Az Y-kromoszóma váratlan hatásai a férfiak öregedésére és betegségeire

Az Y-kromoszóma váratlan hatásai a férfiak öregedésére és betegségeire

Miért több az Y kromoszóma elvesztése, mint a genetika – ez kulcsfontosságú a férfiak egészségi állapotának különbségeinek megértéséhez.

A folyóirat legutóbbi áttekintő cikkébenNature Reviews GeneticsA kutatók megvitatták az Y kromoszóma elvesztésével (LOY) kapcsolatos jelenlegi ismereteket, valamint annak a különböző betegségekre és az immunrendszerre gyakorolt ​​hatását. Következtetéseik arra utalnak, hogy a Loy egy dinamikus mutáció, amely jelentősen befolyásolja az immunrendszer működését, kiemelve potenciális biomarkerként és kezelési célpontként betöltött szerepét.

háttér

Mikronukleusok és Y kromoszóma elvesztése: A mikronukleuszok, a kromoszómákat vagy fragmentumokat tartalmazó kis sejtes struktúrák kialakulása döntő szerepet játszik az Y kromoszóma bomlásában, és összekapcsolja a LOY-t a genom instabilitásával és az öregedési folyamatokkal.

A LOY-t az emberi hím sejtekben először több mint 60 évvel ezelőtt azonosították, de csak a közelmúltban kapott jelentős figyelmet. Kezdetben úgy gondolták, hogy csak csekély hatása van a szexuális differenciálódásra és a spermatermelésre, a LOY-t ma már széles körben elterjedt szomatikus mutációként ismerik el.

A legújabb kutatások kimutatták, hogy a Loy mitotikus hibákból ered, és gyakran magában foglalja az Y kromoszóma mikromagokba való beszorulását, amelyek végül szétesnek. A 2014 óta tartó kutatások összefüggésbe hozták a LOY-t a halálozás, a rák és az Alzheimer-kór megnövekedett kockázatával, és olyan környezeti tényezők, mint a dohányzás, hozzájárulnak az előfordulásához. Más mutációkkal ellentétben a Loy mindig mozaik esemény, és nem örökölhető.

Az Y kromoszóma szekvenálásának közelmúltbeli fejlődése felélénkítette a kutatást, és jobban megértjük Loy szerepét az egészségben és a betegségekben. Ezenkívül Loyt egyre inkább a genom instabilitás markereként és a környezeti stressz biológiai indikátoraként tekintik.

Prevalencia és mögöttes mechanizmusok

A LOY a sejtosztódási hibák miatt következik be, ami az Y kromoszóma törését vagy elvesztését okozza. Az Y-kromoszóma egyedi szerkezete és rövid végei (telomerjei) valószínűbbé teszik, hogy végül apró struktúrákká, úgynevezett mikronukleuszokká omlanak össze. Ez a folyamat az öregedéssel jár, mivel az idősebb sejtek általában több mikromagot tartalmaznak, ami nagyobb esélyt jelent a LOY kialakulására.

Ez az állapot elsősorban az öregedéssel kapcsolatos, mivel a kockázat az életkorral növekszik az idő múlásával több sejtosztódás miatt. A Loy-prevalencia exponenciálisan növekszik a 40 év feletti férfiaknál, és fiatal egyedeknél is kimutatható, például 19. A vizsgálatok megerősítik a Loy-val való erős, életkorral összefüggő korrelációt, ami más fajoknál is megfigyelhető.

Környezeti kiváltó tényezők a dohányzáson túl: A környezeti toxinoknak, például az arzénnek és a glifozátnak való kitettség a LOY fokozott kockázatával jár, ami arra utal, hogy a környezeti szennyeződések súlyosbíthatják a genom instabilitását és a betegségekre való hajlamot a férfiaknál.

Az életkor mellett olyan környezeti tényezők is hozzájárulnak a Loyhoz, mint a dohányzás és a méreganyagok, például az arzén és a glifozát. A dohányzás különösen növeli a LOY kockázatát, de a leszokás csökkentheti azt. A genetikai hajlam egy másik tényező, 156 genomiális lókuszt azonosítottak a LOY-hez kapcsolódóként, amelyek közül sok részt vesz a DNS-javításban és a sejtciklus szabályozásában.

A LOY gyakran megtalálható a vérsejtekben, befolyásolja az immunrendszer működését, és hozzájárul a betegségek kockázatához, beleértve bizonyos rákos megbetegedéseket. Ritkábban fordul elő olyan szövetekben, mint a szájüregi sejtekben és az ateroszklerotikus plakkokban. Loy egészségre gyakorolt ​​hatásai közé tartozik a férfiak várható élettartamának csökkenése, mint a nőknél, és potenciálisan összefüggésbe hozható az olyan agyi betegségekkel, mint az Alzheimer-kór.

Ezen túlmenően, a Loy túlnyomórészt a nagy forgalmú sejtekben, például a vérképző sejtekben van jelen, hangsúlyozva dinamikus természetét és az öregedéssel kapcsolatos jelentőségét.

Következmények és kapcsolódó feltételek

A sejtekben a LOY Y kromoszóma által kódolt gének deléciójához vezet, amelyek befolyásolják a leukocita immunfunkciókat, és génhipometilációhoz vezethetnek a leukocita differenciálódás során. Az immun-ellenőrzőpont-receptorok, például a PD1 és a LAG3 diszregulációja a károsodott immunválaszokhoz kapcsolódik, beleértve a csökkent tumorellenes immunitást.

A Loy hatással van a vérlemezke- és vörösvérsejtszámra is, és potenciálisan hozzájárulhat olyan szövődmények kialakulásához, mint a trombózis a 2019-es koronavírus-betegségben (Covid-19) szenvedő, kritikus állapotú férfiaknál.

A betegség dinamikus, a loy-pozitív sejtek idővel bővülnek és megszilárdulnak. A tanulmányok összefüggést mutattak ki Loy és a nemi hormonok között, beleértve a megváltozott tesztoszteronszintet és a magasabb nemi hormont kötő globulint (SHBG).

Nemi hormonok kapcsolata: A Loy a tesztoszteron és a nemi hormont kötő globulin (SHBG) megváltozott szintjével függ össze, ami összetett kölcsönhatásra utal a genetikai veszteség és az öregedés és a betegségek hormonális szabályozása között.

Az érintett sejtek pozitív szelekción eshetnek át, és elősegíthetik az immunszuppresszív környezet kialakulását, amely elősegítheti a tumor növekedését. Ezt a szelektív előnyt monocitákban, T-sejtekben és természetes ölősejtekben figyelték meg, és az immunszabályozásra gyakorolt ​​​​különböző hatások sejttípusonként eltérőek. Egyes sejtekben a Loy ronthatja az immunválaszt a daganatokban, míg a monocitákra gyakorolt ​​hatása eltérő.

Loy számos betegséggel hozható kapcsolatba, beleértve a rákot, a szív- és érrendszeri betegségeket (CVD), az idegrendszeri degeneratív betegségeket, például az Alzheimer-kórt és a fertőző betegségeket, például a Covid-19-et. Alzheimer-kórban a mikroglia Loy hozzájárul a neurogyulladás kialakulásához, míg a szív- és érrendszeri betegségekben a Loy által vezérelt monociták a TGFβ-közvetített jelátvitelen keresztül vezetik a LOY szívfibrózist.

A korai tanulmányok azt sugallták, hogy a vérsejtekben lévő LOY összefüggésben áll a rövidebb várható élettartammal és a betegségekre, például a rákra való fokozott fogékonysággal, különösen a férfiaknál.

A Covid-19 során a Loy az immunsejtekben, például a neutrofilekben a férfiaknál rosszabb eredményekhez kapcsolódik. Ezek az eredmények azt sugallják, hogy Loy szerepet játszhat a betegség progressziójában, különösen a férfiaknál azáltal, hogy csökkenti az immunválaszt, és további vizsgálatokra van szükség a mögöttes mechanizmusok tisztázásához.

Következtetések

Az Y-kromoszóma emberekben végzett vizsgálata túlmutat a nemi meghatározásban betöltött kritikus szerepén, és feltárta az olyan betegségekben való részvételét, mint a hólyagrák, a szívfibrózis és az Alzheimer-kór. A Loy összefüggésben áll az immunrendszer működési zavarával, öregedésével és genomiális instabilitásával, különösen férfiaknál, és a krónikus betegségek markere lehet. Bár a LOY mögöttes mechanizmusok még mindig tisztázatlanok, a jövőbeli kutatások azonosíthatják a LOY-t kiváltó specifikus mutációkat vagy tényezőket. Például a TGFβ-t megcélzó vizsgálatok állatmodellekben ígéretesnek bizonyultak a LOY által okozott szívfibrózis mérséklésében, jelezve, hogy terápiás célpont lehet. Ez a mutáció megmagyarázhatja a férfiak rövidebb várható élettartamát, mivel befolyásolja a génexpressziót és az immunválaszokat, ami arra utal, hogy a LOY kulcsfontosságú tényező a férfiak egészségi állapotában.

További kutatások szükségesek a hatások és a lehetséges terápiás célpontok megértéséhez.

Források: