Efeitos inesperados do cromossomo Y no envelhecimento e doenças em homens

Efeitos inesperados do cromossomo Y no envelhecimento e doenças em homens

Por que perder o cromossomo Y é mais do que genética – é a chave para compreender as disparidades na saúde masculina.

Em recente artigo de revisão na revistaA natureza analisa a genéticaOs pesquisadores discutiram o entendimento atual sobre a perda do cromossomo Y (LOY) e seu impacto em várias doenças e no sistema imunológico. Suas conclusões sugerem que Loy é uma mutação dinâmica que afeta significativamente a função imunológica, destacando seu papel como potencial biomarcador e alvo de tratamento.

fundo

Micronúcleos e perda do cromossomo Y: A formação de micronúcleos, pequenas estruturas celulares contendo cromossomos ou fragmentos, desempenha um papel crucial na decadência do cromossomo Y e liga o LOY à instabilidade genômica e aos processos de envelhecimento.

LOY em células masculinas humanas foi identificada pela primeira vez há mais de 60 anos, mas só recentemente recebeu atenção significativa. Inicialmente pensado para ter apenas efeitos menores na diferenciação sexual e na produção de espermatozóides, LOY é agora reconhecido como uma mutação somática comum com efeitos amplos.

Uma pesquisa recente mostrou que Loy surge de erros mitóticos e muitas vezes envolve aprisionamento do cromossomo Y em micronúcleos, que eventualmente se desintegra. A investigação desde 2014 associou a LOY ao aumento dos riscos de mortalidade, cancro e doença de Alzheimer, com factores ambientais como o tabagismo a contribuir para a sua ocorrência. Ao contrário de outras mutações, Loy é sempre um evento em mosaico e não pode ser herdado.

Avanços recentes no sequenciamento do cromossomo Y revitalizaram a pesquisa e aumentaram nossa compreensão do papel de Loy na saúde e na doença. Além disso, Loy é cada vez mais visto como um marcador de instabilidade do genoma e um indicador biológico de stress ambiental.

Prevalência e mecanismos subjacentes

LOY ocorre devido a erros na divisão celular, fazendo com que o cromossomo Y se quebre ou seja perdido. A estrutura única e as extremidades curtas do cromossomo Y (telômeros) tornam mais provável que eles acabem colapsando em estruturas minúsculas chamadas micronúcleos. Este processo está associado ao envelhecimento, pois as células mais velhas tendem a ter mais micronúcleos, levando a maiores chances de LOY.

Esta condição está associada principalmente ao envelhecimento, pois o risco aumenta com a idade devido ao maior número de divisões celulares ao longo do tempo. A prevalência de Loy aumenta exponencialmente em homens com mais de 40 anos e também pode ser detectada em indivíduos jovens, como os de 19 anos. Estudos confirmam uma forte correlação relacionada à idade com Loy, o que também é observado em outras espécies.

Gatilhos ambientais para além do tabagismo: A exposição a toxinas ambientais, como o arsénico e o glifosato, está associada ao aumento do risco de LOY, sugerindo que os poluentes ambientais podem exacerbar a instabilidade do genoma e a susceptibilidade a doenças nos homens.

Além da idade, fatores ambientais como tabagismo e exposição a toxinas como arsênico e glifosato contribuem para Loy. Fumar, em particular, aumenta o risco de LOY, mas parar de fumar pode reduzi-lo. A predisposição genética é outro factor, com 156 loci genómicos identificados como estando ligados à LOY, muitos dos quais estão envolvidos na reparação do ADN e na regulação do ciclo celular.

LOY é comumente encontrado nas células sanguíneas, afetando a função imunológica e contribuindo para riscos de doenças, incluindo certos tipos de câncer. É menos comum em tecidos como células bucais e placas ateroscleróticas. Os efeitos de Loy na saúde incluem a redução da esperança de vida dos homens em comparação com as mulheres, com ligações potenciais a doenças cerebrais como a doença de Alzheimer.

Além disso, Loy está predominantemente presente em células de alta renovação, como as células hematopoiéticas, enfatizando sua natureza dinâmica e relevância para o envelhecimento.

Consequências e condições associadas

LOY nas células leva à exclusão de genes codificados pelo cromossomo Y, que influenciam as funções imunológicas dos leucócitos e podem levar à hipometilação do gene durante a diferenciação dos leucócitos. A desregulação dos receptores de checkpoint imunológico, como PD1 e LAG3, tem sido associada a respostas imunológicas prejudicadas, incluindo redução da imunidade antitumoral.

Loy também afeta a contagem de plaquetas e glóbulos vermelhos, contribuindo potencialmente para complicações como trombose em homens gravemente enfermos com doença por coronavírus 2019 (Covid-19).

A doença é dinâmica, com células loy-positivas expandindo-se e consolidando-se ao longo do tempo. Estudos demonstraram uma conexão entre Loy e hormônios sexuais, incluindo níveis alterados de testosterona e maior globulina de ligação aos hormônios sexuais (SHBG).

Conexão com hormônios sexuais: Loy está associada a níveis alterados de testosterona e globulina de ligação a hormônios sexuais (SHBG), sugerindo uma interação complexa entre perda genética e regulação hormonal no envelhecimento e nas doenças.

As células afetadas podem sofrer seleção positiva e promover um ambiente imunossupressor que pode promover o crescimento tumoral. Esta vantagem seletiva foi observada em monócitos, células T e células natural killer, com efeitos distintos na regulação imunológica variando entre os tipos de células. Em algumas células, Loy pode prejudicar as respostas imunitárias nos tumores, enquanto os seus efeitos nos monócitos são diferentes.

Loy está ligada a várias doenças, incluindo câncer, doenças cardiovasculares (DCV), doenças neurodegenerativas como Alzheimer e doenças infecciosas como a Covid-19. Na doença de Alzheimer, Loy na microglia contribui para a neuroinflamação, enquanto na DCV, os monócitos alimentados por Loy conduzem a fibrose cardíaca LOY através da sinalização mediada por TGFβ.

Os primeiros estudos sugeriram que a LOY nas células sanguíneas se correlaciona com uma menor esperança de vida e um aumento da susceptibilidade a doenças como o cancro, particularmente nos homens.

Durante a Covid-19, a Loy nas células do sistema imunológico, como os neutrófilos, está associada a piores resultados nos homens. Estes resultados sugerem que Loy pode desempenhar um papel na progressão da doença, particularmente nos homens, ao prejudicar as respostas imunitárias, sendo necessários mais estudos para esclarecer os mecanismos subjacentes.

Conclusões

O estudo do cromossoma Y em humanos expandiu-se para além do seu papel crítico na determinação do sexo para revelar o seu envolvimento em doenças como o cancro da bexiga, a fibrose cardíaca e a doença de Alzheimer. Loy está ligada à disfunção, ao envelhecimento e à instabilidade genómica do sistema imunitário, particularmente nos homens, e pode ser um marcador de doenças crónicas. Embora os mecanismos subjacentes da LOY ainda não sejam claros, pesquisas futuras poderão identificar mutações ou fatores específicos que desencadeiam a LOY. Por exemplo, estudos direcionados ao TGFβ em modelos animais mostraram-se promissores na mitigação da fibrose cardíaca causada por LOY, indicando seu potencial como alvo terapêutico. Esta mutação poderia explicar a menor esperança de vida nos homens, uma vez que afecta a expressão genética e as respostas imunitárias, sugerindo que LOY é um factor chave nas disparidades de saúde masculina.

Mais pesquisas são necessárias para compreender seus efeitos e potenciais alvos terapêuticos.

Fontes: