Y-kromosomin odottamattomat vaikutukset miesten ikääntymiseen ja sairauksiin

Y-kromosomin odottamattomat vaikutukset miesten ikääntymiseen ja sairauksiin

Miksi Y-kromosomin menettäminen on muutakin kuin genetiikkaa – se on avain miesten terveyserojen ymmärtämiseen.

Tuoreessa katsausartikkelissa lehdessäNature Reviews GeneticsTutkijat keskustelivat nykyisestä ymmärryksestä Y-kromosomin katoamisesta (LOY) ja sen vaikutuksista erilaisiin sairauksiin ja immuunijärjestelmään. Heidän johtopäätöksensä viittaavat siihen, että Loy on dynaaminen mutaatio, joka vaikuttaa merkittävästi immuunijärjestelmän toimintaan ja korostaa sen roolia mahdollisena biomarkkerina ja hoitokohteena.

tausta

Mikroytimet ja Y-kromosomien menetys: Mikrotumien, pienten, kromosomeja tai fragmentteja sisältävien solurakenteiden muodostumisella on ratkaiseva rooli Y-kromosomien hajoamisessa ja se yhdistää LOY:n genomiseen epävakauteen ja ikääntymisprosesseihin.

LOY ihmisen miessoluissa tunnistettiin ensimmäisen kerran yli 60 vuotta sitten, mutta se on vasta äskettäin saanut merkittävää huomiota. Alun perin uskottiin, että LOY:llä on vain vähäisiä vaikutuksia seksuaaliseen erilaistumiseen ja siittiöiden tuotantoon, ja nyt se tunnustetaan yleiseksi somaattiseksi mutaatioksi, jolla on laajat vaikutukset.

Viimeaikaiset tutkimukset ovat osoittaneet, että Loy syntyy mitoottisista virheistä ja siihen liittyy usein Y-kromosomin vangitseminen mikroytimiin, jotka lopulta hajoavat. Vuodesta 2014 lähtien tehty tutkimus on yhdistänyt LOY:n lisääntyneeseen kuolleisuuden, syövän ja Alzheimerin taudin riskiin, ja ympäristötekijät, kuten tupakointi, ovat vaikuttaneet sen esiintymiseen. Toisin kuin muut mutaatiot, Loy on aina mosaiikkitapahtuma, eikä sitä voida periä.

Viimeaikaiset edistysaskeleet Y-kromosomin sekvensoinnissa ovat elvyttäneet tutkimusta ja lisänneet ymmärrystämme Loyn roolista terveydessä ja sairauksissa. Lisäksi Loyta pidetään yhä enemmän genomin epävakauden merkkinä ja ympäristöstressin biologisena indikaattorina.

Esiintyminen ja taustalla olevat mekanismit

LOY johtuu virheistä solun jakautumisessa, mikä aiheuttaa Y-kromosomin rikkoutumisen tai katoamisen. Y-kromosomin ainutlaatuinen rakenne ja lyhyet päät (telomeerit) tekevät siitä todennäköisemmän, että ne lopulta romahtavat pieniksi rakenteiksi, joita kutsutaan mikroytimiksi. Tämä prosessi liittyy ikääntymiseen, koska vanhemmissa soluissa on yleensä enemmän mikroytimiä, mikä lisää LOY:n todennäköisyyttä.

Tämä tila liittyy pääasiassa ikääntymiseen, koska riski kasvaa iän myötä, koska ajan myötä lisääntyy solujakautuminen. Loyn esiintyvyys lisääntyy eksponentiaalisesti yli 40-vuotiailla miehillä, ja se voidaan havaita myös nuorilla yksilöillä, kuten 19. Tutkimukset vahvistavat vahvan ikään liittyvän korrelaation Loyn kanssa, jota havaitaan myös muissa lajeissa.

Ympäristötekijät tupakoinnin lisäksi: Altistuminen ympäristömyrkkyille, kuten arseenille ja glyfosaatille, liittyy lisääntyneeseen LOY-riskiin, mikä viittaa siihen, että ympäristön epäpuhtaudet voivat pahentaa genomin epävakautta ja taudille alttiutta miehillä.

Iän lisäksi ympäristötekijät, kuten tupakointi ja altistuminen myrkkyille, kuten arseenille ja glyfosaatille, vaikuttavat Loyn toimintaan. Erityisesti tupakointi lisää LOY-riskiä, ​​mutta lopettaminen voi vähentää sitä. Geneettinen taipumus on toinen tekijä, ja 156 genomista lokusta on tunnistettu olevan yhteydessä LOY:hen, joista monet ovat mukana DNA:n korjauksessa ja solusyklin säätelyssä.

LOY:tä löytyy yleisesti verisoluista, ja se vaikuttaa immuunijärjestelmän toimintaan ja lisää sairausriskejä, mukaan lukien tietyt syövät. Se on harvinaisempi kudoksissa, kuten poskisoluissa ja ateroskleroottisissa plakeissa. Loyn terveysvaikutuksiin kuuluu miesten lyhentynyt elinajanodote naisiin verrattuna, mikä voi olla yhteydessä aivosairauksiin, kuten Alzheimerin tautiin.

Lisäksi Loy on pääasiassa läsnä nopeasti vaihtuvissa soluissa, kuten hematopoieettisissa soluissa, mikä korostaa sen dynaamista luonnetta ja merkitystä ikääntymisen kannalta.

Seuraukset ja niihin liittyvät olosuhteet

LOY soluissa johtaa Y-kromosomien koodaamien geenien deleetioon, jotka vaikuttavat leukosyyttien immuunitoimintoihin ja voivat johtaa geenin hypometylaatioon leukosyyttien erilaistumisen aikana. Immuunitarkistuspistereseptorien, kuten PD1:n ja LAG3:n, säätelyhäiriöt on yhdistetty heikentyneeseen immuunivasteeseen, mukaan lukien heikentynyt antituumoriimmuniteetti.

Loy vaikuttaa myös verihiutaleiden ja punasolujen määrään, mikä saattaa edistää komplikaatioita, kuten tromboosia kriittisesti sairailla miehillä, joilla on koronavirustauti 2019 (Covid-19).

Sairaus on dynaaminen, ja uskolliset positiiviset solut laajenevat ja konsolidoituvat ajan myötä. Tutkimukset ovat osoittaneet yhteyden Loyn ja sukupuolihormonien välillä, mukaan lukien muuttuneet testosteronitasot ja korkeampi sukupuolihormonia sitova globuliini (SHBG).

Sukupuolihormoniyhteys: Loy liittyy testosteronin ja sukupuolihormonia sitovan globuliinin (SHBG) muuttuneisiin tasoihin, mikä viittaa monimutkaiseen vuorovaikutukseen geneettisen menetyksen ja hormonaalisen säätelyn välillä ikääntymisessä ja sairauksissa.

Vaikuttavat solut voivat käydä läpi positiivisen selektion ja edistää immunosuppressiivista ympäristöä, joka voi edistää kasvaimen kasvua. Tämä selektiivinen etu on havaittu monosyyteissä, T-soluissa ja luonnollisissa tappajasoluissa, ja niillä on selkeät vaikutukset immuunisäätelyyn vaihtelevat eri solutyypeissä. Joissakin soluissa Loy voi heikentää immuunivasteita kasvaimissa, kun taas sen vaikutukset monosyytteihin ovat erilaisia.

Loy on yhdistetty useisiin sairauksiin, kuten syöpään, sydän- ja verisuonitauteihin (CVD), hermostoa rappeuttaviin sairauksiin, kuten Alzheimerin tautiin, ja tartuntatauteihin, kuten Covid-19. Alzheimerin taudissa mikrogliassa oleva Loy edistää hermotulehdusta, kun taas sydän- ja verisuonitaudissa Loy-voimalla toimivat monosyytit ajavat LOY-sydänfibroosia TGFβ-välitteisen signaloinnin kautta.

Varhaiset tutkimukset ovat osoittaneet, että LOY verisoluissa korreloi lyhyemmän eliniän ja lisääntyneen alttiuden kanssa sairauksille, kuten syöpä, erityisesti miehillä.

Covid-19:n aikana Loy immuunisoluissa, kuten neutrofiileissä, liittyy huonompiin tuloksiin miehillä. Nämä tulokset viittaavat siihen, että Loylla voi olla rooli taudin etenemisessä, erityisesti miehillä, heikentämällä immuunivasteita, ja lisätutkimuksia tarvitaan taustalla olevien mekanismien selvittämiseksi.

Johtopäätökset

Y-kromosomin tutkimus ihmisillä on laajentunut sen kriittistä roolia sukupuolen määrittelyssä pidemmälle paljastaen sen osallisuuden sairauksiin, kuten virtsarakon syöpään, sydänfibroosiin ja Alzheimerin tautiin. Loy liittyy immuunijärjestelmän toimintahäiriöihin, ikääntymiseen ja genomiseen epävakauteen, erityisesti miehillä, ja se voi olla kroonisen sairauden merkki. Vaikka LOY:n taustalla olevat mekanismit ovat vielä epäselviä, tuleva tutkimus saattaa tunnistaa erityisiä mutaatioita tai tekijöitä, jotka laukaisevat LOY:n. Esimerkiksi TGFp:aan kohdistuvat tutkimukset eläinmalleissa ovat osoittaneet lupaavia LOY:n aiheuttaman sydänfibroosin lievittämisessä, mikä osoittaa sen potentiaalin terapeuttisena kohteena. Tämä mutaatio voisi selittää miesten lyhyemmän eliniän, koska se vaikuttaa geenien ilmentymiseen ja immuunivasteisiin, mikä viittaa siihen, että LOY on avaintekijä miesten terveyseroissa.

Lisätutkimusta tarvitaan sen vaikutusten ja mahdollisten terapeuttisten kohteiden ymmärtämiseksi.

Lähteet: