Neočakávané účinky chromozómu Y na starnutie a choroby u mužov

Neočakávané účinky chromozómu Y na starnutie a choroby u mužov

Prečo je strata chromozómu Y viac než len genetika – je to kľúč k pochopeniu rozdielov v zdraví mužov.

V nedávnom prehľadovom článku v časopisePríroda recenzie genetikyVýskumníci diskutovali o súčasnom chápaní straty chromozómu Y (LOY) a jej vplyve na rôzne choroby a imunitný systém. Ich závery naznačujú, že Loy je dynamická mutácia, ktorá významne ovplyvňuje imunitnú funkciu, pričom zdôrazňuje jej úlohu potenciálneho biomarkera a cieľa liečby.

pozadia

Strata mikrojadier a chromozómov Y: Tvorba mikrojadier, malých bunkových štruktúr obsahujúcich chromozómy alebo fragmenty, hrá kľúčovú úlohu pri rozpade chromozómu Y a spája LOY s genómovou nestabilitou a procesmi starnutia.

LOY v ľudských mužských bunkách bol prvýkrát identifikovaný pred viac ako 60 rokmi, ale len nedávno sa mu venovala významná pozornosť. Pôvodne sa predpokladalo, že LOY má len malé účinky na sexuálnu diferenciáciu a produkciu spermií, teraz je uznávaná ako bežná somatická mutácia so širokými účinkami.

Nedávny výskum ukázal, že Loy vzniká z mitotických chýb a často zahŕňa zachytenie chromozómu Y do mikrojadier, ktoré sa nakoniec rozpadnú. Výskum od roku 2014 spája LOY so zvýšeným rizikom úmrtnosti, rakoviny a Alzheimerovej choroby, pričom k jej výskytu prispievajú environmentálne faktory, ako je fajčenie. Na rozdiel od iných mutácií je Loy vždy mozaikovou udalosťou a nemožno ju zdediť.

Nedávne pokroky v sekvenovaní chromozómov Y oživili výskum a zvýšili naše chápanie úlohy Loy v zdraví a chorobe. Okrem toho je Loy čoraz viac vnímaný ako marker nestability genómu a biologický indikátor environmentálneho stresu.

Prevalencia a základné mechanizmy

LOY sa vyskytuje v dôsledku chýb v delení buniek, čo spôsobuje zlomenie alebo stratu chromozómu Y. Jedinečná štruktúra chromozómu Y a krátke konce (teloméry) zvyšujú pravdepodobnosť, že sa nakoniec zrútia do malých štruktúr nazývaných mikrojadrá. Tento proces je spojený so starnutím, pretože staršie bunky majú tendenciu mať viac mikrojadier, čo vedie k vyšším šanciam na LOY.

Tento stav je spojený hlavne so starnutím, keďže riziko sa zvyšuje s vekom v dôsledku väčšieho delenia buniek v priebehu času. Prevalencia loy sa zvyšuje exponenciálne u mužov nad 40 rokov a možno ju zistiť aj u mladých jedincov, ako je 19. Štúdie potvrdzujú silnú koreláciu súvisiacu s vekom s loyom, ktorá sa pozoruje aj u iných druhov.

Environmentálne spúšťače okrem fajčenia: Expozícia environmentálnym toxínom, ako je arzén a glyfosát, je spojená so zvýšeným rizikom LOY, čo naznačuje, že látky znečisťujúce životné prostredie môžu u mužov zhoršiť nestabilitu genómu a náchylnosť na choroby.

Okrem veku prispievajú k Loy aj environmentálne faktory, ako je fajčenie a vystavenie toxínom, ako je arzén a glyfosát. Najmä fajčenie zvyšuje riziko LOY, ale odvykanie ho môže znížiť. Genetická predispozícia je ďalším faktorom, pričom 156 genómových lokusov bolo identifikovaných ako spojených s LOY, z ktorých mnohé sa podieľajú na oprave DNA a regulácii bunkového cyklu.

LOY sa bežne vyskytuje v krvných bunkách, ovplyvňuje imunitnú funkciu a prispieva k rizikám chorôb vrátane určitých druhov rakoviny. Menej časté je v tkanivách, ako sú bukálne bunky a aterosklerotické plaky. Medzi účinky Loy na zdravie patrí skrátená dĺžka života mužov v porovnaní so ženami, s potenciálnou súvislosťou s chorobami mozgu, ako je Alzheimerova choroba.

Okrem toho je Loy prítomná prevažne v bunkách s vysokým obratom, ako sú hematopoetické bunky, čo zdôrazňuje jej dynamickú povahu a význam pre starnutie.

Dôsledky a súvisiace stavy

LOY v bunkách vedie k delécii génov kódovaných chromozómom Y, ktoré ovplyvňujú imunitné funkcie leukocytov a môžu viesť k hypometylácii génov počas diferenciácie leukocytov. Dysregulácia imunitných kontrolných receptorov, ako sú PD1 a LAG3, bola spojená so zhoršenými imunitnými reakciami, vrátane zníženej protinádorovej imunity.

Loy tiež ovplyvňuje počet krvných doštičiek a červených krviniek, čo potenciálne prispieva ku komplikáciám, ako je trombóza u kriticky chorých mužov s koronavírusovou chorobou 2019 (Covid-19).

Ochorenie je dynamické, s loy-pozitívnymi bunkami, ktoré sa časom rozširujú a konsolidujú. Štúdie ukázali spojenie medzi Loy a pohlavnými hormónmi, vrátane zmenených hladín testosterónu a vyššieho globulínu viažuceho pohlavné hormóny (SHBG).

Spojenie s pohlavnými hormónmi: Loy sa spája so zmenenými hladinami testosterónu a globulínu viažuceho pohlavné hormóny (SHBG), čo naznačuje komplexnú súhru medzi genetickou stratou a hormonálnou reguláciou pri starnutí a chorobách.

Postihnuté bunky môžu podstúpiť pozitívnu selekciu a podporovať imunosupresívne prostredie, ktoré môže podporovať rast nádoru. Táto selektívna výhoda bola pozorovaná v monocytoch, T bunkách a prirodzených zabíjačských bunkách, s odlišnými účinkami na imunitnú reguláciu v rôznych typoch buniek. V niektorých bunkách môže Loy narušiť imunitné reakcie v nádoroch, zatiaľ čo jeho účinky na monocyty sa líšia.

Loy je spojená s rôznymi chorobami vrátane rakoviny, kardiovaskulárnych chorôb (CVD), neurodegeneratívnych chorôb, ako je Alzheimerova choroba, a infekčných chorôb, ako je Covid-19. Pri Alzheimerovej chorobe Loy v mikroglii prispieva k neurozápalu, zatiaľ čo pri CVD monocyty poháňané Loy riadia srdcovú fibrózu LOY prostredníctvom signalizácie sprostredkovanej TGFβ.

Skoré štúdie naznačili, že LOY v krvných bunkách koreluje s kratšou očakávanou dĺžkou života a zvýšenou náchylnosťou na choroby, ako je rakovina, najmä u mužov.

Počas Covid-19 je Loy v imunitných bunkách, ako sú neutrofily, spojený s horšími výsledkami u mužov. Tieto výsledky naznačujú, že Loy môže hrať úlohu v progresii ochorenia, najmä u mužov, tým, že zhoršuje imunitné reakcie, a na objasnenie základných mechanizmov sú potrebné ďalšie štúdie.

Závery

Štúdium chromozómu Y u ľudí sa rozšírilo za jeho kritickú úlohu pri určovaní pohlavia, aby odhalilo jeho účasť na ochoreniach, ako je rakovina močového mechúra, srdcová fibróza a Alzheimerova choroba. Loy je spojená s dysfunkciou, starnutím a genómovou nestabilitou imunitného systému, najmä u mužov, a môže byť znakom chronického ochorenia. Hoci základné mechanizmy LOY sú stále nejasné, budúci výskum môže identifikovať špecifické mutácie alebo faktory, ktoré spúšťajú LOY. Napríklad štúdie zamerané na TGFp na zvieracích modeloch sa ukázali ako sľubné pri zmierňovaní srdcovej fibrózy spôsobenej LOY, čo naznačuje jeho potenciál ako terapeutického cieľa. Táto mutácia by mohla vysvetliť kratšiu očakávanú dĺžku života u mužov, pretože ovplyvňuje génovú expresiu a imunitné reakcie, čo naznačuje, že LOY je kľúčovým faktorom rozdielov v zdraví mužov.

Na pochopenie jeho účinkov a potenciálnych terapeutických cieľov je potrebný ďalší výskum.

Zdroje: