Effets inattendus du chromosome Y sur le vieillissement et les maladies chez les hommes

Effets inattendus du chromosome Y sur le vieillissement et les maladies chez les hommes

Pourquoi la perte du chromosome Y est plus qu'une question de génétique : c'est une clé pour comprendre les disparités en matière de santé chez les hommes.

Dans un récent article de synthèse paru dans la revueNature examine la génétiqueLes chercheurs ont discuté des connaissances actuelles concernant la perte du chromosome Y (LOY) et de son impact sur diverses maladies et sur le système immunitaire. Leurs conclusions suggèrent que Loy est une mutation dynamique qui affecte de manière significative la fonction immunitaire, soulignant son rôle en tant que biomarqueur potentiel et cible thérapeutique.

arrière-plan

Micronoyaux et perte du chromosome Y : La formation de micronoyaux, petites structures cellulaires contenant des chromosomes ou des fragments, joue un rôle crucial dans la dégradation du chromosome Y et relie LOY à l'instabilité génomique et aux processus de vieillissement.

LOY dans les cellules mâles humaines a été identifié pour la première fois il y a plus de 60 ans, mais n'a reçu que récemment une attention particulière. Initialement considérée comme n'ayant que des effets mineurs sur la différenciation sexuelle et la production de spermatozoïdes, LOY est désormais reconnue comme une mutation somatique courante aux effets étendus.

Des recherches récentes ont montré que Loy résulte d'erreurs mitotiques et implique souvent le piégeage du chromosome Y dans des micronoyaux, qui finissent par se désintégrer. Depuis 2014, des recherches ont établi un lien entre LOY et des risques accrus de mortalité, de cancer et de maladie d'Alzheimer, des facteurs environnementaux tels que le tabagisme contribuant à son apparition. Contrairement à d’autres mutations, Loy est toujours un événement mosaïque et ne peut être héritée.

Les progrès récents dans le séquençage du chromosome Y ont revitalisé la recherche et amélioré notre compréhension du rôle de Loy dans la santé et la maladie. De plus, Loy est de plus en plus considérée comme un marqueur d’instabilité du génome et un indicateur biologique du stress environnemental.

Prévalence et mécanismes sous-jacents

LOY se produit en raison d'erreurs dans la division cellulaire, provoquant la rupture ou la perte du chromosome Y. La structure unique du chromosome Y et ses extrémités courtes (télomères) rendent plus probable leur effondrement en minuscules structures appelées micronoyaux. Ce processus est associé au vieillissement, car les cellules plus âgées ont tendance à avoir plus de micronoyaux, ce qui augmente les risques de LOY.

Cette condition est principalement associée au vieillissement, car le risque augmente avec l’âge en raison de la multiplication des divisions cellulaires au fil du temps. La prévalence de Loy augmente de façon exponentielle chez les hommes de plus de 40 ans et peut également être détectée chez les individus jeunes, par exemple 19 ans. Des études confirment une forte corrélation liée à l'âge avec Loy, qui est également observée chez d'autres espèces.

Déclencheurs environnementaux au-delà du tabagisme : L'exposition à des toxines environnementales telles que l'arsenic et le glyphosate est associée à un risque accru de LOY, ce qui suggère que les polluants environnementaux peuvent exacerber l'instabilité du génome et la susceptibilité aux maladies chez les hommes.

En plus de l'âge, des facteurs environnementaux tels que le tabagisme et l'exposition à des toxines telles que l'arsenic et le glyphosate contribuent à Loy. Fumer, en particulier, augmente le risque de LOY, mais arrêter de fumer peut le réduire. La prédisposition génétique est un autre facteur, avec 156 loci génomiques identifiés comme étant liés à LOY, dont beaucoup sont impliqués dans la réparation de l'ADN et la régulation du cycle cellulaire.

LOY se trouve couramment dans les cellules sanguines, affectant la fonction immunitaire et contribuant aux risques de maladies, notamment certains cancers. Elle est moins fréquente dans les tissus tels que les cellules buccales et les plaques athéroscléreuses. Les effets de Loy sur la santé comprennent une espérance de vie réduite pour les hommes par rapport aux femmes, avec des liens potentiels avec des maladies cérébrales telles que la maladie d'Alzheimer.

De plus, Loy est principalement présente dans les cellules à renouvellement élevé telles que les cellules hématopoïétiques, soulignant sa nature dynamique et son importance pour le vieillissement.

Conséquences et conditions associées

LOY dans les cellules entraîne la suppression des gènes codés par le chromosome Y, qui influencent les fonctions immunitaires des leucocytes et peuvent conduire à une hypométhylation des gènes lors de la différenciation des leucocytes. La dérégulation des récepteurs des points de contrôle immunitaires tels que PD1 et LAG3 a été associée à des réponses immunitaires altérées, notamment une immunité antitumorale réduite.

Loy affecte également le nombre de plaquettes et de globules rouges, contribuant potentiellement à des complications telles que la thrombose chez les hommes gravement malades atteints de la maladie à coronavirus 2019 (Covid-19).

La maladie est dynamique, avec des cellules loy-positives qui se développent et se consolident au fil du temps. Des études ont montré un lien entre Loy et les hormones sexuelles, notamment une altération des taux de testostérone et une augmentation de la globuline liant les hormones sexuelles (SHBG).

Lien avec les hormones sexuelles : Loy est associé à des niveaux altérés de testostérone et de globuline liant les hormones sexuelles (SHBG), suggérant une interaction complexe entre la perte génétique et la régulation hormonale dans le vieillissement et la maladie.

Les cellules affectées peuvent subir une sélection positive et favoriser un environnement immunosuppresseur susceptible de favoriser la croissance tumorale. Cet avantage sélectif a été observé dans les monocytes, les cellules T et les cellules tueuses naturelles, avec des effets distincts sur la régulation immunitaire variant selon les types de cellules. Dans certaines cellules, Loy peut altérer les réponses immunitaires des tumeurs, tandis que ses effets sur les monocytes diffèrent.

Loy est liée à diverses maladies, notamment le cancer, les maladies cardiovasculaires (MCV), les maladies neurodégénératives comme la maladie d'Alzheimer et les maladies infectieuses comme le Covid-19. Dans la maladie d'Alzheimer, Loy dans la microglie contribue à la neuroinflammation, tandis que dans les maladies cardiovasculaires, les monocytes alimentés par Loy conduisent la fibrose cardiaque de LOY via la signalisation médiée par le TGFβ.

Les premières études ont suggéré que la LOY dans les cellules sanguines était en corrélation avec une espérance de vie plus courte et une susceptibilité accrue à des maladies telles que le cancer, en particulier chez les hommes.

Pendant le Covid-19, la présence de Loy dans les cellules immunitaires telles que les neutrophiles est associée à de pires résultats chez les hommes. Ces résultats suggèrent que Loy pourrait jouer un rôle dans la progression de la maladie, en particulier chez les hommes, en altérant les réponses immunitaires, et des études supplémentaires sont nécessaires pour clarifier les mécanismes sous-jacents.

Conclusions

L'étude du chromosome Y chez l'homme s'est étendue au-delà de son rôle critique dans la détermination du sexe pour révéler son implication dans des maladies telles que le cancer de la vessie, la fibrose cardiaque et la maladie d'Alzheimer. Loy est liée au dysfonctionnement, au vieillissement et à l'instabilité génomique du système immunitaire, en particulier chez les hommes, et pourrait être un marqueur de maladie chronique. Bien que les mécanismes sous-jacents de LOY ne soient pas encore clairs, des recherches futures pourraient identifier des mutations ou des facteurs spécifiques qui déclenchent LOY. Par exemple, des études ciblant le TGFβ dans des modèles animaux se sont révélées prometteuses pour atténuer la fibrose cardiaque provoquée par LOY, indiquant son potentiel en tant que cible thérapeutique. Cette mutation pourrait expliquer l’espérance de vie plus courte chez les hommes car elle affecte l’expression des gènes et les réponses immunitaires, ce qui suggère que LOY est un facteur clé dans les disparités en matière de santé masculine.

Des recherches supplémentaires sont nécessaires pour comprendre ses effets et ses cibles thérapeutiques potentielles.

Sources :