Y-kromosoomi ootamatud mõjud meeste vananemisele ja haigustele

Y-kromosoomi ootamatud mõjud meeste vananemisele ja haigustele

Miks Y-kromosoomi kaotamine on midagi enamat kui geneetika – see on meeste tervise erinevuste mõistmise võti.

Ajakirja hiljutises ülevaateartiklisLooduse ülevaated geneetikastTeadlased arutasid praegust arusaama Y-kromosoomi kadu (LOY) ja selle mõju kohta erinevatele haigustele ja immuunsüsteemile. Nende järeldused viitavad sellele, et Loy on dünaamiline mutatsioon, mis mõjutab oluliselt immuunfunktsiooni, rõhutades selle rolli potentsiaalse biomarkerina ja ravi sihtmärgina.

taustal

Mikrotuumade ja Y-kromosoomi kadu: mikrotuumade, kromosoome või fragmente sisaldavate väikeste rakustruktuuride moodustumine mängib Y-kromosoomi lagunemisel üliolulist rolli ja seob LOY genoomse ebastabiilsuse ja vananemisprotsessidega.

LOY inimese meesrakkudes tuvastati esmakordselt üle 60 aasta tagasi, kuid alles hiljuti on sellele tähelepanu pööratud. Algselt arvati, et LOY-l on vaid väike mõju seksuaalsele diferentseerumisele ja sperma tootmisele, ja seda peetakse nüüdseks laialdase mõjuga somaatiliseks mutatsiooniks.

Hiljutised uuringud on näidanud, et Loy tekib mitootilistest vigadest ja hõlmab sageli Y-kromosoomi kinnijäämist mikrotuumadesse, mis lõpuks lagunevad. Alates 2014. aastast tehtud uuringud on seostanud LOY-d suurenenud suremuse, vähi ja Alzheimeri tõve riskiga ning selle esinemist soodustavad keskkonnategurid, nagu suitsetamine. Erinevalt teistest mutatsioonidest on Loy alati mosaiiksündmus ja seda ei saa pärida.

Hiljutised edusammud Y-kromosoomide järjestamises on elavdanud teadusuuringuid ja suurendanud meie arusaamist Loy rollist tervises ja haigustes. Lisaks peetakse Loyd üha enam genoomi ebastabiilsuse markeriks ja keskkonnastressi bioloogiliseks indikaatoriks.

Levimus ja selle aluseks olevad mehhanismid

LOY tekib rakkude jagunemise vigade tõttu, mis põhjustab Y-kromosoomi purunemise või kadumise. Y-kromosoomi ainulaadne struktuur ja lühikesed otsad (telomeerid) muudavad tõenäolisemaks, et need lagunevad lõpuks pisikesteks struktuurideks, mida nimetatakse mikrotuumadeks. Seda protsessi seostatakse vananemisega, kuna vanematel rakkudel on tavaliselt rohkem mikrotuumi, mis suurendab LOY tõenäosust.

Seda seisundit seostatakse peamiselt vananemisega, kuna risk suureneb koos vanusega, kuna raku jaguneb aja jooksul rohkem. Loy levimus suureneb plahvatuslikult üle 40-aastastel meestel ja seda võib tuvastada ka noortel isenditel, näiteks 19. Uuringud kinnitavad tugevat vanusega seotud korrelatsiooni Loyga, mida täheldatakse ka teiste liikide puhul.

Keskkonnategurid peale suitsetamise: Kokkupuude keskkonnatoksiinidega, nagu arseen ja glüfosaat, on seotud suurenenud LOY riskiga, mis viitab sellele, et keskkonnasaasteained võivad süvendada meeste genoomi ebastabiilsust ja vastuvõtlikkust haigustele.

Lisaks vanusele aitavad Loyle kaasa ka sellised keskkonnategurid nagu suitsetamine ja kokkupuude toksiinidega, nagu arseen ja glüfosaat. Eelkõige suurendab suitsetamine LOY riski, kuid suitsetamisest loobumine võib seda vähendada. Geneetiline eelsoodumus on veel üks tegur, kus 156 genoomset lookust tuvastatakse olevat seotud LOY-ga, millest paljud on seotud DNA parandamise ja rakutsükli reguleerimisega.

LOY-d leidub tavaliselt vererakkudes, mõjutades immuunfunktsiooni ja soodustades haiguste, sealhulgas teatud vähivormide riske. Seda esineb harvemini sellistes kudedes nagu põserakud ja aterosklerootilised naastud. Loy tervisemõjud hõlmavad meeste eluea lühenemist võrreldes naistega, mis võib olla seotud ajuhaigustega, nagu Alzheimeri tõbi.

Lisaks esineb Loy valdavalt suure ringlusega rakkudes, näiteks vereloomerakkudes, rõhutades selle dünaamilist olemust ja olulisust vananemisel.

Tagajärjed ja kaasnevad tingimused

LOY rakkudes põhjustab Y-kromosoomiga kodeeritud geenide deletsiooni, mis mõjutavad leukotsüütide immuunfunktsioone ja võivad leukotsüütide diferentseerumise ajal põhjustada geeni hüpometülatsiooni. Immuunsuse kontrollpunkti retseptorite, nagu PD1 ja LAG3, düsregulatsioon on seotud immuunvastuste kahjustusega, sealhulgas vähenenud kasvajavastase immuunsusega.

Loy mõjutab ka trombotsüütide ja punaste vereliblede arvu, aidates potentsiaalselt kaasa selliste komplikatsioonide tekkele nagu tromboos 2019. aasta koroonaviirushaigust (Covid-19) põdevatel kriitiliselt haigetel meestel.

Haigus on dünaamiline, loy-positiivsed rakud aja jooksul laienevad ja konsolideeruvad. Uuringud on näidanud seost Loy ja suguhormoonide, sealhulgas muutunud testosterooni taseme ja kõrgema suguhormoone siduva globuliini (SHBG) vahel.

Seos suguhormoonidega: Loy on seotud testosterooni ja suguhormoone siduva globuliini (SHBG) muutunud tasemega, mis viitab keerulisele koosmõjule geneetilise kaotuse ja vananemise ja haiguste hormonaalse regulatsiooni vahel.

Mõjutatud rakud võivad läbida positiivse selektsiooni ja soodustada immunosupressiivset keskkonda, mis võib soodustada kasvaja kasvu. Seda selektiivset eelist on täheldatud monotsüütides, T-rakkudes ja looduslikes tapjarakkudes, millel on erinev mõju immuunregulatsioonile rakutüüpide lõikes. Mõnes rakus võib Loy kahjustada immuunvastuseid kasvajates, samas kui selle mõju monotsüütidele on erinev.

Loy on seotud erinevate haigustega, sealhulgas vähi, südame-veresoonkonna haiguste (CVD), neurodegeneratiivsete haigustega nagu Alzheimeri tõbi ja nakkushaigustega nagu Covid-19. Alzheimeri tõve korral aitab mikrogliia Loy kaasa neuropõletikule, samas kui CVD korral põhjustavad Loy-jõulised monotsüüdid TGFβ-vahendatud signaaliülekande kaudu LOY-i südamefibroosi.

Varased uuringud on näidanud, et LOY vererakkudes korreleerub lühema elueaga ja suurenenud vastuvõtlikkusega sellistele haigustele nagu vähk, eriti meestel.

Covid-19 ajal on Loy immuunrakkudes, näiteks neutrofiilides, seotud meeste halvemate tulemustega. Need tulemused viitavad sellele, et Loy võib immuunvastuseid kahjustades mängida rolli haiguse progresseerumisel, eriti meestel, ning selle aluseks olevate mehhanismide selgitamiseks on vaja täiendavaid uuringuid.

Järeldused

Y-kromosoomi uurimine inimestel on laienenud kaugemale selle kriitilisest rollist soo määramisel, paljastades selle seotuse selliste haigustega nagu põievähk, südamefibroos ja Alzheimeri tõbi. Loy on seotud immuunsüsteemi düsfunktsiooni, vananemise ja genoomse ebastabiilsusega, eriti meestel, ning see võib olla kroonilise haiguse marker. Kuigi LOY aluseks olevad mehhanismid on endiselt ebaselged, võivad tulevased uuringud tuvastada spetsiifilisi mutatsioone või tegureid, mis käivitavad LOY. Näiteks on TGFβ-le suunatud uuringud loommudelites näidanud lootust LOY-st põhjustatud südamefibroosi leevendamisel, mis näitab selle potentsiaali terapeutilise sihtmärgina. See mutatsioon võib seletada meeste lühemat eluiga, kuna see mõjutab geeniekspressiooni ja immuunvastuseid, mis viitab sellele, et LOY on meeste tervise erinevuste võtmetegur.

Selle mõju ja võimalike terapeutiliste sihtmärkide mõistmiseks on vaja täiendavaid uuringuid.

Allikad: