Y-kromosomets uventede effekter på aldring og sykdom hos menn

Y-kromosomets uventede effekter på aldring og sykdom hos menn

Hvorfor å miste Y-kromosomet er mer enn genetikk – det er en nøkkel til å forstå mannlige helseforskjeller.

I en fersk oversiktsartikkel i tidsskriftetNaturanmeldelser GenetikkForskerne diskuterte nåværende forståelse av Y-kromosomtap (LOY) og dets innvirkning på ulike sykdommer og immunsystemet. Konklusjonene deres antyder at Loy er en dynamisk mutasjon som påvirker immunfunksjonen betydelig, og fremhever dens rolle som en potensiell biomarkør og behandlingsmål.

bakgrunn

Mikrokjerner og Y-kromosomtap: Dannelsen av mikrokjerner, små cellulære strukturer som inneholder kromosomer eller fragmenter, spiller en avgjørende rolle i Y-kromosomforfall og knytter LOY til genomisk ustabilitet og aldringsprosesser.

LOY i menneskelige mannlige celler ble først identifisert for over 60 år siden, men har først nylig fått betydelig oppmerksomhet. Opprinnelig antatt å ha bare mindre effekter på seksuell differensiering og sædproduksjon, er LOY nå anerkjent som en vanlig somatisk mutasjon med brede effekter.

Nyere forskning har vist at Loy oppstår fra mitotiske feil og ofte involverer fangst av Y-kromosomet i mikrokjerner, som til slutt går i oppløsning. Forskning siden 2014 har knyttet LOY til økt risiko for dødelighet, kreft og Alzheimers sykdom, med miljøfaktorer som røyking som bidrar til forekomsten. I motsetning til andre mutasjoner, er Loy alltid en mosaikkhendelse og kan ikke arves.

Nylige fremskritt innen Y-kromosomsekvensering har revitalisert forskning og økt vår forståelse av Loys rolle i helse og sykdom. Videre blir Loy i økende grad sett på som en markør for genom-ustabilitet og en biologisk indikator på miljøstress.

Prevalens og underliggende mekanismer

LOY oppstår på grunn av feil i celledeling, noe som fører til at Y-kromosomet går i stykker eller går tapt. Y-kromosomets unike struktur og korte ender (telomerer) gjør det mer sannsynlig at de til slutt vil kollapse i bittesmå strukturer kalt mikrokjerner. Denne prosessen er assosiert med aldring ettersom eldre celler har en tendens til å ha flere mikrokjerner, noe som fører til høyere sjanser for LOY.

Denne tilstanden er hovedsakelig assosiert med aldring da risikoen øker med alderen på grunn av flere celledelinger over tid. Loy-prevalensen øker eksponentielt hos menn over 40 og kan også påvises hos unge individer, for eksempel 19. Studier bekrefter en sterk aldersrelatert korrelasjon med Loy, som også observeres hos andre arter.

Miljømessige triggere utover røyking: Eksponering for miljøgifter som arsen og glyfosat er assosiert med økt risiko for LOY, noe som tyder på at miljøgifter kan forverre genomets ustabilitet og sykdomsfølsomhet hos menn.

I tillegg til alder bidrar miljøfaktorer som røyking og eksponering for giftstoffer som arsen og glyfosat til Loy. Spesielt røyking øker risikoen for LOY, men å slutte kan redusere den. Genetisk predisposisjon er en annen faktor, med 156 genomiske loci identifisert som knyttet til LOY, hvorav mange er involvert i DNA-reparasjon og cellesyklusregulering.

LOY er ofte funnet i blodceller, påvirker immunfunksjonen og bidrar til sykdomsrisiko, inkludert visse kreftformer. Det er mindre vanlig i vev som bukkalceller og aterosklerotiske plakk. Loys helseeffekter inkluderer redusert forventet levealder for menn sammenlignet med kvinner, med potensielle koblinger til hjernesykdommer som Alzheimers.

I tillegg er Loy overveiende tilstede i celler med høy omsetning som hematopoietiske celler, noe som understreker dens dynamiske natur og relevans for aldring.

Konsekvenser og tilhørende forhold

LOY i celler fører til sletting av Y-kromosomkodede gener, som påvirker leukocyttimmunfunksjoner og kan føre til genhypometylering under leukocyttdifferensiering. Dysregulering av immunsjekkpunktreseptorer som PD1 og LAG3 har vært knyttet til svekket immunrespons, inkludert redusert antitumorimmunitet.

Loy påvirker også antall blodplater og røde blodlegemer, og kan potensielt bidra til komplikasjoner som trombose hos kritisk syke menn med koronavirussykdom 2019 (Covid-19).

Sykdommen er dynamisk, med loy-positive celler som utvides og konsolideres over tid. Studier har vist en sammenheng mellom Loy og kjønnshormoner, inkludert endrede testosteronnivåer og høyere kjønnshormonbindende globulin (SHBG).

Kjønnshormonforbindelse: Loy er assosiert med endrede nivåer av testosteron og kjønnshormonbindende globulin (SHBG), noe som tyder på et komplekst samspill mellom genetisk tap og hormonell regulering ved aldring og sykdom.

Berørte celler kan gjennomgå positiv seleksjon og fremme et immunsuppressivt miljø som kan fremme tumorvekst. Denne selektive fordelen har blitt observert i monocytter, T-celler og naturlige drepeceller, med distinkte effekter på immunregulering som varierer på tvers av celletyper. I noen celler kan Loy svekke immunresponser i svulster, mens effektene på monocytter er forskjellige.

Loy er knyttet til ulike sykdommer inkludert kreft, hjerte- og karsykdommer (CVD), nevrodegenerative sykdommer som Alzheimers og infeksjonssykdommer som Covid-19. Ved Alzheimers sykdom bidrar Loy in microglia til nevroinflammasjon, mens ved CVD driver Loy-drevne monocytter LOY hjertefibrose gjennom TGFβ-mediert signalering.

Tidlige studier har antydet at LOY i blodceller korrelerer med kortere forventet levealder og økt mottakelighet for sykdommer som kreft, spesielt hos menn.

Under Covid-19 er Loy i immunceller som nøytrofiler knyttet til verre utfall hos menn. Disse resultatene tyder på at Loy kan spille en rolle i sykdomsprogresjon, spesielt hos menn, ved å svekke immunresponser, og ytterligere studier er nødvendig for å avklare de underliggende mekanismene.

Konklusjoner

Studiet av Y-kromosomet hos mennesker har utvidet seg utover dets kritiske rolle i kjønnsbestemmelse for å avsløre dets involvering i sykdommer som blærekreft, hjertefibrose og Alzheimers sykdom. Loy er knyttet til dysfunksjon, aldring og genomisk ustabilitet i immunsystemet, spesielt hos menn, og kan være en markør for kronisk sykdom. Selv om de underliggende mekanismene til LOY fortsatt er uklare, kan fremtidig forskning identifisere spesifikke mutasjoner eller faktorer som utløser LOY. For eksempel har studier rettet mot TGFβ i dyremodeller vist lovende for å dempe hjertefibrose forårsaket av LOY, noe som indikerer dets potensial som et terapeutisk mål. Denne mutasjonen kan forklare den kortere forventet levealder hos menn ettersom den påvirker genuttrykk og immunresponser, noe som tyder på at LOY er en nøkkelfaktor i mannlige helseforskjeller.

Ytterligere forskning er nødvendig for å forstå effektene og potensielle terapeutiske mål.

Kilder: