Neočekivani učinci Y kromosoma na starenje i bolesti kod muškaraca

Neočekivani učinci Y kromosoma na starenje i bolesti kod muškaraca

Zašto je gubitak Y kromosoma više od genetike – to je ključ za razumijevanje razlika u muškom zdravlju.

U nedavnom preglednom članku u časopisuNature Reviews GeneticsIstraživači su raspravljali o trenutnom razumijevanju gubitka Y kromosoma (LOY) i njegovom utjecaju na razne bolesti i imunološki sustav. Njihovi zaključci sugeriraju da je Loy dinamička mutacija koja značajno utječe na imunološku funkciju, naglašavajući njegovu ulogu kao potencijalnog biomarkera i cilja liječenja.

pozadina

Mikronukleusi i gubitak Y kromosoma: Formiranje mikronukleusa, malih staničnih struktura koje sadrže kromosome ili fragmente, igra ključnu ulogu u propadanju Y kromosoma i povezuje LOY s genomskom nestabilnošću i procesima starenja.

LOY u ljudskim muškim stanicama prvi je put identificiran prije više od 60 godina, ali je tek nedavno dobio značajnu pozornost. U početku se mislilo da ima samo male učinke na spolnu diferencijaciju i proizvodnju spermija, LOY je sada prepoznat kao uobičajena somatska mutacija sa širokim učincima.

Nedavna istraživanja su pokazala da Loy nastaje zbog mitotičkih pogrešaka i često uključuje hvatanje Y kromosoma u mikronukleuse, koji se na kraju raspadaju. Istraživanja od 2014. povezuju LOY s povećanim rizicima od smrtnosti, raka i Alzheimerove bolesti, s čimbenicima iz okoliša poput pušenja koji doprinose njegovoj pojavi. Za razliku od drugih mutacija, Loy je uvijek mozaički događaj i ne može se naslijediti.

Nedavni napredak u sekvenciranju Y kromosoma revitalizirao je istraživanje i povećao naše razumijevanje Loyeve uloge u zdravlju i bolesti. Nadalje, Loy se sve više promatra kao marker nestabilnosti genoma i biološki pokazatelj stresa u okolišu.

Prevalencija i temeljni mehanizmi

LOY se javlja zbog grešaka u staničnoj diobi, uzrokujući lomljenje ili gubitak Y kromosoma. Jedinstvena struktura Y kromosoma i kratki krajevi (telomeri) povećavaju vjerojatnost da će se na kraju urušiti u sićušne strukture zvane mikronukleusi. Ovaj proces je povezan sa starenjem jer starije stanice imaju više mikronukleusa, što dovodi do većih izgleda za LOY.

Ovo je stanje uglavnom povezano sa starenjem jer se rizik povećava s godinama zbog više dioba stanica tijekom vremena. Prevalencija Loya raste eksponencijalno kod muškaraca starijih od 40 godina, a može se otkriti i kod mladih pojedinaca, kao što je 19 godina. Studije potvrđuju snažnu korelaciju povezanu s godinama s Loyom, koja je također opažena kod drugih vrsta.

Okidači iz okoliša izvan pušenja: Izloženost toksinima iz okoliša kao što su arsen i glifosat povezana je s povećanim rizikom od LOY, što sugerira da zagađivači iz okoliša mogu pogoršati nestabilnost genoma i osjetljivost na bolesti kod muškaraca.

Uz dob, Loyu pridonose čimbenici iz okoliša poput pušenja i izloženosti toksinima poput arsena i glifosata. Pušenje posebno povećava rizik od LOY, ali prestanak pušenja može ga smanjiti. Genetska predispozicija je još jedan faktor, sa 156 genomskih lokusa identificiranih kao povezani s LOY, od kojih su mnogi uključeni u popravak DNK i regulaciju staničnog ciklusa.

LOY se obično nalazi u krvnim stanicama, utječe na imunološku funkciju i pridonosi rizicima od bolesti, uključujući određene vrste raka. Rjeđe je u tkivima kao što su bukalne stanice i aterosklerotski plakovi. Zdravstveni učinci Loya uključuju skraćeni očekivani životni vijek muškaraca u usporedbi sa ženama, s potencijalnom povezanošću s bolestima mozga poput Alzheimerove bolesti.

Dodatno, Loy je pretežno prisutan u stanicama s visokim prometom kao što su hematopoetske stanice, naglašavajući njegovu dinamičnu prirodu i važnost za starenje.

Posljedice i povezana stanja

LOY u stanicama dovodi do brisanja gena kodiranih Y kromosomom, koji utječu na imunološke funkcije leukocita i mogu dovesti do hipometilacije gena tijekom diferencijacije leukocita. Disregulacija receptora imunoloških kontrolnih točaka kao što su PD1 i LAG3 povezana je s oslabljenim imunološkim odgovorima, uključujući smanjeni antitumorski imunitet.

Loy također utječe na broj trombocita i crvenih krvnih stanica, potencijalno pridonoseći komplikacijama kao što je tromboza kod kritično bolesnih muškaraca s koronavirusnom bolešću 2019 (Covid-19).

Bolest je dinamična, s loy-pozitivnim stanicama koje se šire i konsolidiraju tijekom vremena. Studije su pokazale povezanost između Loya i spolnih hormona, uključujući promijenjene razine testosterona i viši globulin koji veže spolne hormone (SHBG).

Povezanost spolnih hormona: Loy je povezan s promijenjenim razinama testosterona i globulina koji veže spolne hormone (SHBG), što ukazuje na složenu međudjelovanje između genetskog gubitka i hormonske regulacije u starenju i bolesti.

Pogođene stanice mogu biti podvrgnute pozitivnoj selekciji i promovirati imunosupresivno okruženje koje može pospješiti rast tumora. Ova selektivna prednost primijećena je u monocitima, T stanicama i prirodnim stanicama ubojicama, s različitim učincima na imunološku regulaciju koji variraju među vrstama stanica. U nekim stanicama Loy može oslabiti imunološki odgovor u tumorima, dok se njegovi učinci na monocite razlikuju.

Loy je povezan s raznim bolestima uključujući rak, kardiovaskularne bolesti (KVB), neurodegenerativne bolesti poput Alzheimerove bolesti i zarazne bolesti poput Covid-19. U Alzheimerovoj bolesti, Loy u mikrogliji doprinosi neuroinflamaciji, dok u KVB monociti koje pokreće Loy pokreću LOY srčanu fibrozu putem signalizacije posredovane TGFβ.

Rane studije pokazale su da je LOY u krvnim stanicama u korelaciji s kraćim životnim vijekom i povećanom osjetljivošću na bolesti poput raka, osobito kod muškaraca.

Tijekom Covid-19, Loy u imunološkim stanicama kao što su neutrofili povezan je s lošijim ishodima kod muškaraca. Ovi rezultati sugeriraju da bi Loy mogao igrati ulogu u napredovanju bolesti, osobito kod muškaraca, slabljenjem imunoloških odgovora, te su potrebna daljnja istraživanja kako bi se razjasnili mehanizmi koji leže u pozadini.

Zaključci

Proučavanje Y kromosoma kod ljudi proširilo se izvan njegove ključne uloge u određivanju spola kako bi otkrilo njegovu uključenost u bolesti poput raka mokraćnog mjehura, srčane fibroze i Alzheimerove bolesti. Loy je povezan s disfunkcijom, starenjem i genomskom nestabilnošću u imunološkom sustavu, osobito kod muškaraca, i mogao bi biti marker kronične bolesti. Iako su temeljni mehanizmi LOY još uvijek nejasni, buduća bi istraživanja mogla identificirati specifične mutacije ili čimbenike koji pokreću LOY. Na primjer, studije usmjerene na TGFβ na životinjskim modelima pokazale su se obećavajućim u ublažavanju srčane fibroze uzrokovane LOY, što ukazuje na njegov potencijal kao terapeutske mete. Ova mutacija mogla bi objasniti kraći očekivani životni vijek kod muškaraca jer utječe na ekspresiju gena i imunološke odgovore, što sugerira da je LOY ključni čimbenik razlika u zdravlju muškaraca.

Potrebna su daljnja istraživanja kako bi se razumjeli njegovi učinci i potencijalni terapeutski ciljevi.

Izvori: