Nepričakovani učinki kromosoma Y na staranje in bolezni pri moških

Nepričakovani učinki kromosoma Y na staranje in bolezni pri moških

Zakaj je izguba kromosoma Y več kot genetika – je ključ do razumevanja razlik v zdravju moških.

V nedavnem preglednem članku v revijiNature Reviews GeneticsRaziskovalci so razpravljali o trenutnem razumevanju izgube kromosoma Y (LOY) in njenem vplivu na različne bolezni in imunski sistem. Njihovi zaključki kažejo, da je Loy dinamična mutacija, ki pomembno vpliva na imunsko funkcijo, s poudarkom na njeni vlogi potencialnega biomarkerja in tarče zdravljenja.

ozadje

Mikronukleusi in izguba kromosoma Y: Tvorba mikronukleusov, majhnih celičnih struktur, ki vsebujejo kromosome ali fragmente, igra ključno vlogo pri razpadu kromosoma Y in povezuje LOY z genomsko nestabilnostjo in procesi staranja.

LOY v človeških moških celicah je bil prvič identificiran pred več kot 60 leti, vendar je bil šele pred kratkim deležen pomembne pozornosti. Sprva se je mislilo, da ima le manjše učinke na spolno diferenciacijo in proizvodnjo sperme, zdaj pa je priznana kot običajna somatska mutacija s širokimi učinki.

Nedavne raziskave so pokazale, da Loy nastane zaradi mitotičnih napak in pogosto vključuje ujetje kromosoma Y v mikronukleuse, ki sčasoma razpadejo. Raziskave od leta 2014 povezujejo LOY s povečanim tveganjem umrljivosti, raka in Alzheimerjeve bolezni, k njegovemu pojavu pa prispevajo okoljski dejavniki, kot je kajenje. Za razliko od drugih mutacij je Loy vedno mozaični dogodek in ga ni mogoče podedovati.

Nedavni napredek pri določanju zaporedja kromosoma Y je oživil raziskave in povečal naše razumevanje Loyeve vloge pri zdravju in boleznih. Poleg tega se Loy vedno bolj obravnava kot označevalec nestabilnosti genoma in biološki indikator okoljskega stresa.

Razširjenost in osnovni mehanizmi

LOY se pojavi zaradi napak pri delitvi celic, kar povzroči zlom ali izgubo kromosoma Y. Edinstvena struktura kromosoma Y in kratki konci (telomeri) povečajo verjetnost, da se bodo sčasoma zrušili v drobne strukture, imenovane mikronukleusi. Ta proces je povezan s staranjem, saj imajo starejše celice več mikronukleusov, kar vodi do večjih možnosti za LOY.

To stanje je v glavnem povezano s staranjem, saj se tveganje povečuje s starostjo zaradi več delitev celic skozi čas. Razširjenost loja eksponentno narašča pri moških, starejših od 40 let, in jo je mogoče odkriti tudi pri mladih posameznikih, na primer 19. Študije potrjujejo močno starostno korelacijo z lojem, ki je opažena tudi pri drugih vrstah.

Okoljski sprožilci poleg kajenja: Izpostavljenost okoljskim toksinom, kot sta arzen in glifosat, je povezana s povečanim tveganjem za LOY, kar kaže na to, da lahko okoljska onesnaževala poslabšajo nestabilnost genoma in dovzetnost za bolezni pri moških.

Poleg starosti k Loyu prispevajo okoljski dejavniki, kot sta kajenje in izpostavljenost toksinom, kot sta arzen in glifosat. Zlasti kajenje poveča tveganje za LOY, vendar ga lahko opustitev zmanjša. Genetska predispozicija je še en dejavnik, pri čemer je bilo ugotovljeno, da je 156 genomskih lokusov povezanih z LOY, od katerih so mnogi vključeni v popravljanje DNK in regulacijo celičnega cikla.

LOY se pogosto nahaja v krvnih celicah, vpliva na delovanje imunskega sistema in prispeva k tveganju za bolezni, vključno z nekaterimi vrstami raka. Manj pogosta je v tkivih, kot so bukalne celice in aterosklerotični plaki. Zdravstveni učinki zdravila Loy vključujejo krajšo pričakovano življenjsko dobo moških v primerjavi z ženskami, kar je možno povezati z možganskimi boleznimi, kot je Alzheimerjeva bolezen.

Poleg tega je Loy pretežno prisoten v celicah z visokim prometom, kot so hematopoetske celice, kar poudarja njegovo dinamično naravo in pomen za staranje.

Posledice in z njimi povezana stanja

LOY v celicah vodi do izbrisa genov, kodiranih s kromosomom Y, ki vplivajo na imunske funkcije levkocitov in lahko vodijo do hipometilacije genov med diferenciacijo levkocitov. Disregulacija receptorjev imunske kontrolne točke, kot sta PD1 in LAG3, je bila povezana z oslabljenim imunskim odzivom, vključno z zmanjšano protitumorsko imunostjo.

Loy vpliva tudi na število trombocitov in rdečih krvničk, kar lahko prispeva k zapletom, kot je tromboza pri kritično bolnih moških s koronavirusno boleznijo 2019 (Covid-19).

Bolezen je dinamična, z loy-pozitivnimi celicami, ki se sčasoma širijo in utrjujejo. Študije so pokazale povezavo med Loyem in spolnimi hormoni, vključno s spremenjenimi ravnmi testosterona in višjim globulinom, ki veže spolne hormone (SHBG).

Povezava s spolnimi hormoni: Loy je povezan s spremenjenimi ravnmi testosterona in globulina, ki veže spolne hormone (SHBG), kar kaže na zapleteno medsebojno delovanje med genetsko izgubo in hormonsko regulacijo pri staranju in boleznih.

Prizadete celice so lahko podvržene pozitivni selekciji in spodbujajo imunosupresivno okolje, ki lahko spodbuja rast tumorja. To selektivno prednost so opazili pri monocitih, celicah T in naravnih celicah ubijalkah, z izrazitimi učinki na imunsko regulacijo, ki se razlikujejo glede na vrsto celic. V nekaterih celicah lahko Loy oslabi imunski odziv pri tumorjih, medtem ko so njegovi učinki na monocite različni.

Loy je povezan z različnimi boleznimi, vključno z rakom, srčno-žilnimi boleznimi (CVD), nevrodegenerativnimi boleznimi, kot je Alzheimerjeva bolezen, in nalezljivimi boleznimi, kot je Covid-19. Pri Alzheimerjevi bolezni Loy v mikrogliji prispeva k nevrovnetju, medtem ko pri KVB monociti, ki jih poganja Loy, poganjajo srčno fibrozo LOY prek signalizacije, ki jo posreduje TGFβ.

Zgodnje študije so pokazale, da je LOY v krvnih celicah povezan s krajšo pričakovano življenjsko dobo in povečano dovzetnostjo za bolezni, kot je rak, zlasti pri moških.

Med Covid-19 je Loy v imunskih celicah, kot so nevtrofilci, povezan s slabšimi rezultati pri moških. Ti rezultati kažejo, da lahko Loy igra vlogo pri napredovanju bolezni, zlasti pri moških, z oslabitvijo imunskih odzivov, zato so potrebne nadaljnje študije za razjasnitev osnovnih mehanizmov.

Sklepi

Študija kromosoma Y pri ljudeh je presegla njegovo ključno vlogo pri določanju spola in razkrila njegovo vpletenost v bolezni, kot so rak mehurja, srčna fibroza in Alzheimerjeva bolezen. Loy je povezan z disfunkcijo, staranjem in genomsko nestabilnostjo v imunskem sistemu, zlasti pri moških, in bi lahko bil označevalec kronične bolezni. Čeprav so osnovni mehanizmi LOY še vedno nejasni, lahko prihodnje raziskave identificirajo specifične mutacije ali dejavnike, ki sprožijo LOY. Na primer, študije, ki so bile usmerjene na TGFβ na živalskih modelih, so pokazale obljubo pri blaženju srčne fibroze, ki jo povzroča LOY, kar kaže na njen potencial kot terapevtski cilj. Ta mutacija bi lahko pojasnila krajšo pričakovano življenjsko dobo pri moških, saj vpliva na izražanje genov in imunske odzive, kar kaže, da je LOY ključni dejavnik pri razlikah v zdravju moških.

Za razumevanje njegovih učinkov in možnih terapevtskih ciljev so potrebne nadaljnje raziskave.

Viri: