Y hromosomas negaidīta ietekme uz vīriešu novecošanu un slimībām

Y hromosomas negaidīta ietekme uz vīriešu novecošanu un slimībām

Kāpēc Y hromosomas zaudēšana ir vairāk nekā ģenētika – tas ir galvenais, lai izprastu vīriešu veselības atšķirības.

Nesen publicētajā žurnāla apskata rakstāNature Reviews GeneticsPētnieki apsprieda pašreizējo izpratni par Y hromosomu zudumu (LOY) un tā ietekmi uz dažādām slimībām un imūnsistēmu. Viņu secinājumi liecina, ka Loy ir dinamiska mutācija, kas būtiski ietekmē imūnsistēmu, uzsverot tās kā potenciāla biomarķiera un ārstēšanas mērķa lomu.

fons

Mikrokodolu un Y hromosomu zudums: mikrokodolu veidošanās, mazas šūnu struktūras, kas satur hromosomas vai fragmentus, spēlē izšķirošu lomu Y hromosomu sabrukšanā un saista LOY ar genoma nestabilitāti un novecošanas procesiem.

LOY cilvēka vīriešu šūnās pirmo reizi tika identificēts pirms vairāk nekā 60 gadiem, bet tikai nesen tam tika pievērsta liela uzmanība. Sākotnēji tika uzskatīts, ka tai ir tikai neliela ietekme uz seksuālo diferenciāciju un spermas ražošanu, tagad LOY ir atzīta par izplatītu somatisku mutāciju ar plašu ietekmi.

Nesenie pētījumi ir parādījuši, ka Loy rodas no mitotiskām kļūdām un bieži vien ietver Y hromosomas ieslodzīšanu mikrokodolos, kas galu galā sadalās. Kopš 2014. gada pētījumi ir saistījuši LOY ar paaugstinātu mirstības, vēža un Alcheimera slimības risku, un tā rašanos veicina tādi vides faktori kā smēķēšana. Atšķirībā no citām mutācijām, Lojs vienmēr ir mozaīkas notikums, un to nevar mantot.

Nesenie Y hromosomu sekvencēšanas sasniegumi ir atdzīvinājuši pētījumus un palielinājuši mūsu izpratni par Loy lomu veselības un slimību jomā. Turklāt Loy arvien vairāk tiek uzskatīts par genoma nestabilitātes marķieri un vides stresa bioloģisko indikatoru.

Izplatība un pamatā esošie mehānismi

LOY rodas šūnu dalīšanās kļūdu dēļ, izraisot Y hromosomas pārrāvumu vai zaudēšanu. Y hromosomas unikālā struktūra un īsie gali (telomēri) palielina iespējamību, ka tie galu galā sabruks sīkās struktūrās, ko sauc par mikrokodolu. Šis process ir saistīts ar novecošanos, jo vecākām šūnām parasti ir vairāk mikrokodolu, tādējādi palielinot LOY izredzes.

Šis stāvoklis galvenokārt ir saistīts ar novecošanu, jo risks palielinās līdz ar vecumu, jo laika gaitā notiek vairāk šūnu dalīšanās. Loy izplatība pieaug eksponenciāli vīriešiem, kas vecāki par 40 gadiem, un to var noteikt arī jauniem indivīdiem, piemēram, 19. Pētījumi apstiprina spēcīgu ar vecumu saistītu korelāciju ar Loy, kas tiek novērota arī citām sugām.

Vides izraisītāji, izņemot smēķēšanu: Vides toksīnu, piemēram, arsēna un glifosāta, iedarbība ir saistīta ar paaugstinātu LOY risku, kas liecina, ka vides piesārņotāji var saasināt genoma nestabilitāti un jutīgumu pret slimībām vīriešiem.

Papildus vecumam Loy veicina vides faktori, piemēram, smēķēšana un toksīnu, piemēram, arsēna un glifosāta, iedarbība. Smēķēšana jo īpaši palielina LOY risku, bet atmešana var to samazināt. Ģenētiskā predispozīcija ir vēl viens faktors, un 156 genoma loki identificēti kā saistīti ar LOY, no kuriem daudzi ir iesaistīti DNS remontā un šūnu cikla regulēšanā.

LOY parasti atrodams asins šūnās, ietekmējot imūnsistēmu un veicinot slimību, tostarp noteiktu vēža, risku. Tas ir retāk sastopams audos, piemēram, vaiga šūnās un aterosklerozes plāksnēs. Loija ietekme uz veselību ietver vīriešu paredzamā dzīves ilguma samazināšanos salīdzinājumā ar sievietēm, kā arī iespējamu saikni ar smadzeņu slimībām, piemēram, Alcheimera slimību.

Turklāt Loy pārsvarā atrodas šūnās ar lielu apriti, piemēram, hematopoētiskajām šūnām, uzsverot tā dinamisko raksturu un nozīmi novecošanā.

Sekas un saistītie apstākļi

LOY šūnās izraisa Y hromosomu kodētu gēnu dzēšanu, kas ietekmē leikocītu imūnās funkcijas un var izraisīt gēnu hipometilāciju leikocītu diferenciācijas laikā. Imūnās kontrolpunkta receptoru, piemēram, PD1 un LAG3, disregulācija ir saistīta ar pavājinātu imūno reakciju, tostarp samazinātu pretvēža imunitāti.

Lojs ietekmē arī trombocītu un sarkano asins šūnu skaitu, potenciāli veicinot tādas komplikācijas kā tromboze kritiski slimiem vīriešiem ar koronavīrusa slimību 2019 (Covid-19).

Slimība ir dinamiska, ar loy-pozitīvām šūnām laika gaitā paplašinās un konsolidējas. Pētījumi ir parādījuši saistību starp Loy un dzimumhormoniem, tostarp izmainītu testosterona līmeni un augstāku dzimumhormonu saistošo globulīnu (SHBG).

Saikne ar dzimumhormoniem: Loy ir saistīta ar mainītu testosterona un dzimumhormonu saistošā globulīna (SHBG) līmeni, kas liecina par sarežģītu mijiedarbību starp ģenētisko zudumu un hormonālo regulējumu novecošanas un slimību gadījumā.

Ietekmētās šūnas var tikt pakļautas pozitīvai atlasei un veicināt imūnsupresīvu vidi, kas var veicināt audzēja augšanu. Šī selektīvā priekšrocība ir novērota monocītos, T šūnās un dabiskās slepkavas šūnās ar izteiktu ietekmi uz imūno regulējumu dažādos šūnu tipos. Dažās šūnās Loy var pasliktināt imūnās atbildes reakcijas audzējos, savukārt tā ietekme uz monocītiem atšķiras.

Lojs ir saistīts ar dažādām slimībām, tostarp vēzi, sirds un asinsvadu slimībām (CVD), neirodeģeneratīvām slimībām, piemēram, Alcheimera slimību, un infekcijas slimībām, piemēram, Covid-19. Alcheimera slimības gadījumā Loy mikroglijā veicina neiroiekaisumu, savukārt CVD gadījumā ar Loy darbināmi monocīti izraisa LOY sirds fibrozi, izmantojot TGFβ-mediētu signālu.

Agrīnie pētījumi liecina, ka LOY asins šūnās korelē ar īsāku paredzamo dzīves ilgumu un paaugstinātu uzņēmību pret tādām slimībām kā vēzis, īpaši vīriešiem.

Covid-19 laikā Loy imūnās šūnās, piemēram, neitrofilos, ir saistīta ar sliktākiem rezultātiem vīriešiem. Šie rezultāti liecina, ka Loy var spēlēt lomu slimības progresēšanā, jo īpaši vīriešiem, mazinot imūnās atbildes, un ir nepieciešami turpmāki pētījumi, lai noskaidrotu pamatā esošos mehānismus.

Secinājumi

Y hromosomas pētījums cilvēkiem ir paplašinājies, pārsniedzot tās kritisko lomu dzimuma noteikšanā, atklājot tās iesaistīšanos tādās slimībās kā urīnpūšļa vēzis, sirds fibroze un Alcheimera slimība. Loy ir saistīts ar disfunkciju, novecošanos un genoma nestabilitāti imūnsistēmā, īpaši vīriešiem, un tas varētu būt hroniskas slimības marķieris. Lai gan LOY pamatā esošie mehānismi joprojām ir neskaidri, turpmākie pētījumi var identificēt īpašas mutācijas vai faktorus, kas izraisa LOY. Piemēram, pētījumi, kas vērsti uz TGFβ dzīvnieku modeļos, ir pierādījuši solījumu mazināt LOY izraisīto sirds fibrozi, norādot uz tā potenciālu kā terapeitisku mērķi. Šī mutācija varētu izskaidrot īsāku paredzamo dzīves ilgumu vīriešiem, jo ​​tā ietekmē gēnu ekspresiju un imūnās atbildes, kas liecina, ka LOY ir galvenais vīriešu veselības atšķirību faktors.

Ir nepieciešami turpmāki pētījumi, lai izprastu tā ietekmi un iespējamos terapeitiskos mērķus.

Avoti: