καρκίνος, η καρδιαγγειακή νόσο (CVD), οι νευροεκφυλιστικές ασθένειες όπως το Αλτσχάιμερ και μολυσματικές ασθένειες όπως ο Covid-19. Στη νόσο του Αλτσχάιμερ, το Loy στη μικρογλοία συμβάλλει στη νευροφλεγμονή, ενώ στην καρδιαγγειακή νόσο, τα μονοκύτταρα που τροφοδοτούνται από το Loy οδηγούν την καρδιακή ίνωση LOY μέσω της σηματοδότησης με τη μεσολάβηση του TGFβ.

Πρώιμες μελέτες έχουν δείξει ότι το LOY στα κύτταρα του αίματος συσχετίζεται με μικρότερο προσδόκιμο ζωής και αυξημένη ευαισθησία σε ασθένειες όπως ο καρκίνος, ιδιαίτερα στους άνδρες.

Κατά τη διάρκεια του Covid-19, το Loy σε κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος, όπως τα ουδετερόφιλα, συνδέεται με χειρότερα αποτελέσματα στους άνδρες. Αυτά τα αποτελέσματα υποδηλώνουν ότι ο Loy μπορεί να διαδραματίσει ρόλο στην εξέλιξη της νόσου, ιδιαίτερα στους άνδρες, μειώνοντας τις ανοσολογικές αποκρίσεις και απαιτούνται περαιτέρω μελέτες για την αποσαφήνιση των υποκείμενων μηχανισμών.

συμπεράσματα

Η μελέτη του χρωμοσώματος Υ στους ανθρώπους έχει επεκταθεί πέρα ​​από τον κρίσιμο ρόλο του στον προσδιορισμό του φύλου για να αποκαλύψει τη συμμετοχή του σε ασθένειες όπως ο καρκίνος της ουροδόχου κύστης, η καρδιακή ίνωση και η νόσος του Αλτσχάιμερ. Το Loy συνδέεται με δυσλειτουργία, γήρανση και γονιδιωματική αστάθεια στο ανοσοποιητικό σύστημα, ιδιαίτερα στους άνδρες, και θα μπορούσε να είναι δείκτης χρόνιας νόσου. Αν και οι υποκείμενοι μηχανισμοί του LOY είναι ακόμα ασαφείς, μελλοντική έρευνα μπορεί να εντοπίσει συγκεκριμένες μεταλλάξεις ή παράγοντες που προκαλούν το LOY. Για παράδειγμα, μελέτες που στοχεύουν τον TGFβ σε ζωικά μοντέλα έχουν δείξει πολλά υποσχόμενα για τον μετριασμό της καρδιακής ίνωσης που προκαλείται από το LOY, υποδεικνύοντας τις δυνατότητές του ως θεραπευτικού στόχου. Αυτή η μετάλλαξη θα μπορούσε να εξηγήσει το μικρότερο προσδόκιμο ζωής στους άνδρες, καθώς επηρεάζει την έκφραση των γονιδίων και τις ανοσολογικές αποκρίσεις, υποδηλώνοντας ότι το LOY είναι ένας βασικός παράγοντας στις ανισότητες στην υγεία των ανδρών.

Απαιτείται περαιτέρω έρευνα για την κατανόηση των επιπτώσεων και των πιθανών θεραπευτικών στόχων.

Πηγές: