Y-chromosoom onverwachte effecten op veroudering en ziekte bij mannen

Y-chromosoom onverwachte effecten op veroudering en ziekte bij mannen

Waarom het verliezen van het Y-chromosoom meer is dan genetica: het is een sleutel tot het begrijpen van de verschillen in mannelijke gezondheid.

In een recent overzichtsartikel in het tijdschriftNatuurrecensies GeneticaDe onderzoekers bespraken de huidige inzichten met betrekking tot Y-chromosoomverlies (LOY) en de impact ervan op verschillende ziekten en het immuunsysteem. Hun conclusies suggereren dat Loy een dynamische mutatie is die de immuunfunctie aanzienlijk beïnvloedt, wat de rol ervan als potentiële biomarker en behandelingsdoelwit benadrukt.

achtergrond

Micronuclei en Y-chromosoomverlies: De vorming van micronuclei, kleine cellulaire structuren die chromosomen of fragmenten bevatten, speelt een cruciale rol bij het verval van het Y-chromosoom en koppelt LOY aan genomische instabiliteit en verouderingsprocessen.

LOY in menselijke mannelijke cellen werd ruim 60 jaar geleden voor het eerst geïdentificeerd, maar heeft pas onlangs veel aandacht gekregen. Aanvankelijk werd gedacht dat LOY slechts geringe effecten had op de seksuele differentiatie en de spermaproductie, maar nu wordt het erkend als een veel voorkomende somatische mutatie met brede effecten.

Recent onderzoek heeft aangetoond dat Loy voortkomt uit mitotische fouten en vaak gepaard gaat met het opsluiten van het Y-chromosoom in micronuclei, die uiteindelijk uiteenvallen. Onderzoek sinds 2014 heeft LOY in verband gebracht met verhoogde risico's op sterfte, kanker en de ziekte van Alzheimer, waarbij omgevingsfactoren zoals roken bijdragen aan het voorkomen ervan. In tegenstelling tot andere mutaties is Loy altijd een mozaïekgebeurtenis en kan niet worden geërfd.

Recente ontwikkelingen op het gebied van de sequencing van Y-chromosomen hebben het onderzoek nieuw leven ingeblazen en ons begrip van de rol van Loy in gezondheid en ziekte vergroot. Bovendien wordt Loy steeds meer gezien als een marker van genoominstabiliteit en een biologische indicator van omgevingsstress.

Prevalentie en onderliggende mechanismen

LOY ontstaat door fouten in de celdeling, waardoor het Y-chromosoom breekt of verloren gaat. De unieke structuur en korte uiteinden (telomeren) van het Y-chromosoom maken het waarschijnlijker dat ze uiteindelijk zullen instorten in kleine structuren die micronuclei worden genoemd. Dit proces wordt in verband gebracht met veroudering, omdat oudere cellen doorgaans meer micronuclei hebben, wat leidt tot een grotere kans op LOY.

Deze aandoening wordt voornamelijk geassocieerd met veroudering, omdat het risico toeneemt met de leeftijd als gevolg van meer celdelingen in de loop van de tijd. De prevalentie van Loy neemt exponentieel toe bij mannen boven de 40 en kan ook worden gedetecteerd bij jonge individuen, zoals 19 jaar. Studies bevestigen een sterke leeftijdsgerelateerde correlatie met Loy, die ook bij andere soorten wordt waargenomen.

Milieutriggers naast roken: Blootstelling aan milieutoxines zoals arseen en glyfosaat wordt in verband gebracht met een verhoogd risico op LOY, wat erop wijst dat milieuverontreinigende stoffen de instabiliteit van het genoom en de vatbaarheid voor ziekten bij mannen kunnen verergeren.

Naast leeftijd dragen omgevingsfactoren zoals roken en blootstelling aan gifstoffen zoals arseen en glyfosaat bij aan Loy. Vooral roken verhoogt het risico op LOY, maar stoppen kan dit verminderen. Genetische aanleg is een andere factor, waarbij 156 genomische loci zijn geïdentificeerd als zijnde gekoppeld aan LOY, waarvan er vele betrokken zijn bij DNA-reparatie en celcyclusregulatie.

LOY wordt vaak aangetroffen in bloedcellen, beïnvloedt de immuunfunctie en draagt ​​bij aan ziekterisico's, waaronder bepaalde vormen van kanker. Het komt minder vaak voor in weefsels zoals buccale cellen en atherosclerotische plaques. De gevolgen voor de gezondheid van Loy omvatten een verminderde levensverwachting voor mannen in vergelijking met vrouwen, met mogelijke verbanden met hersenziekten zoals de ziekte van Alzheimer.

Bovendien is Loy voornamelijk aanwezig in cellen met een hoge omzet, zoals hematopoëtische cellen, wat de dynamische aard en relevantie ervan voor veroudering benadrukt.

Gevolgen en bijbehorende voorwaarden

LOY in cellen leidt tot deletie van Y-chromosoom-gecodeerde genen, die de immuunfuncties van leukocyten beïnvloeden en kunnen leiden tot genhypomethylering tijdens leukocytdifferentiatie. Ontregeling van immuuncontrolepuntreceptoren zoals PD1 en LAG3 is in verband gebracht met verminderde immuunreacties, waaronder verminderde antitumorimmuniteit.

Loy heeft ook invloed op het aantal bloedplaatjes en rode bloedcellen, wat mogelijk kan bijdragen aan complicaties zoals trombose bij ernstig zieke mannen met de ziekte van coronavirus 2019 (Covid-19).

De ziekte is dynamisch, waarbij loy-positieve cellen zich in de loop van de tijd uitbreiden en consolideren. Studies hebben een verband aangetoond tussen Loy en geslachtshormonen, waaronder veranderde testosteronniveaus en een hoger geslachtshormoonbindend globuline (SHBG).

Verbinding met geslachtshormonen: Loy wordt in verband gebracht met veranderde niveaus van testosteron en geslachtshormoonbindend globuline (SHBG), wat duidt op een complexe wisselwerking tussen genetisch verlies en hormonale regulatie bij veroudering en ziekte.

Getroffen cellen kunnen positieve selectie ondergaan en een immunosuppressieve omgeving bevorderen die de tumorgroei kan bevorderen. Dit selectieve voordeel is waargenomen bij monocyten, T-cellen en natural killer-cellen, waarbij duidelijke effecten op de immuunregulatie variëren per celtype. In sommige cellen kan Loy de immuunreacties in tumoren verstoren, terwijl de effecten op monocyten verschillen.

Loy wordt in verband gebracht met verschillende ziekten, waaronder kanker, hart- en vaatziekten (HVZ), neurodegeneratieve ziekten zoals de ziekte van Alzheimer en infectieziekten zoals Covid-19. Bij de ziekte van Alzheimer draagt ​​Loy in microglia bij aan neuro-inflammatie, terwijl bij CVD Loy-aangedreven monocyten LOY-hartfibrose aandrijven via TGFβ-gemedieerde signalering.

Vroege studies hebben gesuggereerd dat LOY in bloedcellen correleert met een kortere levensverwachting en een verhoogde vatbaarheid voor ziekten zoals kanker, vooral bij mannen.

Tijdens Covid-19 wordt Loy in immuuncellen zoals neutrofielen in verband gebracht met slechtere resultaten bij mannen. Deze resultaten suggereren dat Loy een rol kan spelen bij de progressie van de ziekte, vooral bij mannen, door de immuunreacties te belemmeren, en verder onderzoek is nodig om de onderliggende mechanismen te verduidelijken.

Conclusies

De studie van het Y-chromosoom bij mensen is verder gegaan dan zijn cruciale rol bij geslachtsbepaling en heeft zijn betrokkenheid bij ziekten zoals blaaskanker, hartfibrose en de ziekte van Alzheimer onthuld. Loy wordt in verband gebracht met disfunctie, veroudering en genomische instabiliteit in het immuunsysteem, vooral bij mannen, en zou een teken kunnen zijn van chronische ziekten. Hoewel de onderliggende mechanismen van LOY nog steeds onduidelijk zijn, kan toekomstig onderzoek specifieke mutaties of factoren identificeren die LOY veroorzaken. Studies gericht op TGFβ in diermodellen hebben bijvoorbeeld veelbelovend getoond in het verminderen van hartfibrose veroorzaakt door LOY, wat wijst op het potentieel ervan als therapeutisch doelwit. Deze mutatie zou de kortere levensverwachting bij mannen kunnen verklaren, omdat deze de genexpressie en immuunresponsen beïnvloedt, wat erop wijst dat LOY een sleutelfactor is in de gezondheidsverschillen bij mannen.

Verder onderzoek is nodig om de effecten en potentiële therapeutische doelen ervan te begrijpen.

Bronnen: