Nieoczekiwany wpływ chromosomu Y na starzenie się i choroby u mężczyzn

Nieoczekiwany wpływ chromosomu Y na starzenie się i choroby u mężczyzn

Dlaczego utrata chromosomu Y to coś więcej niż uwarunkowania genetyczne – to klucz do zrozumienia dysproporcji w zdrowiu mężczyzn.

W niedawnym artykule przeglądowym w czasopiśmieRecenzje natury GenetykaNaukowcy omówili obecny stan wiedzy na temat utraty chromosomu Y (LOY) i jej wpływu na różne choroby i układ odpornościowy. Ich wnioski sugerują, że Loy jest dynamiczną mutacją, która znacząco wpływa na funkcję odpornościową, podkreślając jej rolę jako potencjalnego biomarkera i celu leczenia.

tło

Mikrojądra i utrata chromosomu Y: Tworzenie mikrojąder, małych struktur komórkowych zawierających chromosomy lub fragmenty, odgrywa kluczową rolę w rozpadzie chromosomu Y i łączy LOY z niestabilnością genomu i procesami starzenia.

LOY w ludzkich komórkach męskich po raz pierwszy zidentyfikowano ponad 60 lat temu, ale dopiero niedawno poświęcono mu znaczną uwagę. Początkowo uważano, że ma jedynie niewielki wpływ na różnicowanie płciowe i produkcję plemników, obecnie uznaje się, że LOY jest powszechną mutacją somatyczną o szerokich skutkach.

Niedawne badania wykazały, że Loy powstaje w wyniku błędów mitotycznych i często wiąże się z uwięzieniem chromosomu Y w mikrojądrach, które ostatecznie ulegają rozpadowi. Badania prowadzone od 2014 r. powiązały LOY ze zwiększonym ryzykiem śmiertelności, nowotworów i choroby Alzheimera, a do ich wystąpienia przyczyniają się czynniki środowiskowe, takie jak palenie. W przeciwieństwie do innych mutacji, Loy jest zawsze wydarzeniem mozaikowym i nie można go odziedziczyć.

Niedawne postępy w sekwencjonowaniu chromosomu Y ożywiły badania i pogłębiły naszą wiedzę na temat roli Loy w zdrowiu i chorobie. Co więcej, Loy jest coraz częściej postrzegany jako marker niestabilności genomu i biologiczny wskaźnik stresu środowiskowego.

Częstość występowania i mechanizmy leżące u jej podstaw

LOY występuje z powodu błędów w podziale komórek, powodując pęknięcie lub utratę chromosomu Y. Unikalna struktura i krótkie końce chromosomu Y (telomery) zwiększają prawdopodobieństwo, że ostatecznie zapadną się one w maleńkie struktury zwane mikrojądrami. Proces ten wiąże się ze starzeniem się, ponieważ starsze komórki mają zwykle więcej mikrojąder, co prowadzi do większych szans na LOY.

Stan ten jest związany głównie ze starzeniem się, ponieważ ryzyko wzrasta wraz z wiekiem z powodu większej liczby podziałów komórkowych w miarę upływu czasu. Częstość występowania Loy wzrasta wykładniczo u mężczyzn po 40. roku życia i można ją wykryć także u młodych osobników, np. 19-letnich. Badania potwierdzają silną korelację związaną z wiekiem z Loy, którą obserwuje się również u innych gatunków.

Czynniki środowiskowe inne niż palenie: Narażenie na toksyny środowiskowe, takie jak arsen i glifosat, wiąże się ze zwiększonym ryzykiem LOY, co sugeruje, że zanieczyszczenia środowiska mogą zwiększać niestabilność genomu i podatność na choroby u mężczyzn.

Oprócz wieku na Loy wpływają czynniki środowiskowe, takie jak palenie i narażenie na toksyny, takie jak arsen i glifosat. W szczególności palenie zwiększa ryzyko LOY, ale rzucenie palenia może je zmniejszyć. Kolejnym czynnikiem są predyspozycje genetyczne. 156 loci genomowych zidentyfikowano jako powiązane z LOY, a wiele z nich bierze udział w naprawie DNA i regulacji cyklu komórkowego.

LOY powszechnie występuje w komórkach krwi, wpływając na funkcje odpornościowe i przyczyniając się do ryzyka chorób, w tym niektórych nowotworów. Rzadziej występuje w tkankach, takich jak komórki policzka i blaszki miażdżycowe. Skutki zdrowotne Loy obejmują krótszą oczekiwaną długość życia mężczyzn w porównaniu z kobietami, co może mieć potencjalne powiązania z chorobami mózgu, takimi jak choroba Alzheimera.

Ponadto Loy występuje głównie w komórkach o dużej rotacji, takich jak komórki krwiotwórcze, co podkreśla jego dynamiczny charakter i znaczenie dla starzenia.

Konsekwencje i warunki z nimi związane

LOY w komórkach prowadzi do delecji genów kodowanych przez chromosom Y, które wpływają na funkcje odpornościowe leukocytów i mogą prowadzić do hipometylacji genów podczas różnicowania leukocytów. Rozregulowanie receptorów immunologicznych punktów kontrolnych, takich jak PD1 i LAG3, powiązano z upośledzoną odpowiedzią immunologiczną, w tym zmniejszoną odpornością przeciwnowotworową.

Loy wpływa również na liczbę płytek krwi i czerwonych krwinek, potencjalnie przyczyniając się do powikłań, takich jak zakrzepica u krytycznie chorych mężczyzn z chorobą koronawirusową 2019 (Covid-19).

Choroba ma charakter dynamiczny, a komórki loy-dodatnie z biegiem czasu powiększają się i konsolidują. Badania wykazały związek między Loy a hormonami płciowymi, w tym zmienionym poziomem testosteronu i wyższą globuliną wiążącą hormony płciowe (SHBG).

Związek z hormonami płciowymi: Loy wiąże się ze zmienionymi poziomami testosteronu i globuliny wiążącej hormony płciowe (SHBG), co sugeruje złożoną zależność między utratą genów a regulacją hormonalną w procesie starzenia się i chorób.

Dotknięte komórki mogą zostać poddane selekcji pozytywnej i stworzyć środowisko immunosupresyjne, które może sprzyjać wzrostowi nowotworu. Tę selektywną przewagę zaobserwowano w przypadku monocytów, limfocytów T i komórek NK, przy czym wyraźny wpływ na regulację odporności różni się w zależności od typu komórek. W niektórych komórkach Loy może osłabiać odpowiedź immunologiczną w nowotworach, natomiast jego wpływ na monocyty jest różny.

Loy jest powiązany z różnymi chorobami, w tym rakiem, chorobami układu krążenia (CVD), chorobami neurodegeneracyjnymi, takimi jak choroba Alzheimera, i chorobami zakaźnymi, takimi jak Covid-19. W chorobie Alzheimera Loy w mikrogleju przyczynia się do zapalenia układu nerwowego, podczas gdy w CVD monocyty zasilane Loy napędzają zwłóknienie serca LOY poprzez sygnalizację, w której pośredniczy TGFβ.

Wczesne badania sugerowały, że LOY w komórkach krwi koreluje z krótszą oczekiwaną długością życia i zwiększoną podatnością na choroby takie jak nowotwory, szczególnie u mężczyzn.

Podczas Covid-19 obecność Loy w komórkach odpornościowych, takich jak neutrofile, wiąże się z gorszymi wynikami u mężczyzn. Wyniki te sugerują, że Loy może odgrywać rolę w postępie choroby, szczególnie u mężczyzn, poprzez upośledzanie odpowiedzi immunologicznych, dlatego potrzebne są dalsze badania w celu wyjaśnienia leżących u podstaw mechanizmów.

Wnioski

Badania chromosomu Y u ludzi wykraczają poza jego kluczową rolę w określaniu płci i ujawniają jego udział w chorobach takich jak rak pęcherza moczowego, zwłóknienie serca i choroba Alzheimera. Loy wiąże się z dysfunkcją, starzeniem się i niestabilnością genomową układu odpornościowego, szczególnie u mężczyzn, i może być markerem chorób przewlekłych. Chociaż podstawowe mechanizmy LOY są nadal niejasne, przyszłe badania mogą zidentyfikować konkretne mutacje lub czynniki wyzwalające LOY. Na przykład badania ukierunkowane na TGFβ na modelach zwierzęcych okazały się obiecujące w łagodzeniu zwłóknienia serca spowodowanego przez LOY, wskazując na jego potencjał jako celu terapeutycznego. Mutacja ta może wyjaśniać krótszą oczekiwaną długość życia mężczyzn, ponieważ wpływa na ekspresję genów i reakcje immunologiczne, co sugeruje, że LOY jest kluczowym czynnikiem wpływającym na dysproporcje w zdrowiu mężczyzn.

Konieczne są dalsze badania, aby zrozumieć jego skutki i potencjalne cele terapeutyczne.

Źródła: