Y chromosomos netikėtas poveikis vyrų senėjimui ir ligoms

Y chromosomos netikėtas poveikis vyrų senėjimui ir ligoms

Kodėl Y chromosomos praradimas yra daugiau nei genetika – tai raktas norint suprasti vyrų sveikatos skirtumus.

Neseniai žurnale paskelbtame apžvalginiame straipsnyjeGamtos apžvalgos GenetikaTyrėjai aptarė dabartinį supratimą apie Y chromosomos praradimą (LOY) ir jo poveikį įvairioms ligoms bei imuninei sistemai. Jų išvados rodo, kad Loy yra dinamiška mutacija, kuri labai paveikia imuninę funkciją, pabrėžiant jos, kaip galimo biomarkerio ir gydymo taikinio, vaidmenį.

fone

Mikrobranduoliai ir Y chromosomų praradimas: mikrobranduolių, mažų ląstelių struktūrų, kuriose yra chromosomų ar fragmentų, susidarymas atlieka lemiamą vaidmenį Y chromosomų irimui ir susieja LOY su genomo nestabilumu ir senėjimo procesais.

LOY žmogaus vyrų ląstelėse pirmą kartą buvo nustatytas daugiau nei prieš 60 metų, tačiau tik neseniai sulaukė didelio dėmesio. Iš pradžių manyta, kad LOY turi tik nedidelį poveikį seksualinei diferenciacijai ir spermos gamybai, dabar yra pripažinta kaip įprasta somatinė mutacija, turinti platų poveikį.

Naujausi tyrimai parodė, kad Loy atsiranda dėl mitozinių klaidų ir dažnai apima Y chromosomos įstrigimą į mikrobranduolius, kurie ilgainiui suyra. Nuo 2014 m. atlikti tyrimai LOY susiejo su padidėjusia mirtingumo, vėžio ir Alzheimerio ligos rizika, o aplinkos veiksniai, tokie kaip rūkymas, prisideda prie jo atsiradimo. Skirtingai nuo kitų mutacijų, Loy visada yra mozaikinis įvykis ir negali būti paveldimas.

Naujausi Y chromosomų sekos nustatymo pažanga atgaivino mokslinius tyrimus ir padidino mūsų supratimą apie Loy vaidmenį sveikatai ir ligoms. Be to, Loy vis dažniau laikomas genomo nestabilumo žymekliu ir biologiniu aplinkos streso rodikliu.

Paplitimas ir pagrindiniai mechanizmai

LOY atsiranda dėl ląstelių dalijimosi klaidų, dėl kurių Y chromosoma lūžta arba prarandama. Dėl unikalios Y chromosomos struktūros ir trumpų galų (telomerų) yra didesnė tikimybė, kad jie ilgainiui subyrės į mažas struktūras, vadinamas mikrobranduoliais. Šis procesas yra susijęs su senėjimu, nes senesnėse ląstelėse paprastai yra daugiau mikrobranduolių, todėl padidėja LOY tikimybė.

Ši būklė daugiausia susijusi su senėjimu, nes rizika didėja su amžiumi, nes laikui bėgant ląstelių dalijimasis didėja. Loy paplitimas eksponentiškai didėja tarp vyresnių nei 40 metų vyrų ir taip pat gali būti aptiktas jauniems asmenims, pavyzdžiui, 19. Tyrimai patvirtina stiprią su amžiumi susijusią koreliaciją su Loy, kuri taip pat stebima ir kitose rūšyse.

Aplinkos veiksniai, išskyrus rūkymą: aplinkos toksinų, tokių kaip arsenas ir glifosatas, poveikis yra susijęs su padidėjusia LOY rizika, o tai rodo, kad aplinkos teršalai gali sustiprinti vyrų genomo nestabilumą ir jautrumą ligoms.

Be amžiaus, Loy prisideda prie aplinkos veiksnių, tokių kaip rūkymas ir toksinų, tokių kaip arsenas ir glifosatas, poveikis. Rūkymas ypač padidina LOY riziką, tačiau mesti rūkyti gali ją sumažinti. Genetinis polinkis yra dar vienas veiksnys, nes 156 genominiai lokusai nustatyti kaip susiję su LOY, daugelis iš kurių yra susiję su DNR taisymu ir ląstelių ciklo reguliavimu.

LOY dažniausiai randamas kraujo ląstelėse, turintis įtakos imuninei funkcijai ir didinant ligų riziką, įskaitant tam tikras vėžines ligas. Rečiau pasitaiko tokiuose audiniuose kaip žandikaulio ląstelės ir aterosklerozinės plokštelės. Loy poveikis sveikatai apima sutrumpėjusią vyrų gyvenimo trukmę, palyginti su moterimis, ir galimą ryšį su smegenų ligomis, tokiomis kaip Alzheimerio liga.

Be to, Loy daugiausia yra didelės apyvartos ląstelėse, tokiose kaip kraujodaros ląstelės, pabrėžiant jo dinamiškumą ir senėjimo svarbą.

Pasekmės ir susijusios sąlygos

LOY ląstelėse sukelia Y chromosomos koduotų genų ištrynimą, kurie daro įtaką leukocitų imuninėms funkcijoms ir gali sukelti genų hipometilinimą leukocitų diferenciacijos metu. Imuninės kontrolės taško receptorių, tokių kaip PD1 ir LAG3, reguliavimas buvo susijęs su sutrikusiu imuniniu atsaku, įskaitant sumažėjusį priešnavikinį imunitetą.

Loy taip pat turi įtakos trombocitų ir raudonųjų kraujo kūnelių skaičiui, todėl gali kilti komplikacijų, tokių kaip trombozė sunkiai sergantiems vyrams, sergantiems koronavirusine liga 2019 (Covid-19).

Liga yra dinamiška, laikui bėgant teigiamos ląstelės plečiasi ir konsoliduojasi. Tyrimai parodė ryšį tarp Loy ir lytinių hormonų, įskaitant pakitusį testosterono lygį ir didesnį lytinius hormonus surišantį globuliną (SHBG).

Ryšys su lytiniais hormonais: Loy yra susijęs su pakitusiu testosterono ir lytinius hormonus surišančio globulino (SHBG) lygiu, o tai rodo sudėtingą genetinio praradimo ir hormoninio reguliavimo senėjimo ir ligų metu sąveiką.

Paveiktos ląstelės gali būti atrenkamos teigiamai ir skatina imunosupresinę aplinką, kuri gali skatinti naviko augimą. Šis selektyvus pranašumas buvo pastebėtas monocituose, T ląstelėse ir natūraliose žudikų ląstelėse, turinčios skirtingą poveikį imuniniam reguliavimui, skirtingą ląstelių tipams. Kai kuriose ląstelėse Loy gali susilpninti imuninį atsaką navikų atveju, o jo poveikis monocitams skiriasi.

Loy yra susijęs su įvairiomis ligomis, įskaitant vėžį, širdies ir kraujagyslių ligas (ŠKL), neurodegeneracines ligas, tokias kaip Alzheimerio liga, ir infekcines ligas, tokias kaip Covid-19. Sergant Alzheimerio liga, Loy mikroglijoje prisideda prie neurouždegimo, o sergant ŠKL, Loy varomi monocitai skatina LOY širdies fibrozę per TGFβ sukeltą signalizaciją.

Ankstyvieji tyrimai parodė, kad LOY kraujo ląstelėse koreliuoja su trumpesne gyvenimo trukme ir padidėjusiu jautrumu tokioms ligoms kaip vėžys, ypač vyrams.

Per Covid-19 Loy imuninėse ląstelėse, tokiose kaip neutrofilai, yra susijęs su blogesniais rezultatais vyrams. Šie rezultatai rodo, kad Loy gali turėti įtakos ligos progresavimui, ypač vyrams, pablogindamas imuninį atsaką, todėl reikia atlikti tolesnius tyrimus, kad būtų išaiškinti pagrindiniai mechanizmai.

Išvados

Y chromosomos tyrimas žmonėms išplėtė ne tik svarbų vaidmenį nustatant lytį, bet ir atskleidžia jos dalyvavimą sergant tokiomis ligomis kaip šlapimo pūslės vėžys, širdies fibrozė ir Alzheimerio liga. Loy yra susijęs su disfunkcija, senėjimu ir genomo nestabilumu imuninėje sistemoje, ypač vyrams, ir gali būti lėtinės ligos žymuo. Nors pagrindiniai LOY mechanizmai vis dar neaiškūs, būsimi tyrimai gali nustatyti specifines mutacijas ar veiksnius, kurie sukelia LOY. Pavyzdžiui, tyrimai, skirti TGFβ gyvūnų modeliuose, parodė pažadą sušvelninti LOY sukeltą širdies fibrozę, o tai rodo, kad jis gali būti terapinis taikinys. Ši mutacija gali paaiškinti trumpesnę vyrų gyvenimo trukmę, nes ji veikia genų ekspresiją ir imuninį atsaką, o tai rodo, kad LOY yra pagrindinis vyrų sveikatos skirtumų veiksnys.

Norint suprasti jo poveikį ir galimus gydymo tikslus, reikia atlikti tolesnius tyrimus.

Šaltiniai: